糖尿病的胰岛素治疗(湘雅医院)上课讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,糖尿病的胰岛素治疗,中南大学湘雅医院内分泌科 蒋铁建,1,主要内容,胰岛素概论,胰岛素分泌与血糖的关系,胰岛素治疗的适应证,胰岛素治疗的方法,胰岛素替代治疗注意点,2,胰岛素概论,3,胰岛细胞的种类,细胞种类,(主要类型),约占胰岛细胞,总数的%,分泌物,A细胞(,),20%,胰,高血糖素,B细胞(,),75%,胰岛,素、,C肽及胰岛素原,D细胞(,),3-5%,生长抑素及小量胃泌素,F细胞(PP),2%,胰多肽,4,胰岛素的结构,S,S,A,链,B,链,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,5,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素,分子量为5734道尔顿,A链：21氨基酸；B链：30氨基酸,酸性，等电点为5.3,不同物种的胰岛素，,氨基酸序列组成不同,6,胰岛素的生物合成,胰岛素,结构基因,m,RNA,前胰岛素原,翻译,核糖体,胰岛素原,(86个氨基酸),内质网,折叠,锌-胰岛素,原六聚体,锌-胰岛素六聚体,C肽,(31个氨基酸),酶,高尔基体,储存在同一个分泌颗粒中，,总储存量为300U,酶,7,胰岛素的分泌,通过细胞胞泌作用，释放入血液,基础分泌量：24U，进餐刺激：24U,Ca,+,增加微管微丝活动，加速,细胞颗粒的移动,细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导,8,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,葡萄糖,葡萄糖转运蛋白,葡萄糖,葡萄糖激酶,G-6-P,代谢,信号,ATP,ADP,K,+,ATP,去极化,钙内流,胰岛素分泌,分泌颗粒,钙内流,9,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间(分钟),血浆胰岛素,U/L,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,第一时相,第二时相,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,10,影响胰岛素释放的因素 I,营养物,葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳,反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);,氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。,神经系统,植物神经系统：,交感神经兴奋，升糖激素释放增大，,血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖,升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；,中枢神经,神经肽,11,内分泌激素,胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；,胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；,其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等,药物：如离子通道活性剂,钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂,钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；,钙离子通道激动剂,钙离子通道阻滞剂：如,硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影响胰岛素释放的因素 II,12,其它：,饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少,运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；,年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,13,胰岛素的代谢与分解,结合,胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长,半衰期,4-5分钟,清除,主要在肝脏和肾脏清除,流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解,肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,14,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素,促进：,葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖,氨基酸、脂肪酸、K,+,、Mg,+,进入细胞,肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白,质合成,抑制,糖原分解,糖异生,脂肪或蛋白质分解,酮体产生,15,药用,胰岛素种类,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,人胰岛素,半生物合成人胰岛素,基因重组,人胰島素,胰岛素类似物,16,胰岛素按,作用时间分类,超短效,速效,胰岛素类似物：,门冬氨酸胰岛素,(,诺和锐,Aspart,),赖脯,氨酸胰岛素,(,优泌乐,Lispro,),起效,:5-15,达峰,40-50,短效胰岛素,可溶性胰岛素:,RI 30,2h,8h,中效,胰岛素,锌或鱼精蛋白悬浊液，,NPH,2h,6-10h(8h),24h,长效胰岛素,4,h,8-24h,28h,锌悬浊液:,PZI,长效,胰岛素类似物:,Detemir,，Glargin(,甘精胰岛素,来得时,),目前常用人胰岛素,:,诺和灵,(novolin)R,，,N,，,30R,50R(,丹麦,Novo