生物化学和分子生物学：第7章 脂代谢.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Biochemistry And Molecular Biology,脂 类 代 谢,Metabolism of lipids,第 七 章,脂质的构成、功能及分析,The composition,function and analysis of lipids,第一节,脂肪和类脂总称为脂质,(lipids,),。,三脂酰甘油,(triacylglycerol,TAG),，也称为甘油三酯,(triglyceride,TG),胆固醇,(cholesterol,CHOL),胆固醇酯,(cholesterol ester,CE),磷脂,(phospholipid,PL),糖脂,(glycolipid),鞘脂,(sphingolipid),定义,:,分类,:,一、脂质种类繁多、结构复杂,类脂,(lipoid),脂肪,(fat),甘油三酯,(triacylglycerol),是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。,其脂酰链组成复杂，长度和饱和度多种多样。,体内还存在少量,甘油一酯（,monoacylglycerol,）,和甘油二酯,（,diacylglycerol,，,DAG,）,。,（一）甘油三酯是甘油的脂酸酯,脂酸组成的,种类,决定甘油三酯的,熔点,，随饱和脂酸的,链长和数目,的增加而升高。,编码体系,从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。,或,n,编码体系,从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序。,系统,命名法,:,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置,（二）脂肪酸-脂肪烃的羧酸,结构通式,:CH,3,（,CH,2,）,n,COOH,定义,：脂肪烃分子末端氢原子被羧基取代后生成的化合物。,高等动植物脂肪酸碳链长度一般在,14,20,之间，为,偶数碳，,不分支。,或,n,编码体系,油酸,含,18,个碳原子，在第,9-10,位间有一个双键，被称为,9-,十八碳单烯酸,，写成,18:1(9),或,18:1,9,。,例如：,亚麻酸,为,18,碳,3,烯多不饱和脂酸，其双键位置按碳原子编号分别为,9,、,12,和,15,；,按字母编号分别为,-3,、,-6,和,-9,。根据碳原子编号命名为,9,12,15-,十八碳三烯酸,，写成,18:3(9,12,15),或,18:3,9,12,15,；按字母编号归类于,-3,不饱和脂酸，写成,18:3,-3,。,例如：,CH,3,CH,2,CH=CHCH,2,CH=CH CH,2,CH=CH(CH,2,),7,COOH,3 6 9,15 12 9 ,脂酸种类,饱和脂酸的碳链不含双键,饱和脂酸以乙酸,(CH,3,-COOH),为基本结构，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基,(-CH,2,-),的数目不同。,2.,不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,单不饱和脂酸,(monounsaturated fatty acid),多不饱和脂酸,(polyunsaturated fatty acid),表,7-1,常见的脂肪酸,惯名,系统名,碳原子数和双键数,簇,分子式,饱和脂肪酸,月桂酸,(lauric acid),n-,十二烷酸,12:0,CH,3,(CH,2,),10,COOH,豆寇酸,(myristic acid),n-,十四烷酸,14:0,CH,3,(CH,2,),12,COOH,软脂肪酸,(palmitic acid),n-,十六烷酸,16:0,CH,3,(CH,2,),14,COOH,硬脂肪酸,(stearic acid),n-,十八烷酸,18:0,CH,3,(CH,2,),16,COOH,花生酸,(arachidic acid),n-,二十烷酸,20:0,CH,3,(CH,2,),18,COOH,山箭酸,(behenic acid),n-,二十二烷酸,22:0,CH,3,(CH,2,),18,COOH,掬焦油酸,(lignoceric acid),n-,二十四烷酸,24:0,CH,3,(CH,2,),18,COOH,不饱和脂肪酸,棕榈,(,软,),油酸,(palmitoleic acid),9-,十六碳一烯酸,16:1,-7,CH,3,(CH,2,),5,CHCH(CH,2,),7,COOH,油酸,(oleic acid),9-,十八碳一烯酸,18:1,-9,CH,3,(CH,2,),7,CHCH(CH,2,),7,COOH,异油酸,(Vaccenic acid),反式,11-,十八碳一烯酸,18:1,-7,CH,3,(CH,2,),5,CHCH(CH,2,),9,COOH,亚油酸,(linoleic acid),9,12-,十八碳二烯酸,18:2,-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),2,(CH,2,),6,COOH,a-,亚麻酸,(a-linolenic acid),9,12,15-,十八碳三烯酸,18:3,-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),3,(CH,2,),6,COOH,g-,亚麻酸,(g-linolenic