脑梗死与脑血管储备.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,脑梗死与脑血管储备,南昌大学第二附属医院神经内科,徐丽君,主要内容,脑梗死病理生理演变过程,脑梗死后“自身搭桥”,激肽释放酶与脑血管储备,尤瑞克林治疗脑梗死,脑缺血病理生理演变过程,脑血管缺血,级联式损伤：如能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、炎性反应、自由基生成、凋亡基因激活等。,神经细胞损伤,Astrocytes are just one type of supporting cell in the brain,缺血性脑卒中的治疗应关注,神经细胞,胶质细胞,脑血管,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目标,1:,血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带,目标,2,：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带,目标,3,：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生,一个治疗缺血性卒中的药物，,必须满足部分或全部治疗进程目标,治 疗 目 标,脑对缺血的代偿,侧支循环期,脑血流储备期,脑代谢储备期,梗死期,CBV,CBF,OEF,120,90,60,30,0,平均灌注压,(mmHg),主要内容,脑梗死病理生理演变过程,脑梗死后“自身搭桥”,激肽释放酶与脑血管储备,尤瑞克林治疗脑梗死,脑血管储备,脑血管,储备,血流储备,结构储备,代谢储备,功能储备,化学储备,小血管的扩张,侧支血管开放,和新生血管形成,逆转右移的脑动脉,自动调节曲线,提高预适应能力,脑循环储备力失代偿，,神经元功能出现异常，,通过脑代谢储备力作用,维持神经元正常代谢,侧支循环,一级侧支循环,二级侧支循环,前交通动脉,后交通动脉,（,A,CO,A,）,（,P,CO,A,）,眼 动 脉,（,OA,）,皮质软脑膜,吻合血管,颈外动脉分支的代尝,结构储备,侧支开放、,新生血管,David S,Liebeskind,MD.Collateral Circulation.Stroke.2003;34:2279-2284.,三级侧支循环,新生血管,脑内小血管,吻合支,原发性侧支循环,继发性侧支循环,Willis,环形态类型,MRA,显示,Willis,环形态有,4,种类型,型：,Willis,环完整；,44.31,型：,Willis,环前循环完整,后循环不完整；,41.92,型：,Willis,环后循环完整，前循环不完整；,6.59,型：,Willis,环前、后循环均不完整,;7.19,颈内动脉狭窄或闭塞时的侧支通路,-,一级侧支,颅内侧支通路,David S,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.,2003;34:2279-2284.,颈内动脉严重狭窄时若发生脑梗死，则：,具有,Willis,环侧支循环,者临床症状较轻；,(2),具有前交通动脉者较具有后交通动脉预后好；,(3),同时具有前交通动脉和后交通动脉较单纯具有前交通动脉预后好。,右侧颈内动脉闭塞侧支循环,一级侧支,A,右眼动脉颅内化频谱,B,右侧,ACA,血流增快,方向逆转,C,前交通动脉血流增快,D,右,MCA,微栓子,E,右,ICA,闭塞,FMCA,正常,G,、,H,左,VA,盗血,(Georgios Tsivgoulis,Stroke.,2007;38:1245.),颈内动脉闭塞,颈内动脉纤细,在动脉的终末端,相邻血管交叉支配同一个区域，,正常情况下这些血管并不是完全开放。,脑内小血管的吻合支也比较广泛,二级,侧枝循环,MCA,狭窄或闭塞时的侧支通路,-,二级侧支,a.,后交通动脉；,b.,大脑前动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；,c.,大脑后动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；,d.,大脑后动脉和小脑上动脉的覆盖丛；,e.,小脑动脉末梢的吻合；,f.,前交通动脉。