Nordisk),优泌林,(humulin)R(,常规,),N(,中效,),30/70(,混合,)(,美国,Lilly).,胰岛素类似物,:,诺和锐,优泌乐,来得时,17,胰岛素分泌与血糖的关系,18,胰岛素分泌与血糖的关系,早餐,午餐,晚餐,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,a.m.,p.m.,75,50,25,0,基础胰岛素,基础胰岛素,胰岛素,(U/mL),血糖,(mg/dL),时间,19,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：,24,单位,/,天,餐后分泌：,24,26,单位,/,天,低血糖时,(,血糖,30mg/dl,1.67mmol/L):,停止分泌,内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,在肝脏代谢;,门脉血胰岛素是外周动脉的,2-3,倍,静脉的,3-4,倍,半衰期,:,内源胰岛素,5,分钟,静脉注射外源胰岛素,20,分钟,C,肽,:5%,在肝脏代谢,;,C,肽半寿期,:11.1,分钟,;,C,肽外周血浓度是胰岛素的,5,倍,20,胰岛素治疗的适应证,21,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：,2,型糖尿病发病机理,胰岛素,敏感性,胰岛素,分泌,大血管病变,30%50%50%,50%70%-100%,40%,70%150%10%,100%100%,2,型,糖尿病,糖耐量低减,出现胰岛,素抵抗,正常糖代谢,22,细胞功能衰竭,细胞功能,(%),Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258,0,20,40,60,80,100,-,-12,-,-10,-,-8,-,-6,-,-4,-,-2,0,2,4,6,诊断后年数,UKPDS,UKPDS:2,型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍,(,肥胖,),HbA1c,控制在,8%,以下病例,3,年 半数,6,年,35-38%,9,年,16-21%,结论：,单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对,强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,24,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000,病人教育,饮食控制,锻炼,二甲双胍,噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,80 120 160,200,空腹血糖(,mg/dl),100,80,60,40,20,0,OGTT,时平均,胰岛素水平(,mU/l),25,胰岛素使用适应,证（,1,）,1,型糖尿病,2,型糖尿病,口服药,无效者,急性并发症或严重慢性并发症,应激情况(感染,外伤,手术等),严重疾病(如结核病),肝肾功能衰竭,妊娠,糖尿病,各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素,增,多,症,慢性钙化性胰腺炎等等,26,胰岛素治疗的适应证（,2,）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者,口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗,对难以分型的消瘦患者（,BMI18.5kg/m,2,),，考虑使用胰岛素治疗,27,胰岛素治疗的方法,28,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证,补充治疗的方法,29,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖,中效胰岛素的最大活性是在睡前（,10pm,）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）,最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7,am,），易于自我监测血糖，避免出现低血糖,依从性好，操作简单、快捷,30,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物,晚10点后使用中效或长效胰岛素,初始剂量为0.2,IU/kg,监测血糖,3日后调整剂量，每次调整量在2-4,IU,空腹血糖控制在,4-6 mmol/L(,个体化),31,睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖的曲线下面积降低50%(,P2,次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂,33,糖尿病的胰岛素,替代治疗,34,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗,先停用口服药改为,INS,替代治疗,INS,替代后，日剂量需求大（,IR,状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，,a,糖苷酶抑制剂,35,胰岛素替代治疗的注意点（,1,）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证,多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合,基础胰岛素设定：,NPH:,起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。,NPH,睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。,基础量设置过小：餐前血糖下降不满意,基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,36,胰岛素替代治疗的注意点（,2,）,替代治疗要求：,基础铺垫好，餐前,R,不应过大,替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。