兰释氟伏沙明循证数据荟萃.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,兰释（氟伏沙明）循证数据荟萃,主要内容,氟伏沙明治疗强迫症的循证数据,氟伏沙明治疗抑郁焦虑的循证数据,氟伏沙明改善睡眠的循证数据,氟伏沙明,Sigma-1,受体作用的基础研究,氟伏沙明临床安全性的数据,兰释（氟伏沙明）的历史,1984,年瑞士上市，批准用于抑郁症和强迫症治疗,1994,年美国,FDA,第一个批准用于成人强迫症治疗的,SSRI,药物,1997,年美国,FDA,第一个批准用于儿童强迫症治疗的,SSRI,药物,2000,年中国,SFDA,批准用于强迫症和抑郁症的治疗,2005,年日本增加批准用于治疗社交焦虑症（,1999,年上市用于抑郁症和强迫症治疗）,全球第一个上市的,SSRI,药物,国外适应症：抑郁症、强迫症、焦虑症,国内适应症：抑郁症、强迫症,主要内容,氟伏沙明,治,疗强迫症的循证数据,氟伏沙明治,疗抑郁焦虑的,循证数据,氟伏沙,明改善睡眠的,循证数据,氟伏沙,明,Sigma-1,受体作用的基础研究,氟伏沙,明临床安全性的数,据,治疗强迫症的主要作用机理,SRI,SRI,NRI,m-ACh,NOS,CYP 2D6,SRI,NRI,5,HT2C,CYP 2D6,CYP 3A4,SRI,DRI,SRI,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,Stahl S M.Essential PsychopharmacologyM.2000:235-237.,Westenberg HG.Int J Clin Pract.2006;60(4):482-91.,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,抑制,5-HT,再摄取,激动,Sigma-1,受体,氟伏沙明治疗强迫效果与氯米帕明相当,氟伏沙明,和氯米帕明均可明显改善,OCD,患者的强迫症状,227,例强迫症患者随机分为两组，分别接受氟伏沙明和氯米帕明治疗，剂量均为,150-300mg/d,，疗程,10,周，最后纳入,ITT,分析的有,217,例，以,Y-BOCS,评价疗效,Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001;16:461-468.,氟伏沙明治疗儿童青少年强迫症的短期疗效快,Riddle MA,J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,，,2001 Feb,，,40(2):222-229.,安慰剂 （,n=63,）,氟伏沙明（,n=57,）,*,P,0.05vs,安慰剂,*,P,0.01vs,安慰剂,平均,CY-BOCS,总分,周数,氟伏沙明相较于安慰剂，,1,周即有明显疗效,氟伏沙明组的有效率为,42.1,%,，安慰剂组为,26.0%,（治疗第,10,周）,一项多中心双盲研究纳入,120,例,8-17,岁的强迫症患者，随机分为两组，分别接受氟伏沙明（,50200mg/d,）和安慰剂治疗，疗程,10,周,CY-BOCS,减分率,25%,定义为治疗有效,氟伏沙明治疗儿童青少年强迫症的长期疗效显著,研究设计：,入组一项短期研究中的,8-17,岁,OCD,患者,，共,98,例。,包括原氟伏沙明,治疗有效,组,43,例（,Y-BOCS,评分已从,24.2,下降至,16.8,），,安慰剂组,55,例，在氟伏沙明治疗,6,周有效后和安慰剂无效改用氟伏沙明后，,继续氟伏沙明（,50-200mg/day),治疗至,1,年,（其中,9,例未完成）,CY-BOCS,量表评分,48%,原安慰剂治疗的患者改用氟伏沙明后，疗效显著（,n=55,）,Walkup J et al.Eur Neuropsychopharmacol 1999;90:S307,短期氟伏沙明有效治疗的患者,(n=43),，长期的治疗可进一步的改善症状（,n=34,，其中,9,例未完成）,CY-BOCS,量表评分,42%,16%,31%,主要内容,氟伏沙明,治,疗强迫症的循证数据,氟伏沙明治,疗抑郁焦虑的,循证数据,氟伏沙,明改善睡眠的,循证数据,氟伏沙,明,Sigma-1,受体作用的基础研究,氟伏沙,明临床安全性的数,据,治疗抑郁焦虑的主要作用机理,SRI,SRI,NRI,m-ACh,NOS,CYP 2D6,SRI,NRI,5,HT2C,CYP 2D6,CYP 3A4,SRI,DRI,SRI,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,Stahl S M.Essential PsychopharmacologyM.2000:235-237.,Westenberg HG.Int J Clin Pract.2006;60(4):482-91.,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,抑制,5-HT,再摄取,西酞普兰,vs,氟伏沙明,艾司西酞普兰,vs,氟伏沙明,氟西汀,vs,氟伏沙明,氟伏沙明,vs,帕罗西汀,氟伏沙明,vs,舍曲林,氟伏沙明,vs,去甲文拉法辛,氟伏沙明,vs,度洛西汀,氟伏沙明,vs,文拉法辛,氟伏沙明,vs,安非他酮,氟伏沙明,vs,米氮平,氟伏沙明,vs,奈法唑酮,氟伏沙明,vs,曲唑酮,氟伏沙明,治疗抑郁症与其他抗抑郁药疗效相当,一项比较新型抗抑郁药物治疗重症抑郁障碍的获益与危害的荟萃分析，筛选了,1980-2011,年间发表的共,234,篇研究，其中,118,篇为头对头的,RCT,研究。