自噬凋亡与免疫的概念评析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,自噬、凋亡与免疫的概念评析,概念评析,自 噬,凋 亡,免 疫,三 者 关 系,2,概念评析,自 噬,凋 亡,免 疫,三 者 关 系,3,关 于 自 噬,自 噬 的 概 念,自 噬 的 分 类,自 噬 的 生 理 功 能,4,关于自噬,自 噬 的 双刃剑作用,自噬没有包含细胞内,病原清除的全部内容,自噬不包括细胞对外,或发生在细胞外的作用,5,自 噬 概 念,自 噬 的 概 念,自 噬 的 分 类,自 噬 的 生 理 功 能,6,自 噬 概 念,自噬（,autophagy,）是由,Ashford,和,Porter,在,1962,年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的。经过半个世纪的研究，对其基本内函、发生机制及维护生物体生理结构和功能稳定方面的认识，已经有了很大的进步。,但近年发表的一些文献存在“自噬”与“凋亡”及“免疫”的概念混淆不清的情况，觉得有必要理清。,7,自噬的概念,自噬是自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体（,autolysosome,），自噬溶酶体降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。,比利时科学家,Christian de Duve,在上世纪,50,年代经过电镜察看到自噬体（,autophagosome,）构造，并且在,1963,年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而,Christian de Duve,被公以为自噬研讨的鼻祖。,Christian de Duve,也因发现溶酶体，于,1974,年取得诺贝尔奖,。,8,自 噬 概 念,最早自噬的概念相当于近年来大自噬的内容。即有自噬体形成过程和参与的自噬。自噬体是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的（双层或单层）膜结构包裹的部分细胞质和需降解的细胞器、蛋白质等成分形成的细胞内结构,新的自噬的概念中，除了前面所述大自噬的内容外，尚包括小自噬即溶酶体直接包裹长寿命蛋白形成自噬溶酶体，和分子伴侣介导自噬即胞质内蛋白结合至分子伴侣上被转运进入溶酶体形成自噬溶酶体，三种不同途径形成的自噬溶酶体降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。,9,自 噬 的 分 类,自 噬 的 概 念,自 噬 的 分 类,自 噬 的 生 理 功 能,10,自 噬 的 分 类,大自噬,分子伴侣介导的自噬,小自噬,溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等形成自噬溶酶体，并在其内降解长寿命蛋白。,胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体内形成自噬溶酶体，然后胞质内蛋白被溶酶体酶消化,由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物,11,自 噬,12,自 噬 的 生 理 功 能,自 噬 的 概 念,自 噬 的 分 类,自 噬 的 生 理 功 能,13,自噬的要素和生理功能,要素,功能,自噬主要的生理功能是将胞质中的大分子物质和一些细胞内源性底物在单位膜包裹的囊泡中大量降解，实现再循环，以维持细胞自身的稳定。,与免疫,自噬溶酶体形成是关键,自噬不等同于免疫反应,14,自噬溶酶体,自噬溶酶体形成是关键。自噬溶酶体是一种自体吞噬泡,作用底物是内源性的,即细胞内衰老、崩解、蜕变、破损的某些细胞器或局部细胞质，常含有尚未分解的内质网、线粒体和高尔基复合体或脂类、糖原等。,15,自噬的功能,1,在正常细胞中消化、分解经胞吞作用摄入细胞内的各种物质和细胞内衰亡或损伤的各种细胞器等。在自然更替一些细胞内的结构上起着重要作用，是细胞内细胞器和其它结构自然减员和更新的正常途径。,16,自噬的功能,2,对细胞内物质的消化，将各种大分子分解为简单物质。例如，能将蛋白质分解为二肽或游离氨基酸；把核酸分解为核苷和磷酸；使碳水化合物分解为寡糖类或单糖；将中性脂肪分解为甘油和脂肪酸等。