acid),6,9,12-,十八碳三烯酸,18:3,-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),3,(CH,2,),3,COOH,花生四烯酸,(arachidonic acid),5,8,11,14-,二十碳四烯酸,20:4,-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),4,(CH,2,),2,COOH,timnodonic acid(EPA),5,8,11,14,17-,二十碳五烯酸,20:5,-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),5,(CH,2,),2,COOH,clupanodonic acid(DPA),7,10,13,16,19-,二十二碳五烯酸,22:5,-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),5,(CH,2,),4,COOH,cervonic acid(DHA),4,7,10,13,16,19-,二十二碳六烯酸,22:6,-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),6,CH,2,COOH,常 见 的 不 饱 和 脂 酸,习惯名,系统名,碳原子及双键数,双键位置,族,分布,系,n,系,软油酸,十六碳一烯酸,16,：,1,9,7,-7,广泛,油酸,十八碳一烯酸,18,：,1,9,9,-9,广泛,亚油酸,十八碳二烯酸,18,：,2,9,12,6,9,-6,植物油,-,亚麻酸,十八碳三烯酸,18,：,3,9,12,15,3,6,9,-3,植物油,-,亚麻酸,十八碳三烯酸,18,：,3,6,9,12,6,9,12,-6,植物油,花生四烯酸,廿碳四烯酸,20,：,4,5,8,11,14,6,9,12,15,-6,植物油,timnodonic,廿碳五烯酸（,EPA,）,20,：,5,5,8,11,14,17,3,6,9,12,15,-3,鱼油,clupanodonic,廿二碳五烯酸（,DPA,）,22,：,5,7,10,13,16,19,3,6,9,12,15,-3,鱼油，脑,cervonic,廿二碳六烯酸（,DHA,）,22,：,6,4,7,10,13,16,19,3,6,9,12,15,18,-3,鱼油,表,7-2,哺乳动物不饱和脂酸按,编码体系分类,簇,母体不饱和脂酸,结构,-7,软油酸,9-16:1,-9,油酸,9-18:1,-6,亚油酸,9.12-18:2,-3,亚麻酸,9,12,15-18:3,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由,-6,簇母体亚油酸产生。,动物只能合成,9,及,7,系的多不饱和脂酸，不能合成,6,及,3,系多不饱和脂酸,(,缺乏,9,以上去饱和酶,),。,3,、,6,及,9,三簇多不饱和脂酸在体内彼此不能互相转化。,磷脂（,phospholipids,）：,由,甘油或鞘氨醇、脂肪酸、,磷,酸和,含氮化合物组成。,甘油磷脂,：,由甘油构成的磷脂（体内含量最多）,鞘磷脂：,由鞘氨醇构成的磷脂,X,指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,FA,FA,Pi,X,甘油,FA,Pi,X,鞘氨醇,（三）磷脂分为甘油磷脂和鞘磷脂两类,分类：,组成：,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,功能：,含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,CH,2,O,-,C,-,R,1,R,2,C,-,O,-,CH,CH,2,O,-,P,-,O,X,O,O,OH,O,O,O,O,结构：,常为花生四烯酸,X=,胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂,X-OH,X,取代基,甘油磷脂的名称,水,H,磷脂酸,胆碱,CH,2,CH,2,N,+,（,CH,3,）,3,磷脂酰胆碱（,卵磷脂,）,乙醇胺,CH,2,CH,2,NH,3,+,磷脂酰乙醇胺（,脑磷脂,）,丝氨酸,CH,2,CHNH,2,COOH,磷脂酰丝氨酸,甘油,CH,2,CHOHCH,2,OH,磷脂酰甘油,磷脂酰甘油,二磷脂酰甘油（,心磷脂,）,肌醇,磷脂酰肌醇,-CH,2,CHOHCH,2,O-P-OCH,2,HCOCOR2,CH,2,OCOR1,=,O,OH,-,-,-,OH,OH,OH,OH,HO,H,H,H,H,H,H,-O,1,2,3,4,5,6,机体内几类重要的甘油磷脂,(cephalin),(lecithin),磷脂酰肌醇,(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸,(phosphatidyl serine),心磷脂,(c,ardiolipin),二磷脂酰甘油,由鞘氨醇或二氢鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷酯,鞘氨醇的氨基通过酰胺键与,1,分子长链脂酸相连形成,神经酰胺,(ceramide),，为鞘脂的母体结构。,鞘脂,(sphingolipids),含鞘氨醇,(sphingosine),或二氢鞘氨醇的脂类。