比较治疗,6,周以上的有效率。（有效定义为较基线改善,50%,及以上）,Ann Intern Med.2011;155:772-785.,氟伏沙明有效改善抑郁患者伴发的焦虑症状,氟伏沙明治疗焦虑障碍的疗效在,2,项为期,12,周的针对社交焦虑障碍成年患者的多中心安慰剂对照研究得到验证。在治疗,12,周的主要判断终点时，氟伏沙明控释制剂按,利博卫兹,社会性焦虑分级表（,LSAS,）测定的,SAD,在统计学上较安慰剂显著改善。,Westenberg HG.,J Clin Psychopharmacol.,2004;24(1):49-55.,Davidson J.J Clin Psychopharmacol.2004;24(2):118-25.,研究一：,Westenberg HG et al,2004(n=300),研究二：,Davidson J et al,2004(n=279),主要内容,氟伏沙明,治,疗强迫症的循证数据,氟伏沙明治,疗抑郁焦虑的,循证数据,氟伏沙,明改善睡眠的,循证数据,氟伏沙,明,Sigma-1,受体作用的基础研究,氟伏沙,明临床安全性的数,据,改善睡眠的主要作用机理,SRI,CYP,1,A2,CYP 2,C19,3,抑制褪黑素降解,SRI,NRI,m-ACh,NOS,CYP 2D6,SRI,NRI,5,HT2C,CYP 2D6,CYP 3A4,SRI,DRI,SRI,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,Stahl S M.Essential PsychopharmacologyM.2000:235-237.,Westenberg HG.Int J Clin Pract.2006;60(4):482-91.,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,抑制,5-HT,再摄取,Hrtter S,et al.J Clin Psychopharmacol.2001;21(2):167-174,6-,羟基褪黑素,乙酰羟色胺,CYP1A2,CYP2C19,CYP1A2,褪黑素,褪黑素经肝脏代谢为,6-,羟基褪黑素（主要）和乙酰羟色胺,人体肝脏的体外研究发现：氟伏沙明可完全抑制,6-,羟基褪黑素形成，部分抑制乙酰羟色胺形成,独特的,褪黑素,降解,抑制,作用,一项随机，双盲，自身对照研究，入组,7,名健康志愿者，间隔,6-8,天随机给予 氟伏沙明、西酞普兰或安慰剂（,16:00,给药）,氟伏沙明升高褪黑素水平与自然节律完全一致,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,Wilson SJ,et al.Psychopharmcology.2000;149(4):360-365,张军等 中华精神科杂志,1997(30):187-189,REM,潜伏期（分钟）,与基线相比，,p0.05,阴影条代表正常个体的数值,一项开放性研究，入组,12,名重度抑郁患者，氟伏沙明治疗,12,周，明确氟伏沙明对睡眠结构和连续性的长时作用。用药前患者的,REM,潜伏期明显的缩短，而给予氟伏沙明治疗后，患者的,REM,潜伏期明显延长,氟伏沙明延长,REM,潜伏期,抑郁患者,REM,潜伏期缩短,与抑郁症的早醒、快感缺乏、情感反应及食欲丧失等特征性症状有关,是抑郁症预后不良的危险因素,氟伏沙明不影响睡眠效率和觉醒次数,Silvestri R et al,.Journal of clinical psychiatry.,2001,62(8):642-652,NS,*,*,P=0.0124 NS=not significant,，无显著改变,NS,*,*,P=0.03 NS=not significant,，无显著改变,帕罗西汀更多地引起睡眠中断，而氟伏沙明则无显著影响,14,名健康志愿者接受,31,天的实验观察：,7,天的无药物基线期，,19,天的药物治疗期以及,5,天的急性撤药阶段。在第,8,天时，受试者随机服用,100mg/,天氟伏沙明或,20mg,帕罗西汀（各,7,例），分早晚两次。研究者对受试者服用药物不知情，直至所有的睡眠数据分析完成。采用便携式睡帽睡眠监测仪，评价药物睡眠结构的影响。