这些被分解而生成的可溶性小分子物质，能透过溶酶体膜进入细胞质基质，重新参与细胞的物质代谢。一些未被完全消化的物质残留下来，形成残余小体。,17,自噬的功能,3,对细胞的损伤起一种保护作用。当细胞受到药物作用、射线照射和机械损伤时，其数量明显地增多。在病变的细胞中也常可见到自噬溶酶体，在组织细胞受到各种理化因素伤害时，其数量大量增加，保护细胞的完整和功能。,18,自噬不等同于免疫反应,自噬发生在各种正常细胞内如吞噬细胞、肌细胞、神经细胞、脂肪细胞等等。自噬可发生在免疫细胞内，吞噬细胞内的自噬参与外来抗原的清除，成为免疫防御的一部份。但自噬过程并不一定有免疫细胞的参与，也不一定属于免疫范畴。,19,自 噬 的 双 刃 剑 作 用,自噬的双刃剑作用,自噬没有包含细胞内,病原清除的全部内容,自噬不包括细胞对外,或发生在细胞外的作用,20,病理情况下自噬的双刃剑作用,病原体感染,型糖元贮积病,神经退行性疾病,肿瘤恶性病变,衰老,细胞自噬与疾病的发生发展有密切的关系,21,病原体感染,在机体受到脊髓灰质炎病毒、,SARS,冠状病毒、结核分枝杆菌等病原体感染时，细胞自噬具有双重作用。一方面，细胞自噬能将进入胞内的病原体，通过降解作用加以清除，保护正常细胞不被感染；另一方面，细胞自噬形成的自噬泡双层膜结构成为病毒或细菌的“避难所”，使其逃避宿主的清除作用。,22,型糖元贮积病,在心肌和骨骼肌中，正常情况下自噬可为肌细胞提供活动所必须的能量；过度自噬会导致,-,葡糖苷酶缺失，引起糖原分解障碍，使糖原发生堆积，导致,型糖元贮积病的发生,。,23,神经退行性疾病,在神经细胞中变性蛋白的过度堆积是帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病的主要病理特征。患病早期，被激活的细胞自噬行为能清除这些变性蛋白，减轻病情或延缓病情的进展；但随着病情的发展，当变性蛋白的积累速率超过自噬的清除能力，就会引起自噬的过度激活，发生自噬性细胞死亡，加重病情发展。,24,肿瘤恶性病变,在肿瘤恶性病变中，癌细胞是正常机体中的异质细胞，其中的某些基因受环境的改变或抗癌药物的诱导可激活细胞自噬，抑制癌细胞的增殖。但在肿瘤发生初期，由于癌前细胞的快速增长，会造成营养和氧气供应不足，细胞自噬作用可通过降解大分子或细胞器给肿瘤细胞补充营养，从而使肿瘤细胞存活和增殖。,25,衰老,最新的研究表明，细胞自噬与衰老也有密切关系。,26,病理情况下自噬的双刃剑作用,Add Your Title,细胞自噬对人类健康是一把双刃剑。自噬在机体的生理和病理过程中都能见到，其所起正面或负面作用尚尚须进一步探讨。,Add Your Title,总结,27,自噬没有包含细胞内病原清除的全部内容,自 噬 的 双刃剑作用,自噬没有包含细胞内,病原清除的全部内容,自噬不包括细胞对外,或发生在细胞外的作用,28,自噬没有包含细胞内病原清除的全部内容,Add Your Title,细胞毒免疫途径中的穿孔素,-,颗粒溶素途径，可杀灭和分解细胞内病原体。其杀灭和分解病原体并不依赖于溶酶体。不属于自噬的内容。也就是说自噬是免疫的重要组成部分，但不是免疫的全部，甚至不是吞噬细胞内清除病原体免疫的全部。,总结,29,自噬不包括细胞对外或发生在细胞外的作用,自 噬 的 双刃剑作用,自噬没有包含细胞内,病原清除的全部内容,自噬不包括细胞对外,或发生在细胞外的作用,30,自噬不包括细胞对外或发生在细胞外的作用,Title,有的学者把吞噬细胞对细胞外物质包括抗原生物的摄入作用也列入自噬；还有学者破骨细胞溶酶体酶释放到细胞外，分解和消除陈旧的骨基质和对骨质的更新作用等骨生长和骨重建内容也列入自噬的范畴。笔者认为这是对自噬的过度解读。前者属于“免疫”的范畴，后者也没有自噬溶酶体的参与。,总结,31,概念评析,自 噬,凋 亡,免 疫,三 者 关 系,32,关 于 凋 亡,凋亡的概念,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的电镜下所见,自噬不等同于,型凋亡,33,关 于 凋 亡,凋亡的概念,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的电镜下所见,自噬不等同于,型凋亡,34,凋亡的概念,细胞因受严重损伤而累及胞核时，呈现代谢停止、结构破坏和功能丧失等不可逆性变化，此即细胞死亡。现在一般认为细胞死亡包括非程序性细胞死亡,(,细胞坏死,),和程序性细胞死亡两大类型。,35,凋亡的概念,细胞凋亡一词最早是由英国科尔等于,1972,年提出的。