,X,磷脂胆碱、磷脂乙醇胺、单糖或寡糖,(,如葡糖、半乳糖、唾液酸等,),按取代基,X,的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,胆固醇,(cholesterol),结构：,固醇共同结构：,环戊烷多氢菲,（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构,动物胆固醇,(27,碳,),植物,(29,碳,),酵母,(28,碳,),(,-sitosterol),(ergosterol),二、脂质具有多种复杂的生物学功能,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,1g TG=38KJ,1g,蛋白质,=17KJ,1g,葡萄糖,=17KJ,甘油三酯氧化分解,产能多,;,甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占,体积小,;,机体有,专门的储存组织,脂肪组织,;,甘油三酯是,脂肪酸的重要储存库,;,甘油二酯还是重要的,细胞信号分子,。,（二）脂肪酸的重要生理功能,1.,提供必需脂肪酸,营养必需脂酸,(essential fatty acid):,人体自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸,包括,亚油酸（,18:2,，,9,12,）,亚麻酸（,18:3,，,9,12,15,）,花生四烯酸（,20:4,，,5,8,11,14,）,2.,合成不饱和脂肪酸衍生物,前列腺素（,prostaglandin,PG,）、血栓烷,(thromboxane,TX),、白三烯,(leukotrienes,LT),是廿碳多不饱和脂肪衍生物。,前列腺素以前列腺酸（,prostanoic acid,）为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（,R,1,及,R,2,）。,花生四烯酸,（,20:4,5,，,8,，,11,，,14,）,前列腺酸,PG,根据,五碳环上取代基,和,双键位置,不同，分,9,型：,根据,R1,及,R2,两条侧链中双键数目的多少,，,PG,又分为,1,、,2,、,3,类，在字母的右下角提示。,有,前列腺酸样骨架,，但五碳环为含氧的,噁烷,代替。,血栓噁烷（,thromboxane A,2,TX A,2,）,分子中不含前列腺酸骨架有四个双键，三个共轭双键。,(LTB,4,),白三烯（,leukotrienes,，,LT,）,合成部位：,合成原料：,花生四烯酸,全身各组织均有合成,PG,、,TX,及,LT,的酶系,PG,：除红细胞外的全身各组织,TX,：血小板,花生四烯酸,氢过氧化廿碳四烯酸,(5-HPETE,5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid),脂过氧化酶,（,lipoxygenase,）,脱水酶,白三烯（,LTA,4,）,LTB,4,、,LTC,4,、,LTD,4,及,LTE,4,等,PGE,2,诱发炎症，促局部血管扩张。,PGE,2,、,PGA,2,使动脉平滑肌舒张而降血压。,PGE,2,、,PGI,2,抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。,PGF,2,使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1.PG,PG,、,TX,和,LT,具有很强生物活性,2.TX,PGF,2,、,TXA,2,强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，,PGI,2,、,PGI,3,对抗它们的作用。,TXA,3,促血小板聚集，较,TXA,2,弱得多。,3.LT,LTC,4,、LTD,4,及,LTE,4,被证实是过敏反应的慢反应物质。,LTD,4,还使毛细血管通透性增加。,LTB,4,还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,（三）磷脂是重要的结构成分和信号分子,1.,磷脂是构成生物膜的重要成分,磷脂分子具有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是,生物膜的基础结构,。,磷脂双分子层的形成,细胞膜中能发现几乎所有的磷脂，甘油磷脂中以磷脂酰胆碱（,卵磷脂,）、磷脂酰乙醇胺,(,脑磷脂,),、磷脂酰丝氨酸含量最高，而鞘磷酯中以神经鞘磷酯为主。,各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。,磷脂酰胆碱（,卵磷脂,）存在于细胞膜中；,二磷脂酰甘油（,心磷脂,）,是线粒体膜的主要脂质；,1.,磷脂是构成生物膜的重要成分,2.,磷脂酰肌醇是第二信使的前体,磷脂酰肌醇,4,、,5,位被磷酸化生成的,磷脂酰肌醇,-4,5-,二磷酸,（,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,，,PIP,2,）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层。,在激素等刺激下可分解为甘油二酯（,DAG,）和三磷酸肌醇（,inositol triphosphate,，,IP,3,），均能在胞内传递细胞信号。