中枢神经系统药物-PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第一节 镇静催眠药,sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药,antiepileptics,第三节 抗精神病药,antipsychotics,第四节 抗抑郁药,antidepressants,第五节 镇痛药,analgesics,第六节 中枢兴奋药,central stimulants,内容包括：,第一节 镇静催眠药,sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物。,小剂量,镇静,中等剂量,催眠,大剂量,麻醉、抗癫痫,过量,死亡,1,、巴比妥类（,20,世纪初）,2,、苯并二氮杂卓类（,20,世纪,60,年代）,3,、新型镇静催眠药（,20,世纪,90,年代）,基本结构,理化性质,构效关系,分类,命名,合成通法,临床应用,基本结构,化学命名,发展及常用药物,构效关系,地西泮,分类：,（一）基本结构通式：巴比妥酸的,5,，,5-,双取代衍生物,一、巴比妥类,巴比妥酸（丙二酰脲）,巴比妥类药物,5,，,5-,双取代,1903,年,1912,年,（二）理化性质：,1,、,弱,酸性,：,溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,通过成,Na,盐增加水溶性，可制成注射剂,钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用,钠盐水溶液避免与空气接触,2,、水解性：,酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气,.,水解速度与温度、,pH,有关,:,10%,溶液于,35,贮存时，在一个月内分解达,22%,如于,1,贮存，二个月基本无变化,pH,水解,3,、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：,a.,吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶,-,硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.,汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,c.,银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；,作用时间的长短与,5,，,5-,取代基的代谢难易有关。,2,、与脂水分配系数,lgP,的关系,3,、,代谢方式主要为,5,位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间,的长短。,1,、,与解离常数,p,K,a,的关系,解离度与药效的关系（,3,个要点）：,体内解离度：在生理,pH7.4,的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜,离子形式产生作用,解离度和解离率,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和,5-,苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内的药量极微,无镇静、催眠作用,p,Ka,未解离百分率,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,为什么,5,，,5-,双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用,Phenobarbital,、,Hexobarbital,未解离的分子分别为,50%,和,90.91%,可进入中枢产生活性,Hexobarbital,的作用比,Phenobarbital,快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P=C,0,/C,w,脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数,脂溶性 利于透过细胞膜,水溶性 利于在体液中转运,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏,代谢途径：,5,位取代基的氧化,易氧化,药物作用时间短,不易氧化,药物作用时间长,5,位取代基对药效的影响（,2,个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1),总碳数以,4-8,为最好，碳数超过,8,则产生惊厥作用,2),在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,若在,2,个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3),将,C-2,上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快,4),饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,5),支链或不饱和时，作用时间短,（五）命名：,化学命名：,以,2,，,4,，,6,（,1H,，,3H,，,5H,）嘧啶三酮为母体,通用名：,-barbital,，,-,巴比妥、,-,比妥,根据作用时间长短,分为长时、中时、短时、超短时四类。,P,13,（四）分类：,加氢,（六）合成方法：,以丙二酸二乙酯为原料,（七）临床应用：,镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,自,2001-04-09,起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,使用受限,内容小结,1,，,结构与命名,2,，发现,3,，合成,4,，,理化性质,5,，,作用 和,代谢,6,，同类药物,7,，,构效关系,基本概念：,根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为,结构特异性药物,和,结构非特异性,药物。,结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。,二、苯并二氮杂卓类,发展：,20,世纪,60,年代发展的一类药物，疗效好，安全,作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，,有些也用作抗癫痫药,基本结构,发展及常用药物,化学命名,构效关系,代表药物：地西泮,主要内容：,（一）基本结构：,1,，,4-,苯并二氮杂卓,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,氯氮卓（利眠宁）,1960,年首先于用于临床。,结构简化后得到,地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,地西泮的代谢产物,地西泮的取代基改变产物,在,4,5,位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,H,F,Br,H,卤,沙,唑仑,Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯,噁,唑仑,Cloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,Mexazolam,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑,Flutazolam,在苯二氮卓环,1,，,2,位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如,:,R,1,R,2,Names,H,H,艾司唑仑,Estazolam,CH,3,H,阿普唑仑,Alprazolam,CH,3,Cl,三唑仑,Triazolam,留言内容：【三唑仑】（,Triazolam,）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药,0.25mg0.5mg,，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）,4,片即可，十 分钟起效，,5,元,/,片,200,元,/,瓶 每瓶,50,片,2,瓶以上选择货到付款,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：,1,，,4,苯并二氮杂卓,（三）化学命名,地西泮化学名：,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,，,3-,二氢,-2,H,-1,，,4-,苯并二氮杂,卓,-2-,酮,标示氢,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的,H,标明。