细胞凋亡是基因调控的主动过程，典型的细胞凋亡过程涉及一系列胱天蛋白酶（,caspase,）的水解、活化和信号传递过程。凋亡是细胞死亡的方式之一，即程序性死亡。,36,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的概念,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的电镜下所见,自噬不等同于,型凋亡,37,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的发生与基因调节有关。凋亡可见于许多生理过程，是细胞衰老过程中各个细胞功能逐渐减退的结果。细胞凋亡与胚胎发育、组织发生、组织分化和修复等过程有紧密的联系。为适应发育或组织更新的需要，机体中的细胞会在某些特定的时刻发生凋亡。凋亡也可见于许多病理过程中，如照射及应用细胞抑制剂之时。肿瘤细胞也发生凋亡。,38,凋亡的发生、功效与特点,凋亡是活体内单个细胞或小团细胞的死亡，不是整个实质区内细胞同时死亡，凋亡细胞的质膜,(,细胞膜和细胞器膜,),不破裂，不引发细胞的自溶也不引起急性炎症反应。,凋亡对人体的生理平衡和疾病的发生具有重要意义。,39,凋亡的电镜下所见,凋亡的概念,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的电镜下所见,自噬不等同于,型凋亡,40,凋亡的电镜下所见,电镜下凋亡的细胞皱缩，质膜完整，胞浆致密，细胞器密集，不同程度退变，核染色质致密形成大小不一的团块集于核膜处，进而核裂解，胞浆多发性芽突，并迅速脱落形成凋亡小体。凋亡小体迅速在局部被吞噬细胞吞噬，光镜下凋亡小体多呈圆形、卵圆形，大小不等，胞浆浓缩，强嗜酸性，故有人称之为嗜酸性小体。病毒性肝炎中所见的嗜酸性小体实为肝细胞的凋亡小体。,41,凋亡的电镜下所见,树突状细胞的凋亡,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,细胞凋亡的透射电镜,BALF,中,eos,凋亡的电镜,42,凋亡的电镜下所见,凋亡的概念,凋亡的发生、功效与特点,凋亡的电镜下所见,自噬不等同于,型凋亡,43,自噬不等同于,型凋亡,有学者把自噬称之为“,型凋亡”,，显然是对概念理解上存在偏差。前面已说明，细胞自噬的主要功能是清除细胞内变性蛋白和由于生理或病理原因引起的衰老、破损的细胞器，还可以在饥饿状态下降解糖原提供能量。但过度自噬会导致,型程序性细胞死亡,(type programed cell death),。也就是说，过度自噬有可能引起,型凋亡，但自噬不等同于,型凋亡，自噬更重要的作用是维持细胞内稳定。,44,概念评析,自 噬,凋 亡,免 疫,三 者 关 系,45,关于免疫,1.,免疫的概念,2.,免疫的种类,3.,免疫防线的构成,4.,免疫系统的构成,5.,免疫系统的功能,46,免疫的概念,1.,免疫的概念,2.,免疫的种类,3.,免疫防线的构成,4.,免疫系统的构成,5.,免疫系统的功能,47,免疫的概念,免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质、人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。抵抗或防止微生物或寄生物的感染或其它所不希望的生物侵入的状态。免疫涉及特异性成分和非特异性成分。非特异性成分不需要事先暴露，可以立刻响应，可以有效地防止各种病原体的入侵。特异性免疫是在主体的寿命期内发展起来的，是专门针对某个病原体的免疫。,48,免疫的种类,1.,免疫的概念,2.,免疫的种类,3.,免疫防线的构成,4.,免疫系统的构成,5.,免疫系统的功能,49,免疫的种类,获得性免疫,先天性种免疫：,个体与生俱有，一般为非特异性免疫，如吞噬细胞的作用,。,免疫的种类,50,获得性免疫分类,一般免疫时间长，可维持终身。如麻疹、天花、痄腮。有被天花病毒感染发病史的人，一般不会再次感染,。,如婴儿在母体胎盘或初乳中获得的免疫,。,自然获得,感染获得,人工获得,特异性,免疫治疗,如注射具有免疫力的免疫血清，获得免疫，如治疗蛇毒时注射的血清蛋白。,如种牛痘免疫天花,51,免疫防线的构成,1.,免疫的概念,2.,免疫的种类,3.,免疫防线的构成,4.,免疫系统的构成,5.,免疫系统的功能,52,防线的构成,第一道防线,是由皮肤和黏膜构成的。