,David S,Liebeskind,MD.,Collateral Circulation.Stroke.,2003;34:2279-2284.,OA,PLep,大脑中动脉闭塞，环不完整,我院大夫，无后遗症,大脑中动脉狭窄，环完整，预后好,后循环闭塞,-,基底动脉尖综合征,MCA,狭窄或闭塞时侧支循环情况,-,二级侧支,M,C,A,狭,窄,或,闭,塞,M,C,A,区,供,血,障,碍,软,脑,膜,吻,合,血,管,开,放,同侧,VACA,、,VPCA,增快,MCA,ACA,占优，以,VACA,增快为主,深穿动脉为终末支且管径小很难形成吻合支，,VACA,、,VPCA,无变化,狭窄程度不同，侧支开放不同,侧支循环好者预后佳,姬卫东，徐丽君。中风与神经病学杂志，,2008,；,1,Andrei V.Alexandrov,，,et al,Stroke,November 2007,，,3048,屏气试验,MCA,闭塞的盗血现象,CT,灌注：左增加，右下降,屏气后右血流下降,48S,后,40CM/S-34CM/S,屏气后左血流增加,48S,后,53CM/S-56CM/S,右,MCA,闭塞,颅内动脉狭窄支架成形术对脑血管储备力的影响,缺血区血管新生,需要一定的时间,临床如何促进三级侧支循环的建立，,是缺血性卒中治疗新的亮点,狭窄或闭塞时侧支循环情况,-,三级侧支,脑底异常血管网（,Moya-Moya,病侧支代偿）,PCA,（绿箭）通过,胼胝体背侧动脉与,ACA,（蓝箭）吻合,胚胎型,PCA,（绿箭）,通过皮层软脑膜供,应,MCA,皮层供血,（红箭）,增粗眼动脉供应,额叶（红箭）,脑底异常血管网（,Moya-Moya,病,SUZUKI,分期）,期,期,期,期,期,期,脑底异常血管网（,Moya-Moya,病,SUZUKI,分期）,脑底异常血管网（,Moya-Moya,病）,高血压患者精神应激脑血流改变,Tasneem Z Naqvi,Cardiovascular Ultrasound,2009,7,:32,基础血流,应激,3,分钟后脑血流,高血压增加不明显,或下降,正常人增加明显,MERCI,急性卒中试验,目的：侧枝循环对脑梗死面积的相关性。,方法：采用标准化的方法进行血管造影，评估侧支血流的等级。磁共振成像参数判定半暗带和最终梗塞灶大小。,结果：血管未能再通的和待开放的侧枝循环血供差的患者梗塞灶面积最大。,Wade S.Smith,MD,PhD,：,Stroke,.2005;36:1432-1440.,MERCI,急性卒中试验,多元回归分析：待开放侧枝循环的程度是梗死灶扩大的一个独立的预测因素。,侧枝循环对局部缺血的结果，取决于闭塞血管的位置、取决于患者本身的“血管储备”功能。,侧支循环开放程度与脑缺血范围和神经功能缺损严重程度相关,良好的侧支循环可以减少发生卒中和,TIA,的风险，增加卒中后可逆性脑缺血区的血液供应，保护脑组织，改善预后。,Arch Neurol,2001,58(4):605-609.,临床研究结果表明，随着侧支循环开放级别的升高，,脑梗死的 数量和体积显著减少。,Stroke,2004,35:1340-1344.,血管狭窄程度在,85%,99%,时，有侧支循环开放的患者,2,年卒中复发率为,16.4%,，而无侧支循环开放的患者为,43.7%.,MERCI,急性卒中试验,主要内容,脑梗死病理生理演变过程,脑梗死后“自身搭桥”,激肽释放酶与脑血管储备,尤瑞克林治疗脑梗死,Denominate,Discover,Marketing,physiological Research,Drug Research,Frey,在人尿中首次发现了该物质,Kraut,将其命名激肽原酶,Werle,证实其水解酶特性,凯力康,成功上市,1926,1930,1937,2005,1993,天普公司作为目标药物研发,Germany,China,激肽原酶的研究历程,激肽原酶激肽系统（,KKS,）,激肽原酶,(,激肽释放酶，,kallikrein,),激肽原,(kininogen),激肽（,kinin),激肽受体（,kinin receptor,),激肽酶（,Kininase,),Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and Inhibiting Apoptosis,Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and,International Union of Pharmacology.XLV.Classification of the Kinin Receptor Family:from Molecular Mechanisms to Pathophysiological Consequences,Effects of a human urinary kininogenase(SK-827)on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral embolism in rabbits.,Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells.,激肽原,激肽原酶,激 肽,激肽受体,生物学效应,作用机制,激肽受体,活化,PI3K,磷酸肌醇三激酶,NO/cGMP,通路,激肽原酶,血管新生,活化,AKT,磷酸化,GSK-3,使之失去活性,作用机制,激肽受体,磷酸化,GSK-3,使之失去活性,激肽原酶,抑制神经细胞凋亡,活化,蛋白激酶,B,(,AKT),磷酸化,Bad,14,3,3,蛋白,Bad/Bcl,xl,途径,AKT/GSK-3/,Capase-3,途径,活化,eNOS,NO,氧化物、,ROS,产生,NO,作用机制,激肽受体,激肽原酶,抗炎抗氧化,激活,No-cGMP,通路,抑制,MCP,表达,阻止单核,/,巨噬细胞,向炎症部位渗透,激肽释放酶促进脑缺血后血管新生,美国南卡罗莱纳医科大学,研究证据,已发表多篇,SCI,文章,激肽释放酶促进脑梗死灶周围及,SVZ,区血管新生,中山大学附属第一医院,激肽释放酶保护皮层神经元,人尿激肽原酶开通小血管改善侧支循环,日本东京医科齿科大学,西安交通大学医学院附属第一医院,尤瑞克林增加缺血半暗带区血流,人尿激肽原酶增加脑梗患者梗死区血流灌注,广州医学院附属第二医院,尤瑞克林改善脑梗患者脑血流储备能力,北京天坛医院,研究证据,已发表多篇文章,Human Gene Therapy2006 Feb;17:206-219,Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,结论：通过,磷酸化,Akt,和,NO/cGMP,信号通路，促进血管新生,促进血管新生,Cerebral Microcirculation 1992(6):497-502,Effects of a human Urinary Kininogenase(SK-827)on Cerebral Microcirculation after Glass Bead-Induced Cerebral Embolism in Rabbits,结论：,1,激肽原酶选择性扩张脑受损部,位的微动脉来增加血流,2,激肽原酶血管舒张效应：微小,动脉细小动脉小动脉,改善缺血区灌注,结论：,激肽原酶能通过多途径抑制神经细胞凋亡,Hypertension2004 Feb;43(2):452-459,Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke By Promoting Glial Cell Migration And Inhibiting Apoptosis,抑制神经细胞凋亡,Brain Research2008 Apr;1206:89-97,Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rat,结论：,激肽原酶促进脑缺血后神经干细胞的增殖、迁移，并分化为成熟神经元,促进神经再生,Human Gene Therapy2006 Feb;17:206-219,Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,结论：,激肽原酶能抑制,MCP,表达，,从而抗炎抗氧化,抗炎抗氧化,激肽原酶治疗缺血性脑卒中的作用机制,开通闭塞小血管,促进血管新生,抑制细胞凋亡,促进神经细胞再生,抗炎抗氧化,主要内容,脑梗死病理生理演变过程,脑梗死后“自身搭桥”,激肽释放酶与脑血管储备,尤瑞克林治疗脑梗死,全球首创 国家,I,类新药,凯力康,（注射用尤瑞克林）,化学成分：激肽原酶；,由,238,个氨基酸组成的糖蛋白；,在肾小球远曲小管和血管极的上皮细胞产生,来源于肾脏，从人尿中提纯；,（凯力康三维结构示意图）,双重作用机制，缺血性卒中全程治疗的理想药物,激肽原,激肽,激肽受体,生物学效应,促进血管新生,促进内源性神经再生,开通闭塞小血管,抑制神经细胞凋亡,建立侧支循环,促进神经修复,尤瑞克林通过开通闭塞小血管，抑制神经细胞凋亡，,快速挽救缺血半暗带,；持续给予尤瑞克林治疗，可以促进缺血区血管新生和内源性神经再生，,加速神经功能的恢复。