,（四）胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体,胆固醇是,细胞膜的基本结构成分,胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物,可转变为,胆汁酸、类固醇激素及维生素,D,3,三、脂质组分的复杂性决定了,脂质分析技术的复杂性,（一）用有机溶剂提取脂质（,粗提）,（二）用层析分离脂质,（三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法,（四）复杂的脂质分析还需特殊的处理,第二节,脂类的消化和吸收,Digestion and Absorption of Lipids,条件,：,乳化剂,（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等,）,的乳化作用；,酶的催化作用,部位,：,主要在小肠上段,一、胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质,胆盐在脂肪消化中的作用,micelles,辅脂酶（,colipase,）,辅脂酶（,M,r,，,10 kDa,）在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从,N,端水解，移去五肽而激活。,辅脂酶本身不具脂酶活性，但可通过疏水键与甘油三酯结合（,K,d,，,110,-7,mol/L,）、通过氢键与胰脂酶结合（分子比为,1:1,；,K,d,值为,510,-7,mol/L,），将胰脂酶锚定在乳化微团的脂,-,水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。,辅脂酶还可防止胰脂酶在脂,-,水界面上变性、失活。,辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子。,消化过程及相应的酶,乳化,消化酶,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-,甘油一酯,+2 FFA,磷 脂,溶血磷脂,+FFA,磷脂酶,A,2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇,+FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团,(micelles),脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（,6,10C,）及短链脂酸（,2,4C,）构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成,混合微团,(mixed micelles),，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,部 位：,十二指肠下段及空肠上段,方 式：,中链及短链脂酸构成的,TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油,+FFA,门静脉,血循环,肠粘膜,细胞,二、吸收的脂质经再合成进入血循环,淋巴管,血循环,乳糜微粒,(,chylomicron,CM),TG,、,CE,、,PL,+,载脂蛋白,(apo)B48,、,C,、,A,、,A,长链脂酸及,2-,甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成,TG,）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成,CE,）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成,PL,）,甘油一酯合成途径：,在肠粘膜中甘油一酯合成脂肪的途径,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,脂酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,OH,OH,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,OH,OH,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,R,3,CO,CoA CoA,脂酰,CoA,转移酶,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,3,3,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,O,=,Molecular structure of a chylomicron.,The surface is a layer of phospholipids,with head groups facing the aqueous phase.Triacylglycerols sequestered in the interior(yellow)make up more than 80%of the mass.Several apolipoproteins that protrude from the surface(B-48,C-III,C-II)act as signals in the uptake and metabolism of chylomicron contents.The diameter of chylomicrons ranges from about 100 to 500 nm.,甘油三酯的消化与吸收,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用,体内脂质过多，尤其是,饱和脂肪酸、胆固醇过多,，在肥胖、高脂血症（,hyperlipidemia,）、动脉粥样硬化（,atherosclerosis,）、,2,型糖尿病（,type 2 diabetes mellitus,T2DM,）、高血压和癌症等发生中具有重要作用。,小肠被认为是介于机体内、外脂质间的,选择性屏障,。脂质通过该屏障过多会导致其在体内堆积，促进上述疾病发生。