,过低，不利于血糖控制,过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,37,替代治疗方案（,1,）,两次注射/日,两次预混胰岛素或自己混合短效,中长效胰岛素,优点：简单,注意点：1）早餐后2,h,血糖满意时11,Am,左右可能发生低血糖,2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如,a,糖 苷酶抑制剂或二甲双胍，,3,）晚餐前,NPH,用量过大，可能导致前半夜低血糖,4,）晚餐前,NPH,用量不足，可导致,FPG,控制不满意,38,替代治疗方案（,2,）,三次注射,早餐前 午餐前 晚餐前,R R R+NPH,接近生理状态,注意点：量大时 12,Am-3Am,低血糖,NPH,晚餐前,量小时,FBG,控制不好,39,替代治疗方案（,3,）,四次注射,R R R NPH,睡前,目前临床上常使用的方案,符合大部分替代治疗,40,替代治疗方案（,4,）,五次注射,R R R,三餐前,NPH 8Am,左右,NPH,睡前,两次,NPH,占3050日剂量，三次,R,占其余部分,是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,41,替代治疗方案（,5,）,胰岛素泵治疗,采用连续皮下胰岛素输注方式,符合生理需要,适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者,多用于,1,型糖尿病患者,费用昂贵,42,胰岛素强化治疗适应证,1,型糖尿病,妊娠期糖尿病,妊娠合并糖尿病,初发,2,型糖尿病,血糖较高时,短期强化,在理解力和自觉性高的,2,型糖尿病病人,当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗,2,型糖尿病,发生各种应激,感染,手术等,血糖控制不佳时,43,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.,有严重低血糖危险增加的病人,例如,:,最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、,Addison,氏病、,b,阻滞剂治疗者、垂体功能低下者,2.,幼年和高年龄患者,3.,有糖尿病晚期并发症者,(,已行肾移植除外,),4.,有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况,5.,酒精中毒和有药物成瘾者,6.,精神病或精神迟缓者,44,DCCT,强化治疗的结果,美国,DCCT,对,1441,例,1,型,DM6.5,年研究,INS,强化治疗组,:,视网脉病变危险,76%,进展,54%,增殖性视网脉病变等,47%;,尿蛋白,40mg/24h,风险,39%,尿蛋白,300mg/24h,风险,54%;,临床神经病变发生率,60%,45,2,型,DM INS,强化治疗,日本熊本（,Kumamoto,）,110,例,2,型,DM 6,年研究,INS,强化,治疗,:,强化组 对照组,p,视网脉病变发生,7.7%32%0.039,视网脉病变恶化,19.2%44%0.049,DM,肾病发生,7.7%28%0.03,原,DM,肾病加重,11.5%32%0.044,46,英国,UKPDS,结果,5102,例,DM2,治疗研究,强化治疗可使,:,DM,任何并发症发生,25%,微血管病变,25%P=0.0099,心肌梗塞,16%P=0.052,白内障摘除,24%P=0.046,视网膜病变,21%P=0.015,白蛋白尿,33%P=0.0006,47,胰岛素强化治疗常见方案,类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前,注射胰岛素,方案,1 RI RI RI NPH,方案,2 RI RI RI,UL,方案,3 RI,UL RI RI,UL,方案,4 RI RI RI UL,方案,5 RI,NPH,/,RI RI NPH,CSII RI RI RI,48,胰岛素强化治疗,初始,剂量的确定,按病情轻重估计,:,全胰切除病人日需要,40,-,50,单位；,多数病人可从每日,18,-,24,单位开始,国外主张,1,型病人按,0.5,-,0.8u/Kg,体重,不超过,1.0u/Kg,体重,.,2,型初始剂量按,0.3,-,0.8u/Kg,体重,最大剂量可超过,1.0u/Kg,体重,.,49,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小,RI 25,30%RI15,20%RI 20,25%NPH20%,胰岛素泵（,CSII,）,50,胰岛素泵（,CSII,）,基础胰岛素（,Basal,）,基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。,餐前大剂量（,Bolus,）,用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等的胰岛素,51,初始每日剂量计算,每日胰岛素总量,根据体重计算（尚未使用胰岛素）,一日总量体重,0.44,（,0.3-1.0U,）,根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）,一日总量用泵前胰岛素用量(75%-80,%),52,起始基础量,根据胰岛素总量计算,起始基础量一日总量,50,注意：,1）一般个人用户可从单一基础率开始，将基础率总量平均分配到24小时内，根据次日一天的血糖监测结果判断是否要增加第二个基础率。,2）临床一般分三至五段：0：00-,4,：00,am；,4：00am-9：00am；9：00am-12pm。,53,基础量设置,0AM-4AM 0AM-4AM,4AM-9AM 4AM-9AM,9AM-0AM 9AM-5PM,5PM-8PM,8PM-0AM,用于上午高血糖 用于上午+晚餐后高血糖,95%,病人只需 3,Basal,54,餐前大剂量,总餐前大剂量一日总量,50,分配方法,：,再根据每餐的进餐量进行分配，,早餐前大剂量一日总量,20,中餐前大剂量一日总量,15,晚餐前大剂量一日总量,15,55,胰岛素泵设置举例,Basal!,0AM-4AM 0.4 u/h,4AM-9AM 1.0 u/h,9AM-0AM 0.8 u/h,Bolus=Basal!6u 6u 6u,全日36,u=Basal 18u+Bolus 18u,56,空腹及餐后血糖达满意控制水平,全日胰岛素总量已减少到,30u,以下,空腹血浆,C,肽,0.4nmol/L,餐后,C,肽,0.8-1.0nmol/L,因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗,应激已消除,2,型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，,考虑重新恢复口服药治疗指证,57,Thank YOU,！,58,