,凯力康,（尤瑞克林）,人体内激活的,KKS,（激肽原酶,-,激肽系统）,抑制神经细胞凋亡,促进内源性神经新生,建立侧支循环,促进神经修复,尤瑞克林,凯力康,双重作用机制,开通闭塞小血管,促进血管新生,具有大样本量,RCT,循证医学证据,RCT,研究疗效分析（,ADL75,比例,%,）,组 别,Phase II,Phase III,有效率,P,有效率,P,试验组,70.45%,0.001154,71.21%,0.001219,对照组,47.76%,52.59%,P0.0001,P=0.0095,中华神经科杂志,，,2007,40(5)306-310,1,P,0.01,P,0.005,ESS,评分,10%,15%,16%,近,3000,例临床研究显示：尽早使用疗效更显著,有效,=,基本痊愈,+,显著进步,+,进步,开始用药时间,有效率,期临床数据,凯力康,治疗急性脑梗死的,RCT,结果证明,凯力康,即时疗效明显，能快速改善神经功能缺损，促进肢体运动功能恢复,长期疗效显著，有效促进患者日常生活能力恢复,凯力康,凯力康,对缺血性脑卒中具有确切的临床疗效,不良反应名称,发生人数,发生率,消化系统,恶心,呕吐,9,0.31,腹部不适,腹泻,3,0.10,转氨酶升高,1,0.03,全身,过敏反应,1,0.03,结膜充血,水肿,4,0.14,口干,1,0.03,皮肤潮红,7,0.24,皮疹,2,0.07,N,系,头痛,头晕,4,0.14,心血管系统,心悸,1,0.03,心率减慢,1,0.03,胸闷,1,0.03,血压下降,13,0.45,低血压休克,1,0.03,治疗急性脑梗死的不良反应,治疗急性脑梗死注意事项,有药物过敏史或者过敏体质者慎用。,需密切观察血压，缓慢滴注，控制在,30,分左右滴完。,出现血压明显下降，立即停止，进行升压处理。,本品与,ACEI,协同降压作用，应禁止联合使用。,本品溶解后应立即使用。,尚无尤瑞克林与溶栓药物联合用药的研究资料。,病例分享,63,岁男性，急性起病，既往有高血压病史；,2010,年,11,月,4,日,20,时,突发意识不清、右侧肢体活动障碍；,21,时,50,分到达我院急诊科；,22,时,10,分完成头颅,CT,检查；,22,时,50,分完成颅脑,MRI+MRA,检查；,23,时,50,分完成血常规和凝血功能检查。,浅昏迷，鼾声呼吸，呼之不应；,双侧瞳孔不等大，右侧,5mm,，对光反射消失，,左侧瞳孔,2.5mm,，对光反射迟钝；,刺激后左侧肢体活动差，右侧肢体活动自如。,辅助检查,后循环梗死,基底动脉尖综合症,二小时,三小时,缺血性卒中治疗策略,0-4.5,小时,识别是否卒中,CT,判定是否溶栓,静脉,rt-PA,4.5-9,小时,多模式影像学,判定有无可挽救组织,适合病例溶栓,9,小时以上,全面检查、充分评估,卒中病因和发病机制判定,分层诊断和处理,康复、二级预防,2010,中国急性缺血性卒中诊治指南,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目标,1:,血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带,目标,2,：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带,目标,3,：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生,一个治疗缺血性卒中的药物，,必须满足部分或全部治疗进程目标,治 疗 目 标,溶栓药物,降纤药物,抗凝药物,抗血小板制剂,中药制剂,改善血液灌注,依据临床权威指南的治疗原则,目前临床依然,缺乏能够满足全程治疗目标的多途径理想药物,神经保护,胞二磷胆碱,钙拮抗剂,自由基清除剂,神经营养剂,治 疗 经 过,0,时,40,毫克,r-tPA,静脉溶栓；,0,时,15,分意识转清，能回答问题，,左侧瞳孔逐渐缩小，,右侧肢体肌力,3,级，,NIHSS,评分,8,分；,8,时意识清楚，,双侧瞳孔等大，,右侧肢体肌力正常，,NIHSS,评分,0,分。,24,小时后,生理盐水,100ml+,尤瑞克林,0.15PNA,静脉滴注，连用,14,天。,生理盐水,250ml+,依达拉奉,30mg,静脉滴注，连用,7,天。,拜阿司匹林片,100mg,口服 每日一次。,辛伐他汀滴丸,10mg,睡前顿服。,苯磺酸氨氯地平片,5mg,每日一次。,治 疗 经 过,治 疗 经 过,意识清楚，,双侧瞳孔等大，,右肢肌力正常，,NIHSS,评分,0,分。,卒中生存链（,7D,）,Detection(,发现病人,),Dispatch(,派遣,EMS),Delivery(,快速转运,),Door(,到合适的医院,),Data(,临床资料,),Decision(,治疗决定,),Drug(,给药,),A STROKE IS A BRAIN ATTACK.,IT CAN CHANGE YOUR LIFE IN AN INSTANT.,谢 谢,我们能为防治卒中做些什么？,卒中是一场可以预防和应对的灾难,