,小肠的脂质消化、吸收能力具有很大,可塑性,。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄入增多时脂质的消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力。,小肠脂质消化吸收能力,调节的分子机制,可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。,第三节 甘油三酯的代谢,Metabolism of Triglyceride,甘油三酯的合成代谢,脂肪酸的合成代谢,甘油三酯的分解代谢,脂肪动员,甘油进入糖代谢,脂酸的,氧化,脂酸的其他氧化方式,酮体的生成和利用,本节主要内容,甘油三酯代谢概况,甘油三酯,脂肪动员,FFA,活化，,-,氧化,乙酰,CoA,酮体,氧化供能,TAC,氧化磷酸化,甘油,3,-,磷酸甘油,甘油激酶,磷酸二羟丙酮,糖酵解或糖异生途径,葡萄糖,乙酰,CoA,NADPH,ATP,CO,2,3,-,磷酸甘油,软脂酸,甘油二酯途径,脂肪组织：,主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的,FA,合成脂肪。,一、不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯,（一）,肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所,肝 脏：,肝内质网合成的,TG,，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜：,利用脂肪消化产物再合成脂肪。,1,.,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,2,.,CM,中的,FFA,（来自食物脂肪）,（二）合成甘油三酯所需的甘油及脂酸主要来自葡萄糖,1.,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,2.,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）不同细胞合成甘油三酯途径不完全相同,甘油一酯合成途径：,在肠粘膜中甘油一酯合成脂肪的途径,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,脂酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,OH,OH,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,OH,OH,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,R,3,CO,CoA CoA,脂酰,CoA,转移酶,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,3,3,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,O,=,O,=,O,=,甘油二酯途径,3,-,磷,酸,甘,油,脂酰,CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,Pi,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,OH,OH,CHOH,CHOH,Pi,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,OH,OH,CHOH,CHOH,3,-,磷,酸,甘,油,磷脂酸,磷酸酶,Pi,O,=,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,O,=,磷,脂,酸,O,=,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,O,=,磷,脂,酸,脂酰,CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,1,1,CH,CH,2,2,OH,OH,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,O,=,O,=,1,，,2,-,甘,油,二,酯,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,3,3,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,O,=,O,=,O,=,甘,油,三,酯,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,3,3,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHO,CHO,-,-,C,C,-,-,R,R,2,2,O,=,O,=,O,=,甘,油,三,酯,脂酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,O,=,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHOH,CHOH,1,-,酯,酰,-,3,-,磷,酸,甘,油,O,=,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHOH,CHOH,1,-,酯,酰,-,3,-,磷,酸,甘,油,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHOH,CHOH,Pi,CH,CH,2,2,O,O,-,-,CH,CH,2,2,O,O,-,-,C,C,-,-,R,R,1,1,CHOH,CHOH,1,-,酯,酰,-,3,-,磷,酸,甘,油,3-,磷酸甘油主要来自糖代谢,*,肝、肾等组织含有,甘油激酶,，可利用游离甘油。