,什么是“标示氢”？（,3,个要点）,标氢的命名，,1,）用来区别不同的异构体；,2,）给出主要功能基的位置。,1,2-,二氢,-3,H,-,2,3-,二氢,-1,H,-1,4-,苯并二氮杂卓,1,3-,二氢,-2,H,-,3,H,-or 1,H,-1,4-Benzodiazepine,标氢和加氢的区别,环系中由于官能团的引入所产生的氢,-,加氢,环系中的不饱和位置,-,标氢,格式不同,（四）苯二氮卓类药物的构效关系,1,、均含有,1,3-,二氢,-5-,苯基,-2H-1,4-,苯并二氮卓,-2-,酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。,2,、,1,位,N,上引入长链烃基可延长作用；,3,位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,7,位引入吸电子基团（如,-,NO,2,）能增强生理活性，,5,位苯环的,2,位引入吸电子基团（如,-,Cl,）可使活性增强。,3,、在,1,2,位或,4,5,位并入杂环，例如：在,1,2,位并入三唑环或咪唑环，在,4,5,位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,（五）地西泮,1,、性质：遇酸,(,或碱液,),受热易被水解,-,水解性,酰胺水解,-1,2,开环,烯胺水解,-1,4,开环,在胃酸作用下，,4,，,5,开环,进入碱性 肠道，又闭环,4,，,5,开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,如何通过结构修饰增加,1,，,2,位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免,1,，,2,位的水解？,在,7,位和,1,，,2,位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行（如,-NO,2,或三唑环等）。,硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,2,、药物代谢,在肝脏进行,去甲基（,NHCH,3,）,C-3,的羟基化,1,位去甲基及,3,位羟基化的代谢产物仍有活性,羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,3,、药物作用,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大,目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,三、新型镇静催眠药,1,、酒石酸唑吡坦,2,、阿吡坦,3,、佐匹克隆,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,作用靶点：,选择性地与苯二氮卓,1,受体亚型结合,与,2,、,3,受体亚型亲和力很差,作用特点：,具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短,对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱,在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,内容小结,1,，,基本结构,2,，发展及常用药物,3,，,化学命名,4,，,构效关系,5,，典型药物：,地西泮,癫痫的分类,作用：中枢抑制作用,抗癫痫药的结构类型,典型药物,第二节 抗癫痫药,大发作、,小发作,精神运动性发作,局限性发作,1,、环内酰脲类,2,、苯并二氮杂卓类,3,、其他类,苯妥英钠,卡马西平,卤加比,巴比妥类,氢化嘧啶二酮类,乙内酰胺类,垩唑酮类,丁二酰亚胺类,环内酰脲类,一、苯妥英钠,sodium phenytoin,一）化学名：,5,5-,二苯基,-2,4-,咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1,、苯妥英的弱酸性,成钠盐制成注射剂,钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用,钠盐水溶液不能与空气长时间接触,2,、碱性溶液中水解，放出氨气,应制成粉针剂，用前临时配制,3,、成盐反应,与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。,苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢,主要代谢产物无活性的,5-,（,4-,羟苯）,-5-,苯乙内酰脲,约,20%,以原形由尿排出,具有“饱和代谢动力学”的特点,治疗指数低,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效。,四）作用,二、卡马西平,carbamazepine,一）结构特点,2,个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。,具有尿素的结构,二）,化学命名,5,H,-,二苯并,b,，,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,稠环化合物的命名规则：,1,）,母环各边按顺序标以,a,b,c,。,2,）稠和环各原子按顺序标以,1,，,2,，,3.,。,3,）稠和环并稠和环数字,-,母环字母母环,注意：,以,母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。,咪唑,1,，,2-a,并吡啶,举例：,三）理化性质,1,、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。,2,、光照条件下形成二聚体和,10,，,11-,环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。,3,、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解,，吸收,，药效,。干燥保存。,四）代谢,在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出,10,，,11,位环氧化物也具有抗癫痫活性,诱导肝药酶，联合用药,五）作用,口服从胃肠道吸收,由于水溶性差，故吸收较慢且不规则,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10,位引入羰基，得到奥卡西平,(oxcarbozepine,),奥卡西平的耐受性更好,六,),合成,二、卤加比,halogabide,一,),化学命名,4-,（,4-,氯苯基）（,5-,氟,-2-,羟基苯基）甲叉基,氨基,丁酰胺,二）结构特点：,载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,前药：,前体药物（简称前药,),是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。,三）作用,作用于,GABA,受体发挥作用,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果,口服吸收迅速,四）生物转化过程,内容小结,1,，,苯妥英钠,2,，卡马西平,3,，前药,抗精神失常药,Psychotherapeutic,Drugs,精神失常，又称精神障碍。