抗癌药物神经毒性的作用机制.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗癌药物神经毒性的作用机制,李 苏,靶器官；脊神经的背根神经节和,CNS,外的传入和传出轴突,临床类型：,感觉性神经病,运动性神经病,感觉运动性神经病,病理类型,:,轴突退行病变,节段性脱髓鞘,周围神经的解剖生理特点,DNG,缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏障作用，,紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至,DNG,周围的胞浆和整条轴丝,神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处不紧密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神经束，从而导致,DRG,和外周轴突暴露于神经毒性的药物之中。,神经内膜血管的通透性与神经系统中的血管的通透性类似，但是与血脑屏障比较，血神经屏障的功能较差，所以药物进入神经实质比进入脑实质较容易,神经内膜的神经束中缺乏淋巴管，影响药物的清除，使药物可以进入神经内膜液，并且药物可沿着神经束向近端或远端传递，引起广泛的损伤,脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果使周围神经暴露于较高浓度的药物中,药物引起周围神经病的机制,直接神经毒性,抗癌药物、六氯苯,药物引起维生素缺乏,异烟肼产生,VitB6,缺乏、抗惊獗药引起的叶酸缺乏、长期使用氯霉素引起,B12,缺乏,干扰神经代谢过程,硝基呋喃干扰丙酮酸氧化作用、哌克西林干扰脂代谢、一直胆固醇合成的药物干扰轴索运输入洛伐他啶引起的神经病变,影响免疫机制,如齐美利定引起的神经病,药物引起的周围血管病变,药物引起血管炎入西咪替丁引起的神经病，麦角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病变,弥散屏障的通透性增加,抗凝剂引起初学,药物应用时导致神经局部损伤,抗肿瘤药物对神经系统的毒副作用与药,物种类、用药剂量、给药方式有关,顺 铂,机制,直接损害,DRG,干扰、损害轴突、微管装配,影响囊泡的运输,抑制神经元转化成轴突,RNA,裂解导致轴索退行性病变,感觉神经病变,特点,非可逆,临床表现多为手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射消失,顺铂的神经毒性发生率,49,100,顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持续时间、给药方式有关,呈剂量依赖性，累积剂量超过,300mg/m2,时，顺铂引起的神经毒性显著,如果单剂量大于,100mg/m2,时，有些患者会出现急性的神经毒性,与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素等，神经毒性的发生率和发射频率都会增加,卡铂,作用机制：类似顺铂,卡铂的神经毒性发生率,13,49,顺铂、卡铂分别与泰素合用，顺铂,80mg/m2,，卡铂,AUC,6,，泰素,200mg/m2,，神经毒性发生率分别为,58,和,59,草酸铂,机制,干扰轴突离子传导，与,Ca2+,离子鳌和作用影响电压控制型的,Na,通道，导致感觉神经元兴奋性增加。,引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白,Bcl-2,和促凋亡蛋白,P53,含量以破坏细胞的凋亡与细胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。,改变背根神经节细胞形态及抑制,rRNA,、蛋白质的合成,特点,可逆的，,其症状可部分或完全消失,急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木（,85,95,），急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难（,1,2,），遇冷后症状加重,慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常和感觉迟钝（,93,）,累积剂量达到,780,850mg/m2,，影响肢体功能的,III,度神经毒性为,10,15,若剂量超过,1170mg/2,，其发生率达到,50,中位,ONSET,时间,23,周，中位恢复时间,12,周,；,急性毒性一般在用药后的,6,8d,内消失，慢性毒性患者中,3/4,可恢复，中位时间为治疗终止后,13,周,泰素、泰素帝,机制,抑制微管,微管蛋白，破坏细胞体或轴索的传送装置,引起混合性感觉与运动神经病,表现呈手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，通常为大神经纤维支配的温度感与针刺感,方式,障碍，表现为远端对称性上述感觉丧失。