,氟伏沙明改善睡眠质量,入睡,荟萃分析：抑郁患者中抗抑郁药物治疗与安慰剂相比，对睡眠的影响（评价方法：,Leed,s,睡眠量表）,用药剂量：,Fluvoxamine 176mg(n=70),，,Fluoxetine 20mg(n=58),，,Paroxetine 30mg(n=115),治疗天数,与基线值的变化（,mm,）,0,5,10,15,20,25,5,7,14,28,42,0,5,10,15,20,25,5,7,14,28,42,睡眠质量,氟伏沙明,氟西汀,帕罗,西,汀,治疗天数,0,5,10,15,20,25,30,35,5,7,14,28,42,0,5,10,15,20,25,30,35,5,7,14,28,42,Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003;18:1,20.,氟伏沙明改善醒后行为,醒后行为,治疗天数,-5,0,5,10,15,20,25,5,7,14,28,42,-5,0,5,10,15,20,25,5,7,14,28,42,Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003;18:1,20,.,氟伏沙明,氟西汀,帕罗,西,汀,荟萃分析：抑郁患者中抗抑郁药物治疗与安慰剂相比，对睡眠的影响（评价方法：,Leed,s,睡眠量表）,用药剂量：,Fluvoxamine 176mg(n=70),，,Fluoxetine 20mg(n=58),，,Paroxetine 30mg(n=115),1.,醒后即刻感受（倦怠,-,灵敏）,2.,日间感受（倦怠,-,灵敏）,2.,醒后平衡和协调性,主要内容,氟伏沙明,治,疗强迫症的循证数据,氟伏沙明治,疗抑郁症,的循证数据,氟伏沙,明改善睡眠的,循证数据,氟伏沙,明,Sigma-1,受体作用的基础研究,氟伏沙,明临床安全性的数,据,独特的,Sigma-1,受体作用,SRI,CYP,1,A2,CYP 2,C19,3,激动,Sigma-1,受体,SRI,NRI,m-ACh,NOS,CYP 2D6,SRI,NRI,5,HT2C,CYP 2D6,CYP 3A4,SRI,DRI,SRI,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,Stahl S M.Essential PsychopharmacologyM.2000:235-237.,Westenberg HG.Int J Clin Pract.2006;60(4):482-91.,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,Sigma-1,受体激动剂的作用,Sigma-1,学习过程,压力,焦虑,抑郁,激惹,药物依赖,精神病,神经保护,CNS Spectr.2005;10(4):319-323,氟伏沙,明激,动,Sigma-1,受体治疗强迫症,帕罗西汀 西酞普兰 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明,SSRIs 1,受体的亲和力,(1/2 Ki ratio),氟伏沙明是,1,受体亲和力最高的,SSRI,一项动物研究，使用,ICR,小鼠,(n=8-14),进行大理石掩埋行为测试（一种强迫症的动物实验模型），结果显示：氟伏沙明可显著减少强迫行为，这种作用可被,1,受体抑制剂,BD1047,抑制（*,P0.01 vs,空白对照,#P0.05 vs,氟伏沙明单药治疗）,氟伏沙明激动,1,受体改善强迫行为,Int J Clin Pract,April 2006,60,4,482,491,Eur J Pharmacol.2007 Jun 1;563(1-3):149-54.,氟伏沙明激动,-1,受体促进神经细胞,突触,生长,Takebayashi M.et al.JPET 2002,氟伏沙明刺激,PC12,细胞由神经生长因子（,NGF,）所诱导的神经突触生长,神经生长因子,神经生长因子,+,氟伏沙明,PC12,细胞,:,从鼠肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤中提取的交感神经细胞,NE100,：,Sigma-1,受体拮抗剂,神经生长因子,+,氟伏沙明,+NE100,舍曲林,0,50,100,150,200,250,细胞数百分比,(%),帕罗西汀,0,50,100,150,200,250,细胞数百分比,(%),*,*,0,0.1,1.0,10.0,10.0,0,0.1,1.0,(,m,M),(,m,M),0,50,100,150,200,250,细胞数百分比,(%),氟伏沙明,NE-100(1.0),*,*,+,0,0.1,1.0,10.0,(,m,M),PC12,大鼠细胞，分别给予氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。