药理学---第24章 利尿药.ppt

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生理学和药理学基础,尿液的生成过程,肾小球滤过,;,肾小管、集合管重吸收,;,肾小管、集合管的分泌；,(,一,),肾小球的滤过,正常人原尿量,180L/,日，终尿量,1,2L/,日,99%,原尿被肾小管再吸收,肾脏,球管平衡机制,（近端小管是定比重重吸收,65,70,）,单纯肾小球滤过的药物利尿作用很弱（例外）,；,目前常用的利尿药主要影响,肾小管和集合管对水和电解质的重吸收,而发挥利尿作用。,(,二,),肾小管和集合管的重吸收和分泌,1.,近曲小管：,Na,+,65%-70%,方式：,Na,+,泵主动重吸收,通过,Na,+,-H,+,交换子,碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺,近端小管,管腔,尿,组织间液,血液,Na,+,HCO,3,-,ATP,Na,+,K,+,HCO,3,-,H,2,CO,3,H,+,140mM,Na,+,H,+,HCO,3,-,+,H,2,CO,3,H,2,O+,CO,2,CA,CA,CA：碳酸酐酶,乙酰,唑胺,近端小管,Cl,-,Base,-,5mM,Na,+,CO,2,+H,2,O,2.,髓袢降支细段：,特点：,只吸收水，对,Na,+,和尿素不通透；,该段对水的通透性大，与水通道蛋白有关。,尿液流经此段至髓袢底部，管腔渗透压逐渐增高。,3.,髓袢升支粗段：,Na,+,30%-35%,方式：,Na,+,泵主动重吸收,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运蛋白,Na,+,、,K,+,和,2,个,Cl,-,(,缺一不可,),高效利尿药：,呋塞米,升支粗段,上皮细胞,管腔,尿,组织间液,血液,ATP,S,Na,+,K,+,Cl,-,K,+,K,+,2Cl,-,Na,+,Ca,2+,Mg,2+,K,+,+,-,10mV,循环,呋塞米,应用此类利尿药后，尿中哪些离子含量会增加？,Na,+,、K,+,、Cl,-,、Mg,2+,、Ca,2+,Na,+,S,Cl,-,Na,+,特点,对水无通透 小管液被稀释 低渗尿、髓质高渗肾脏对尿液的,稀释功能,对,NaCl,重吸收强髓质间液高渗 低渗尿流经集合管，大量水被重吸收,(ADH),尿液浓缩肾脏对尿液,浓缩功能,。,3.,髓袢升支粗段：,Na,+,30%-35%,4.,远曲小管：,Na,+,5%-10%,方式：,Na,+,泵主动重吸收,Na,+,-Cl,-,同向转运蛋白,。,中效利尿药：,噻嗪类,(,氢氯噻嗪,),远曲小管,上皮细胞,S,Cl,-,Cl,-,Na,+,ATP,Na,+,K,+,噻嗪类,Ca,2+,Ca,2+,管腔,尿,组织间液,血液,K,+,Na,+,甲状旁腺激素,R,+,Na,+,5.,集合管：,Na,+,2%-5%,方式：,Na,+,泵主动重吸收；,Na,+,-K,+,交换,(,主细胞,),；,Na,+,-H,+,交换,(,闰细胞,),；,醛固酮拮抗药：,螺内酯,Na,+,通道阻滞药：,氨苯蝶啶、阿米洛利,Na,+,通道,阻滞药,ATP,R,Na,+,ADH,K,+,K,+,Na,+,K,+,主细胞,H,2,O,水通道蛋白,醛固酮,螺内酯,管腔,尿,组织间液,血液,闰细胞,Na,+,HCO,3,-,HCO,3,-,H,2,CO,3,H,+,Na,+,H,+,HCO,3,-,+,H,2,CO,3,H,2,O+CO,2,CO,2,+H,2,O,CA,CA,R,醛固酮,Cl,-,R,+,+,第二节 常用利尿药,一,.,袢利尿药,二,.,噻嗪类及类噻嗪类,三,.,保钾利尿药,四,.,碳酸酐酶抑制药,五,.,渗透性利尿药,一,.,袢利尿药,呋塞米 