他们不仅能够阻挡病原体侵入人体，而且它们的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）还有杀菌的作用。,是体液中的杀菌物质和吞噬细胞,主要由免疫器官（胸腺、淋巴结和脾脏等）和免疫细胞（淋巴细胞）组成,第二道防防线,第三道防线,53,防线的构成,第一、二道防线是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，特点是人人生来就有，不针对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御作用，因此叫做非特异性免疫（又称先天性免疫）多数情况下，这两道防线可以防止病原体对机体的侵袭。,第三道防线是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御功能，特点是出生后才产生的，只针对某一特定的病原体或异物起作用，因而叫做特异性免疫（又称后天性免疫）。,54,免疫系统的构成,1.,免疫的概念,2.,免疫的种类,3.,免疫防线的构成,4.,免疫系统的构成,5.,免疫系统的功能,55,免疫系统的构成,免疫器官,包括皮肤、粘膜和免疫细胞生成、成熟或集中分布的场所，包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结等,。,包括,吞噬细胞，淋巴细胞起源的骨髓中的造血干细胞，,T,细胞和,B,细胞。,由免疫细胞或其他细胞产生的发挥免疫作用的物质，包括抗体、淋巴因子、溶菌酶等。,免疫细胞,免疫活性物质,56,免疫系统的功能,1.,免疫的概念,2.,免疫的种类,3.,免疫防线的构成,4.,免疫系统的构成,5.,免疫系统的功能,57,免疫系统的三大功能,免疫防御,就是人体抵御病原体及其毒性产物侵犯，使人免患感染性疾病。该功能过于亢进可发生超敏反应；该功能过于低下可发生免疫缺陷病。,人体组织细胞时刻不停地新陈代谢，随时有大量新生细胞代替衰老和受损伤的细胞。免疫系统及时识别衰老和死亡的细胞，并把它从体内清除，保持人体的稳定。,免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能，称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。,.,免疫自稳,免疫监视,58,免疫小结,从本质上讲，免疫是指机体的一种生理性保护功能。它包括机体对异物,(,病原生物或非病原生物,),的识别、排除或消灭等一系列过程。这种过程可能引起自身组织损伤，也可能没有组织损伤。概括起来说，免疫系统的功能主要表现为三方面，即防御功能、稳定功能及免疫监视作用。这些功能一旦失调，即产生免疫病理反应。当防御保护功能过高时，会出现过敏反应，防御保护功能过低则会患免疫缺陷综合症；自我稳定功能过高时，可能患结缔组织病如类风湿关节炎等；免疫监视功能过低时，可能会形成肿瘤等,.,59,免疫小结,机体的免疫能力可大致分为特异性免疫与非特异性免疫两种，两者是密切联系的。非特异性免疫是生物在种系发展过程中不断与病原微生物斗争中形成的，并可遗传给后代的一种免疫功能。它是与人体的组织结构和生理机能密切相关的。特异性免疫是机体在后天受内外环境因素的刺激而获得的，能识别再次接触的相同抗原，并作出相应的反应，需要在高度分化的组织和细胞的参与下才能完成。,60,概念评析,自 噬,凋 亡,免 疫,三 者 关 系,61,自噬、凋亡、免疫三者关系的小结,综上所述，自噬和凋亡都属于免疫自稳的范畴。自噬发生在细胞内，主要清理细胞内部环保，但未涵盖细胞内清理全部内容；凋亡是细胞程序性死亡，是细胞死亡方式之一，发生于细胞本身。自噬过度可发生,型凋亡，但自噬不等于凋亡。而免疫则涉及多种器官、免疫细胞和免疫活性物质，是一个庞大的系统。,62,自噬、凋亡、免疫三者关系的小结,被吞噬细胞吞入的异物的处理，有自噬的参与，自噬也受免疫调节的影响；但细胞毒途径的穿孔素,-,颗粒溶素途径清除丧失杀菌活性的吞噬溶酶体、直接杀灭和分解侵入细胞内的病原并不依赖于溶酶体，也就是说自噬不能代替清除细胞内病原的全部免疫反应；免疫反应引起的细胞死亡包括细胞坏死和凋亡两种形式。细胞坏死常引起周围组织的溶解和损伤；凋亡则不引起周围组织的溶解和损伤。,63,自噬、凋亡、免疫三者关系的小结,自噬、凋亡和免疫三者之间存在着广泛、复杂的联系和相互影响，还需要进一步探讨。,64,Thank You!,65,