,仅在氟伏沙明中观察到浓度依赖的易化,NGF,诱导的神经生长作用，这种促进作用可被选择性,-1,受体阻断剂,NE100,所抑制。,帕罗西汀和舍曲林未见类似效应。,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2008 Oct 1;32(7):1656-9.,氟伏沙明激动,-1,受体促进神经细胞,数目,生长,氟伏沙明改善由药物诱导的认知损害,Hashimoto K et al Neuropsychoparmacol,2006,探索偏好,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,试验期,盐水,+,溶媒,PCP+,溶媒,PCP+,帕罗西汀,PCP+,氟伏沙明,*,*,研究对象：,ICR,大鼠,对,ICR,大鼠，给予盐水或,PCP,处理（处理,5d,，休息,2d,，再处理,5d,，共给予,10d,处理），,2d,后给予,14d,治疗药物或空白对照，在训练后观察大鼠探索偏好行为,PCP,：苯环利定，一种抗精神病药物，可致认知损害,NE100,：,Sigma-1,受体拮抗剂,PCP+,氟伏沙明,+NE100,主要内容,氟伏沙明,治,疗强迫症的循证数据,氟伏沙明治,疗抑郁症,的循证数据,氟伏沙,明改善睡眠的,循证数据,氟伏沙,明,Sigma-1,受体作用的基础研究,氟伏沙,明临床安全性的数,据,安全性良好的主要作用机理,SRI,CYP,1,A2,CYP 2,C19,3,与其他受体亲和力低,2,SRI,NRI,m-ACh,NOS,CYP 2D6,SRI,NRI,5,HT2C,CYP 2D6,CYP 3A4,SRI,DRI,SRI,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,Stahl S M.Essential PsychopharmacologyM.2000:235-237.,Westenberg HG.Int J Clin Pract.2006;60(4):482-91.,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,抗组胺活性可能导致：,嗜睡,过度镇静,性功能损害,体重增加,记忆和注意力损害,精神运动损害,Int J Clin Pract,April 2006,60,4,482,491,氟伏沙明,帕罗西汀,文拉法辛,舍曲林,氟西汀,西酞普兰,SSRIs,中,与,H1,受体亲和力最低,抗抑郁药物与,H1,受体的结合力（,Ki,值）,29250,23770,11000,6578,1548,283,氟伏沙明,文拉法辛,西酞普兰,氟西汀,舍曲林,帕罗西汀,抗胆碱能可能导致：,SSRIs,中,与,M1,受体亲和力最低,抗抑郁药物与,M1,受体的结合力（,IC50,值）,34000,11000,5600,3100,1100,210,口干,便秘,性功能障碍,心动过速,视力模糊,尿潴留,疲劳,精神错乱,记忆损害,注意缺陷,眩晕,Int J Clin Pract,April 2006,60,4,482,491,抗抑郁药物与,NE,受体的结合力（,IC50,值）,NE,摄取阻断可能的临床结果是：,震颤,心动过速,性功能障碍,直立性低血压,SSRIs,中,与,NE,受体亲和力低,西酞普兰,去甲基西酞普兰,氟伏沙明,文拉法辛,氟西汀,舍曲林,帕罗西汀,6100,740,620,620,370,160,80,Int J Clin Pract,April 2006,60,4,482,491,氟伏沙明安全性良好,相关不良反应少,对性功能影响小,对体重影响小,对认知损害小,转躁率低,共纳入66项研究,n=34,587,氟伏沙明常见的不良反应发生率低,氟伏沙明的平均剂量为,100mg/d，,发生率低于,4%,的不良反应未列出,Wagner W et al.Int Clin Psychopharmacol 1994;9:222-226,氟伏沙明对性功能影响小,J Clin Psychopharmacol 2009;29:259Y266,安慰剂 米氮平 氟伏沙明 艾司,cit,度洛西汀 氟西汀 帕罗西汀 西酞普兰 文拉法辛 舍曲林,在病人中发生的百分比,一项,Meta,分析，选取,2008,年,7,月前进行的观察,“,服用抗抑郁药物单药治疗后性功能障碍发生情况,”,的研究，分析治疗后出现性功能障碍的比例,治疗前后的体重变化（,kg,）,帕罗西汀,米氮平,阿米替林,西酞普兰,氯米帕明,度洛西汀,艾司西酞普兰,氟伏沙明,舍曲林,曲唑酮,吗氯贝胺,氟西汀,文拉法辛,安非他酮,Dent R,et al.PLoS ONE 2012;7(6):e36889,氟伏沙明对体重影响小,2012,年发表的一篇综述，比较了目前常用的抗抑郁药物对体重的影响,认知功能损害,Int J Clin Pract,July 2009,63,7,1085,1094,氟伏沙明对认知功能的损害小,不同抗抑郁药物对认知功能的损害,PIR,(Proportional impairment ratios),所测药物发生损害数量,所测药物发生未损害数量,其他药物发生损害数量,其他药物发生未损害数量,氟伏沙明,艾司,西酞普兰,帕罗西汀,米氮平,氯米帕明,文拉法辛,氟西汀,舍曲林,一项比较治疗社交焦虑障碍的药物引起认知损害的荟萃分析，筛选了,1975-2007,年间同行评议期刊发表的,98,篇相关研究，涉及二十六种药物。