furosemide（速尿），,依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸），,布美他尼 bumetanide，,托拉塞米 torasemide,【,体内过程,】,口服,30min,，静注,5min,见效，维持,2-3h,，,t,1/2,1h,左右,消除主要以原形通过近曲小管,有机酸分泌机制排泌,或肾小球滤过（与吲哚美辛、丙磺舒合用，通过竞争其分泌而减少其排泄）,【,药理作用及机制,】,1,利尿作用：,特点：迅速、强大，持续时间短。,例：大剂量呋塞米可使成人,24h,内排尿,50-60L,；,实验：药前,2,滴；药后,5,分,60,滴,10,分,180,滴,15,分,250,滴,作用机制：,抑制Na,+,-K,+,-2Cl,-,共转运子,尿中Na,+,、K,+,、Cl,-,排出,稀释功能；髓质高渗压,浓缩功能,水重吸收；,K,+,的重吸收管腔膜正电位 Mg,2+,、Ca,2+,再吸收 Mg,2+,、Ca,2+,排出；,输送到远曲小管和集合管的Na,+,，又促进K,+,-Na,+,交换 K,+,排出；,另因Cl,-,的排出大于Na,+,的排出，易引起低氯性碱中毒。,大剂量抑制近曲小管CA，HCO,3,-,排出。,高效能利尿药,2.,扩张血管,直接扩张小动脉肾血管阻力肾血流量对,肾衰,患者有利；,扩张小静脉心脏负荷左室充盈压减轻肺淤血对,心衰,患者有利；,机制：可能与促进前列腺素合成有关。,【临床应用】,1.心力衰竭、急性肺水肿和脑水肿,2.其他严重水肿,3.急性肾衰竭（早期）,4.高钙血症,5.急性药物中毒,【,临床应用,】,1.,心肌衰竭、急性肺水肿和脑水肿,机制：扩张容量血管回心血量心前负荷迅速缓解,肺水肿,（首选药）；,利尿血液浓缩血浆渗透压有利消除,脑水肿,，降低颅内压（常与脱水药合用）。,对,脑水肿合并心衰者,尤为适用。,2.,严重水肿,心、肝、肾性水肿的治疗；尤其是其他利尿药无效的严重水肿。,【临床应用】,3.急性肾衰竭（早期）,扩张肾血管肾血流量缺血区血流量明显；,增加尿量冲刷肾小管肾小管萎缩和坏死。,4.高钙血症,5.急性药物中毒,结合输液、通过强大的利尿，促进毒物的排泄。,（苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒）,【,不良反应,】,1.,水电解质紊乱,2.,耳毒性,3.,高尿酸血症,4.,其他,【,不良反应,】,1.,水电解质紊乱,5,低：血容量、,K,+,、,Na,+,、,Cl,-,、,Mg,2+,；,注意：应用,强心苷,病人，,肝硬化,病人应注,意补充,K,+,或与留,K,+,利尿药合用。,纠正低,Mg,2+,早于低,K,+,。,肝昏迷的原因：,当血钾低时，细胞内的,K,+,向细胞外移动，细胞外的,H,+,进入细胞内，细胞外低,H,+,，此时,NH,3,+H,+,NH,4,+,反应进行障碍，血,NH,3,;,肝功正常时血氨转化为尿素排出,;,肝功低下时，氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响,ATP,合成能量 昏迷。,【,不良反应,】,2.,耳毒性：,呈剂量依赖性，表现耳鸣、听力减退或暂时耳聋。,机制：与药物引起内耳淋巴液电解质成分的改变有关,注意：避免与其他有耳毒性的药物合用（氨基糖苷类、万古霉素等）,【,不良反应,】,3.,高尿酸血症,呋塞米与有机酸竞争同一排泄途径；,同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加，导致高尿酸血症而诱发痛风。