,肝、肾甘油激酶,ATP,ADP,CH,2,2,OH,CH,2,2,OH,CHOH,游,离,甘,油,Pi,CH,2,2,O,-,-,CH,2,2,OH,OH,CHOH,3,-,磷,酸,甘,油,二、乙酰,CoA,在脂酸合成酶系催化下合成内源性脂肪酸,（一）软脂酸可在体内直接被合成,1,肝是合成脂酸的主要场所,组织定位：,肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织,细胞定位：,胞液,肝,是人体合成脂酸的主要场所。,2,乙酰,CoA,是合成脂酸的主要原料,合成原料：,乙酰,CoA,、,ATP,、,NADPH,、,HCO,3,-,及,Mn,2+,NADPH,的来源：,磷酸戊糖途径（主要来源）,胞液中,异柠檬酸脱氢酶,及,苹果酸酶,催化的反应,乙酰,CoA,的主要来源：,乙酰,CoA,全部在线粒体内产生，通过,柠檬酸,-,丙酮酸循环,(citrate pyruvate cycle),出线粒体,。,乙酰,CoA,氨基酸,Glucose,（主要）,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰,CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,CoA,乙酰,CoA,ATP,AMP PPi,ATP,柠檬酸裂解酶,CoA,草酰乙酸,H,2,O,柠檬酸合酶,苹果酸,CO,2,CO,2,柠檬酸,-,丙酮酸循环,3,脂酸合成酶系催化脂酸合成,（,1,）乙酰,CoA,羧化成丙二酰,CoA,酶,-,生物素,-CO,2,+,乙酰,CoA,酶,-,生物素,+,丙二酰,CoA,酶,-,生物素,+HCO,3,酶,-,生物素,-CO,2,ADP+Pi,ATP,总反应式,丙二酰,CoA,+,ADP +Pi,ATP,+HCO,3,-,+,乙酰,CoA,malonyl CoA,脂肪酸,合成的关键酶，其辅基是生物素，,Mn,2+,是其激活剂,。,其,活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节。,别,构,调节：,柠檬酸、,异柠檬酸,别构,激活：,由,单体聚合成多聚体,；,软脂酰,CoA,及其他长链脂酰,CoA,别构,抑制,：多聚体,解聚成,单体,乙酰,CoA,羧化酶,(acetyl CoA carboxylase),及其调节,Unpolymerized,polymerized,citrate,Fatty acyl-CoA,乙酰,CoA,羧化酶有两种存在形式：,无活性单体分子质量约,4,万；,有活性多聚体通常由,1020,个单体线状排列构成，分子质量,60,万,80,万，活性为单体的,1020,倍。,2.,共价修饰调节：,AMP,激活的蛋白激酶（,AMP-activated protein kinase,AMPK,）催化乙酰,CoA,羧化酶,79,、,1200,及,1215,位丝氨酸残基磷酸化而失活；,胰高血糖素,能激活,AMPK,，抑制乙酰,CoA,羧化酶活性；,胰岛素,能通过蛋白磷酸酶的去磷酸化作用，使磷酸化的乙酰,CoA,羧化酶脱磷酸恢复活性。,3.,酶数量的调节,高糖膳食,可促进乙酰,CoA,羧化酶蛋白合成，增加酶活性。,乙酰,CoA,羧化酶,(acetyl CoA carboxylase),及其调节,（,2,）脂酸合成是一个重复加成反应过程,软脂酸经缩合、还原、脱水、再还原的7次循环反应而最终合成。,从乙酰,CoA,及丙二酸单酰,CoA,合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长,2,个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似,*,软脂酸合成酶,ACP,SH,大肠杆菌：脂肪酸合酶复合体催化脂肪酸合成,有,7,种酶蛋白,(,酰基载体蛋白、乙酰基转移酶、,-,酮脂酰合成酶、丙二酸单酰转移酶、,-,酮脂酰还原酶、脱水酶和烯脂酰还原酶,),，聚合在一起构成,多酶体系。,酰基载体蛋白,(ACP),，是脂酰基载体，其辅基与,CoA-SH,相同，即,4,-,磷酸泛酰巯基乙胺（,E2,泛,SH,）,哺乳动物脂肪酸合酶,7,种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,酮脂酰合成酶结构域中的一个,cys,的,SH,与脂酰基可以结合：,E1,半胱,SH,三个结构域：,底物进入缩合单位、还原单位、软脂酰释放单位,ACP 4-,磷酸泛酰巯基乙胺,酮脂酰合成酶,软脂酸的合成过程,底物进入,乙酰,CoA,CE-S-,乙酰基,(,缩合酶,),丙二酰,CoA,ACP-S-,丙二酸单酰基,软脂酸,合成酶,乙酰基,（第一个）,丙二酰基,缩合,1,CO,2,还原,2,NADH+H,+,NAD,+,还原,4,NADH+H,+,NAD,+,脱水,3,H,2,O,目 录,1,酮脂酰合成酶,2,酮脂酰还原酶,3,羟脂酰基脱水酶,4,脂烯酰还原酶,转 位,丁酰基由,E,2,-,泛,-SH,（,ACP,上,),转移至,E,1,-,半胱,-SH,（,CE,上）。