研究对象为健康志愿者，研究方法为双盲、安慰剂、交叉设计研究。通过运动感觉功能、记忆力、注意力、识别推理、精神运动和身体运动功能等多项指标评价药物对认知功能的影响。,氟伏沙明较少引起焦虑及激越症状,Kasper S,Heiden A.Hum Psychopharmacol 1995;10:S163-172.,Wagner W,Zaborny BA,Gray TE.Int Clin Psychopharmacol.1994;9(4):223-7.,西酞普兰说明书,舍曲林说明书,Sheehan DV,Burnham DB,Iyengar MK.J Clin Psychiatry.2005;66:34-40.,文拉法辛说明书,1-1.5%,3-4%,4-6%,5-8%,2.3-11.2%,15-19%,1,2,3,1,4,1,5,6,1,SRI,CYP,1,A2,CYP 2,C19,兰释（氟伏沙明）的产品特点小结（,4S,）,抑制,5-HT,再摄取,激动,Sigma-1,受体,抑制褪黑素降解,与其他受体亲和力低,Stahl S M.Essential PsychopharmacologyM.2000:235-237.,Westenberg HG.Int J Clin Pract.2006;60(4):482-91.,von Bahr C.Eur J Clin Pharmacol.2000;56(2):123-7.,快速有效改善抑郁焦虑强迫症状（,S,SRI,）,促进神经细胞生长和保护认知功能（,S,igma-1,）,改善睡眠质量同时不影响白天行为（,S,leeping,）,安全性良好，对性功能、体重、认知影响小，转躁率低,（,S,afety,）,氟伏沙明,兰释（氟伏沙明）治疗抑郁症的定位,是需要工作学习，关注生活质量的,轻中度抑郁症患者的综合优选,兰释（氟伏沙明）治疗强迫症的定位,是,8,岁以上,强迫症患者的经典之选,兰释治疗强迫症的联合用药,联合用药（治疗难治性强迫,症,）,小剂量第二代抗精神病药物（如阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平等）可增强氟伏沙明对难治性强迫,症,的疗效,与阿立哌唑、喹硫平、利培酮联用无特别注意,加用奥氮平时需注意奥氮平血药浓度，奥氮平起始剂量减半或最小剂量起始,兰释治疗抑郁症的联合用药,联合用药（失眠较严重或希望快速起效时）,在应用抗抑郁药物治疗的开始阶段，同时联合使用,苯二氮卓类,有益于尽快改善失眠症状，提高患者依从性。,与劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮联用无特别注意,与阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑联用时起始剂量减半或最小剂量起始,避免与地西泮联用,2012,年版中国成人失眠诊断与治疗指南,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,.,中华神经科杂志,.2012,年,7,月,氟伏沙明联合用药时注意,氟伏沙明应,避免,同时与下列药物联合使用,精神科：单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼）、匹莫齐特,心内科：舒马普坦，司来吉兰，替扎尼定,消化科：西沙必利,呼吸科：利奈唑胺,苯二氮卓类：地西泮（不影响劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮）,解热镇痛药：羟考酮、咖啡因,总结,氟伏沙明是临床治疗强迫症、抑郁症的一线选择,氟伏沙明对某些特殊人群具有独特优势,单药使用氟伏沙明在安全性上具有显著优势,联合用药时需注意与少数药物的相互作用,问题讨论,强迫症,对强迫症病人兰释应该通过哪些形式和内容强调自己的优势？,抑郁症,临床上抑郁伴强迫症状的病人比例有多少？这类病人与抑郁伴焦虑有无区别？兰释是否能成为这类病人的首选？,对于兰释综合抗抑郁焦虑、改善睡眠、保护认知、安全性高的特点提出,4S,概念，并主推工作学习人群的轻中度抑郁症患者，是否可行？如果不可行，有什么建议？,对于兰释在抑郁焦虑伴失眠的病人上的推广（慢性失眠）是否可行？如果不可行，有什么建议？,以上三个抑郁症市场的区隔哪一个是最可行的？或者还有其他更好的建议？,Thank You,！,