,4.,其他,消化道症状：恶心、呕吐,白细胞、血小板减少,过敏反应（皮疹、嗜酸细胞增多、间质性肾炎等）,【,不良反应,】,二 中效利尿药,噻嗪类：,氢氯噻嗪,hydrochlorothiazide,氯噻嗪 氢氟噻嗪 卞氟噻嗪 环戊噻嗪,氯噻酮,吲哒帕胺,希帕胺,【,体内过程,】,1.,脂溶性高，口服易吸收（,P.O.1-2h,见效，,4-6h,，,6-12h,）。,2.,由肾小管分泌排泄，可竞争性抑制尿酸的排泄，使血尿酸,【,药理作用及机制,】,1.,利尿作用,2.,抗利尿作用,3.,降压作用,4.,血流动力学影响,【,药理作用及机制,】,1.,利尿作用：,噻嗪类产生,中等强度,的利尿作用，同时伴有,NaCl,和,K,+,的排泄。,特点：利尿作用较快、温和、持久。,机制：抑制远曲小管近端,Na,+,-Cl,-,共转运子，（,-,）,NaCl,的重吸收,1.,利尿作用：,抑制远曲小管近端Na,+,-Cl,-,共转运子，抑制NaCl再吸收,Na,+,、Cl,-,排出,。,远曲小管Na,+,的增加，促进K,+,-Na,+,交换，排出,K,+,；,轻度抑制CA,HCO,3,-,排出略,；,促进基质膜Na,+,-Ca,2+,交换 Ca,2+,重吸收，,尿,Ca,2+,含量。,远曲小管,上皮细胞,S,Cl,-,Cl,-,Na,+,ATP,Na,+,K,+,噻嗪类,Ca,2+,Ca,2+,管腔,尿,组织间液,血液,K,+,Na,+,甲状旁腺激素,R,+,中效能利尿药,【,药理作用及机制,】,2.抗利尿作用：,明显降低尿崩症患者的尿量和口渴的症状。,机制：,排钠使血浆渗透压降低，减轻口渴感有关,(-)PLA,2,cAMP对水通透性水重吸收,3.降压作用,：,（见,25,章）,【,临床应用,】,1.,水肿,2.,高血压,3.,尿崩症,4.,高尿钙血症和骨质疏松病,1.,水肿：,各种原因引起的水肿。,对轻、中度心源性水肿是,首选,用药。,对肾功能受损,较轻,的肾性水肿的疗效,较好,（严重肾功能,不全者,疗效较差，,慎用,）。,对肝性水肿（与螺内酯合用）应用时应注意低血钾诱发的肝昏迷。,【,临床应用,】,2.,高血压：,基础降压药之一，单用治疗轻度高血压，与其他降压药合用治疗中重度高血压效果较好。,3.,尿崩症：,用于肾性尿崩症、加压素无效的垂体性尿崩症。,4.,高尿钙血症和骨质疏松病,：,对高尿钙伴有肾结石患者，可抑制高尿钙引起的肾结石的形成。,【,临床应用,】,【,不良反应,】,1.,电解质紊乱,2.,高尿酸血症,3.,高血糖,4.,高血脂,5.,过敏反应和胃肠道反应,【,不良反应,】,1.电解质紊乱：,钾、钠、镁、氯，,低血钾,较常见，表现为恶心、呕吐、腹胀和肌无力。（与强心甘、氢化可的松合用尤易发生）,2.高尿酸血症及高尿素氮血症：,因可竞争性抑制尿酸的排泄；,减少H,+,NH3的排出NH,4,+,；,3.,高血糖,抑制胰岛素的分泌和组织对葡萄糖的利用。,4.,高血脂,增加胆固醇和,LDL,，并伴有,HDL,的减少。,5.,过敏反应和胃肠道反应：,皮疹、皮炎、粒细胞及血小板减少、坏死性胰腺炎等。,【,不良反应,】,三,.,保钾利尿药,作用,弱,，,少单用,，一般,不作首选,。,保,钾利尿药,（集合管和远曲小管）,1.醛固酮R拮抗剂：螺内酯,2.Na,+,通道阻滞剂：氨苯蝶啶、阿米洛利,螺内酯,spironolactone,(,安体舒通,antisterone,),药理作用及机制,醛固酮的竞争性拮抗药,竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的,K,+,-Na,+,交换，使,Na,+,、,Cl,-,排出增多，,K,+,的排出减少,留钾利尿药,。,特点：,仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，,排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长。