,抗精神失常药分类,抗精神病药,抗忧郁药,抗躁狂症,抗焦虑药,发展历史,20,世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日,1938,年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法,1928,年发现脑中第一个神经递质,ACh,1948,年发明碳酸锂，用于抗躁狂，,1970,年,FDA,正式通过,1952,年分离到利血平，次年用作镇静药,1950,年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,1958,年发表丙咪嗪的抗抑郁作用,1968,年,Carlsson,的研究成果，,5-,羟色胺再摄取抑制剂，,2000,年,Nobel,奖。,1987,年氟西汀上市，为,94,年全球最畅销药品第二名,1954,年,FDA,批准氯丙嗪正式上市,1954,年,“,神奇的药物,”,眠尔通，第一棵,“,摇钱树,”,1961,年利眠宁上市，前所未有的成功,1963,年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药,身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现,人类对于镇静药的需求是永无止境的,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药,不影响意识,-,控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状,-,激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第三节 抗精神病药,antipsychotics,抗精神病药,具有不同程度的镇静作用,同时具有药物选择性对抗和治疗作用,不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内,DA,过多有关,本类药物能阻断中脑,-,边缘系统及中脑,-,皮质通路的,DA,受体，减低,DA,功能,脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能：黑质,-,纹状体系统：该通路所含有的,DA,占全脑含量的,70%,以上，,是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。,中脑,-,边缘系统：调控情绪和感情表达活动,中脑,-,皮层系统：调节认知、思想、感觉、理解和推理能力,结节,-,漏斗系统：调控垂体激素的分泌和体温调节,延髄化学感受区：调控呕吐反应,中脑,-,边缘系统和中脑,-,皮层系统主要调控人类的精神活动。,精神分裂症（尤其是,I,型）是由于中脑,-,边缘系统和中脑,-,皮层系统,的,D2,受体功能亢进所致。,精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精,神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障,碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或,缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、,注意障碍。,I,型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为,特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，,生物学基础是多巴胺功能亢进；,II,型精神分裂症（阴性精神分,裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功,能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能,没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合,I,型和,II,型精神分,裂症的标准或同时符合的患者。,按化学结构分类：,按作用分类：,1,吩噻嗪类,2,噻吨类（硫杂蒽类）,3,丁酰苯类,4,二苯氮卓类,5,其它类,经典的：锥体外系副反应,非经典的：锥体外系副反应较轻,分类,典型药物,氯丙嗪、氯氮平,（一）,氯丙嗪,结构及命名,理化性质,体内代谢,优势构象,结构修饰及改造,一）结构和命名,N,，,N-,二甲基,-2-,氯,-,10,H,-,吩噻嗪,-10-,丙胺盐酸盐,1,、,还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质,注射剂的抗氧化：用抗氧剂,二）理化性质,注射液中加入抗氧剂可阻止变色,对氢醌,连二亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,维生素,C,等,2,、光化毒反应,如何避免光化毒反应？,3,、,鉴别反应：,a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色,加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,与三氯化铁试液作用显稳定的红色,b,苦味酸盐结晶,（,mp.175179,）,三）体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化,体内代谢极 复杂,在尿中存在,20,多种代谢物,可检测的代谢物有,100,多种,硫原子氧化，苯核羟化，侧链去,N-,甲基和侧链的氧化等,代谢过程,侧链去,N-,甲基,侧链的氧化,苯核羟化,硫原子氧化,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强,治疗精神分裂症和狂躁症,亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,四）优势构象：顺式,Chlorpromazine,和多巴胺的构象能部分重叠,Chlorpromazine,多巴胺,重叠的构象,2,位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性,抗精神病作用药物的重要的结构特征,侧链倾斜于 含氯原子的苯核,失去氯 无抗精神病作用,四）结构修饰和改造,两方面,取代基的改变,母环的改变,药名,R,1,R,2,作用强度,氯丙嗪,Chlorpromazine,N(CH,3,),2,Cl,1,乙酰丙嗪,Acetylpromazine,N(CH,3,),2,COCH,3,茶碱,柯柯豆碱,松弛平滑肌及利尿作用,茶碱,柯柯豆碱,Caffeine,用途,Caffeine,中枢兴奋药,茶碱 平滑肌松弛药,利尿及强心药,柯柯豆碱 现已少用,氨茶碱（,Aminophylline,）,茶碱与乙二胺成的盐,溶于水，可注射,对平滑肌的舒张作用较强,用于治疗支气管哮喘,吡拉西坦,Piracetam,脑复康,吡乙酰胺,结构和命名,2-,（,2-,氧代,-,吡咯烷,-1-,基）乙酰胺,2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide,合成,作用,-,内酰胺类脑功能改善药,直接作用于大脑皮质,有激活、保护和修复神经细胞的作用,可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,但对重度痴呆者无效,可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童,作用靶点,通过对谷氨酸受体通道的调节,能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递,作用特点,对中枢作用的选择性强,限于脑功能（记忆、意识等）的改善,精神兴奋的作用弱,无精神药物的副作用,无成瘾性,同类药物,改变,2-,吡咯烷酮的,1,，,4,位取代基团,普拉,西坦,奥拉,西坦,茴拉,西坦,内容小结,1,，镇痛药的分类,2,，吗啡的结构改造和修饰,3,，半合成镇痛药的结构类型和代表药物,4,，三点结合学说,5,，典型药物：吗啡、哌替啶,