,A,C,P,S,C=O,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,HS,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,A,C,P,HS,转 位,经过,7,轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,C,E,S,O=C,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,O,-,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,C,E,A,C,P,HS,HS,+,4H,+,+4e,-,CO,2,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,4H,+,+4e,-,CO,2,4H,+,+4e,-,CO,2,软脂酸合成的总反应式：,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+,6H,2,O,+,8,HSCoA,+,14NADP,+,软脂酸的合成总图,（二）脂酸碳链的加长,脂酸合成酶催化合成的脂酸是软脂酸。,更长碳链的脂酸则是对软脂酸的加工，使其碳链延长。,碳链延长在肝细胞的,内质网,或,线粒体,中进行。,内质网延长酶体系以丙二酸单酰,CoA,为二碳单位供给体,以,丙二酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加,2,个碳原子，合成过程,类似软脂酸合成,，但脂酰基连在,CoASH,上进行反应，而不是以,ACP,为载体。,一般可延长至,24,碳，以,18,碳硬脂酸为最多。,2.,线粒体酶体系以乙酰,CoA,为二碳单位供给体,以,乙酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢，过程与,氧化的逆反应,基本相似。,每一轮反应增加,2,个碳原子，可延长至,24,碳或,26,碳，以硬脂酸最多。,（三）多不饱和脂酸的合成需要多种去饱和酶的催化,软油酸（,16:1,9,）,油酸（,18:1,9,）,亚油酸（,18:2,9,、,12,）,-,亚麻酸（,18:3,9,、,12,、,15,）,花生四烯酸（,20:4,5,、,8,、,11,、,14,）,自身合成,从食物摄取,人体含有的不饱和脂酸主要有：,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：,有,9,、,12,、,15,去饱和酶,H,+,+NADH,NAD,+,E-FAD,E-FADH,2,Fe,2+,Fe,3+,Fe,2+,Fe,3+,油酰,CoA+2H,2,O,硬脂酰,CoA+O,2,NADH-cytb,5,还原酶,去饱和酶,Cytb,5,亚 油 酸 的 合 成,（四）脂酸合成受代谢物和激素调节,代谢物通过改变原料供应量和乙酰,CoA,羧化酶活性调节脂肪酸合成,乙酰,CoA,羧化酶的别构调节物,抑制剂：软脂酰,CoA,及其他长链脂酰,CoA,激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，,NADPH,及乙酰,CoA,供应增多，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,2,.,胰岛素促进、胰高血糖素抑制脂酸合成,胰岛素,是调节脂肪合成的主要激素,。,胰岛素,+,乙酰,CoA,羧化酶,脂酸合成酶,ATP-,柠檬酸裂解酶,脂蛋白脂酶,乙酰,CoA,羧化酶,胰岛素,诱导合成,肾上腺素,生长素,-,脂酸,合成,+,胰高血糖素,PKA,磷酸化,-,磷蛋白,磷酸酶,+,3.,脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点,脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。,二、甘油三酯的分解代谢是,脂酸的氧化,（一）脂肪分解代谢始于脂肪动员,脂肪的动员（,fat mobilization,）,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),1,脂肪动员受脂解激素调节,储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为,游离脂酸（,free fatty acid,FFA,）,及甘油并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,脂肪动员关键酶,脂解激素,能促进脂肪动员的激素，如,胰高血糖素,、,去甲肾上腺素,、,ACTH,、,TSH,等。,对抗脂解激素因子,抑制脂肪动员，如,胰岛素,、,前列腺素,E,2,、,烟酸,等。,储存脂肪以储脂颗粒形式存在脂肪细胞内，有一单层磷脂包裹，其外表面覆以的一类特殊蛋白，称为脂周蛋白,。,脂周蛋白,(perilipins),：,脂肪动员过程,PKA,+,脂解激素,-,受体,G,蛋白,AC,ATP,cAMP,+,+,甘油二酯,（,DG,）,FFA,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油一酯,甘 油,FFA,甘油一酯脂肪酶,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,HSLa,(,无活性,),HSL,b,(,有活性,),TG,TG,+,Pi,脂周蛋白,Mobilization of triacylglycerols stored in adipose tissue.,When low levels of glucose in the blood trigger the release of glucagon,1,th