,临床应用,1.,治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；,2.,充血性心力衰竭。,3.,低钾血症的预防,不良反应,1.,高钾血症；,2.,胃肠道反应；,3.CNS,反应；,4.,性激素样副作用。,氨苯蝶啶,triamterene,、,阿米洛利,amiloride,药理作用及机制,Na,+,通道阻滞剂,通过阻止,Na,+,通道而减少,Na,+,的重吸收，同时由于减少,Na,+,的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动,K,+,分泌的动力减弱，抑制,K,+,分泌，从而产生排,Na,+,、保,K,+,、利尿作用。,留钾利尿药,。,临床应用,常与噻嗪类合用治疗顽固性水肿,不良反应,胃肠道症状,长期单独应用易引起高血钾症,严重肝肾功能降低、高血钾患者禁用,螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比较,螺内酯,氨苯蝶啶、阿米洛利,作用原理,与醛固酮竞争集合管上的醛固酮受体而排,Na,+,保,K,+,直接抑制远曲小管、集合管的,Na,通道而排,Na,+,保,K,+,临床应用,醛固酮升高有关的顽固性水肿,充血性心力衰竭,与噻嗪类合用治疗顽固性水肿,不良反应,高钾血症,高钾血症,禁 忌 症,肾衰、高血钾患者,肾衰、高血钾患者,四,.,碳酸酐酶抑制药,乙酰唑胺,acetazolamide,药理作用及机制,1.抑制CA的活性，尿中HCO,3,-,、K,+,和水排出增多,2.减少HCO,3,-,及房水生成，降低眼内压,3.作用于脉络丛，减少脑脊液生成,临床应用,1.,治疗青光眼最广适应症。,2.,急性高山病,24h,口服预防。,3.,碱化尿液，可促进尿酸、胱氨酸等弱酸性物质的排泄。,4.,癫痫小发作的辅助治疗。,五,.,渗透性利尿药脱水药,作用：,静注后，血浆渗透压，产生组织脱水作用；,通过肾脏时，水和部分离子的排出，产生渗透性利尿；,特点：,临床用高渗溶液,静注后不易通过毛细血管进入组织；,易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；,甘露醇,(20%,高渗液,),药理作用,1.,脱水作用：,迅速提高血浆渗透压组织间的水分向血浆转移。,2.,利尿作用：,组织脱水血容量及肾小球滤过率,原尿渗透压 近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收,抑制髓袢升支再吸收,Na,+,髓质高渗区的渗透压 抑制集合管对水的再吸收。,3.,清除自由基,临床应用,1.,脑水肿：,首选药,2.,青光眼：急性发作或术前降压,;,3.,预防急性肾衰竭,不良反应,注射过快：一过性头痛、眩晕和视力模糊,禁用:心功能不全、活动性颅内出血,山梨醇,(25%,高渗液,),1.,甘露醇的同分异构体；,2.,临床应用同甘露醇；,3.,作用弱，易转化为果糖；,葡萄糖,(50%,高渗液静注,),1.,易被代谢，作用弱，时间短；,2.,停药后，可出现颅内压回升而反跳；,3.,主用于脑水肿和急性肺水肿，与甘露醇合用；,利尿药的临床应用原则,1.心源性水肿：轻中度-噻嗪类；重度-高效；,2.肾源性水肿：急性-不需要；慢性-补白蛋白、限NaCl。重度-氢氯噻嗪补钾。,3.肝性水肿：螺内酯+噻嗪类or高效。,4.急性肺水肿：高效（伴心源性休克禁用）；,5.脑水肿：与甘露醇合用,6.急性肾衰：早期应用高效。,思考题,1.,利尿药分几类？各类代表药？,2.,呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、氨苯蝶啶的原理、特点、用途及不良反应？,3.,脱水药包括哪些药物？主要临床用途？,