,特点,是可逆的,神经毒性的发生严重程度与药物的剂量、用药方案和药物蓄积相关,每周方案的神经毒性大于每三周方案,泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提高可达,20,78,，但神经毒性的发生率高达,59,78,每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量低于,100mg/m2,时发生率为,9.5,，剂量为,110,120mg/m2,时发生率为,53,神经毒性与持续给药的时间有关：,2,4h,持续静脉滴注的神经毒性发生率低于,1h,和,3h,给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明显,临床研究的比较了,1h,和,3h,给药（,100mg/m2,，每周给药,1,次）的神经毒性：结果表明,1h,和,3h,给药的神经毒性的发生率、由于神经毒性而导致剂量的降低和延迟治疗均无统计学差异，但,1h,给药组有,3,例患者因毒副反应停止治疗，而,3h,组未出现,原因可能是由于神经恢复时间减少，泰素在外周神经蓄积增加，导致外周神经轴突运输损害,泰素帝引起的神经毒性与泰素不同，主要表现在对称性的且较轻，但累积剂量超过,400mg/m2,，发生严重神经毒性的几率增加至（,27,）。泰素帝引起的神经毒性,95,都是可逆的，每周剂量超过,36mg/m2,，神经毒性也增加,III,期临床试验探讨泰素和泰素帝分别与卡铂合用治疗卵巢癌的疗效和毒性比较，总入选病例数,1077,例，方案：泰素帝,75mg/m2,（,1h,）卡铂，,175mg/m2,（,3h,）卡铂，两个方案的有效率相近，但泰素卡铂方案的感觉神经和运动神经毒性较大（分别为,30,和,11,），泰素帝卡铂的毒性分别为,8,和,3,生物碱类,机制,微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合,对微管的解聚作用,神经微丝的蓄积,阻断轴浆的流动,临床表现：主要以肢体远端麻木、疼痛等感觉功能障碍，运动功能障碍较少见。,长春碱类引起神经毒性与剂量和累积剂量有关，其发生时间为给药后,2,3,周，恢复时间为停药后或降低剂量后,1,3,月，但是如果继续使用长春类药物，神经毒性会持续或恶化,长春碱的神经毒性约占病人的,5,20,，包括感觉感觉异常，丧失深键反射，周围神经，精神压抑，头痛和抽搐,长春地辛的神经毒性比长春新碱引起的轻一些，但也可以是剂量限制性毒性，感觉异常，深键反射常常发生,失碳长春碱（,Vinorelbine,）的神经毒性比,VCR,低，一般不影响工作，均可恢复,长春新碱的神经肌肉的毒性较为突出，成为限制其剂量提高与疗程延长的主要原因。除外周神经功能失调以外，尚可发生自主神经受累、便秘、腹痛常发生。长春新碱产生神经毒性的累积剂量为,6,8mg,，剂量如果为,15,20mg,，其发生率和严重程度增加，剂量若超过,30mg,，会出现严重的神经毒性,反应停,机制,减少肿瘤坏死因子的生成,下调细胞表面黏附分子,引起轴突变性但不会产生脱神经髓鞘作用。,反应停引起的神经毒性主要表象为麻木、麻刺感，对称性的手和足的刺痛感,神经病发生率为,30,与累积剂量无关，,可能与给药的持续时间有关。,发生时间一般是长期（几个月）用药后，但也有可能是给药几次后出现，也有报道是停药后一段时间出现,其它抗癌药物,阿糖胞苷常用剂量很少引起神经毒性，但当总剂量达,600mg,可发生外周神经病变，如麻木感和感觉异常，甚至可发生肌无力和腱反射消失,苏拉明当剂量大于,300mg,可出现外周神经病变，包括感觉和运动神经毒性,六甲密胺,HMM,治疗,数月后可发生轻度的外周神经病变,干扰素 引起感觉运动性外周神经病变少见，长春碱类可增加其毒性，感染运动性外周神经病变呈可逆性，每个疗程高剂量时（,250mg/m2,）危险性增加,神经毒性的防治,良好的神经保护药必须具备以下几个条件：,减少化疗引起的,CIPN,；,不影响化疗药的抗肿瘤作用,没有任何副作用,神经生长因子,、,谷胱苷肽,、,维生素,B1,和维生素,B12,、,阿米福叮,/,葡萄糖酸钙和硫酸镁,主要研究方向：调整抗癌药物的给药方式 同时加用神经调节或保护剂可能是克服神经毒性,