肿瘤与血栓.ppt

肿瘤与血栓,肿瘤与血栓,有学者报道：尸检时,50%,以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据；老年人在诊断静脉血栓的同时，发现肿瘤者最高可达,20%,。临床上以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现静脉血栓栓塞。,肿瘤与血栓,一、肿瘤患者发生,VTE,的,风险,二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素,三、是否需要实验筛查,?,四、恶性肿瘤患者,VET,预防,肿瘤患者,VTE,风险率与死亡率,肿瘤患者 非肿瘤患者,VTE,初发风险,4-6 (,倍,)1,VTE,复发风险,3(,倍,)1,术后,VTE,风险,2(,倍,)1,死亡率,(,伴有,VTE)4(,倍,)1,Heit et.al.,Arch Int Med,2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248;Prandoni et.al.,Blood,2002;100:3484-3488;White et.al.,Thromb Haemost,2003;90:446-455;Sorensen et.al.,New Engl J Med,2000;343:1846-1850);Levitan et.al.,Medicine,1999;78:285-291;Khorana et.al.,J Thromb Haemost,2007;5:632-4,Silver,In:,The Hematologist-modified from Blom et.al.,JAMA,2005;293:715,Population-based case-control(MEGA)study,N=3220 consecutive patients with 1,st,VTE vs.n=2131 control subjects,CA patients=OR 7x VTE risk vs.non-CA patients,恶性肿瘤静脉血栓栓塞（,VTE,）的风险,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years,15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,各类癌症患者,VTE,的临床表现,1.,下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞,:,胃癌、肺,癌、乳腺癌、卵巢癌、,前列腺癌,、,胰腺癌,(,上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、,DIC,等,),2.,肝静脉血栓,:,骨髓增殖性疾病如,MPD,、肝细,胞癌、肾肿瘤,3.,高粘综合征：骨髓瘤、白血病等（表现为头,晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）,肿瘤患者血栓栓塞的发病机理改良的,VIRCHOW,S,三要素,血液淤滞：长期卧床、肿瘤压迫血管,血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞因子对血管内皮的作用。,高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（,TF,、,CP,TNF,IL-1,VEGF,etc.),、内皮细胞防御机制受损（,APC,抵抗,;AT,缺失,Protein C and S,缺失,),选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板及宿主,巨噬细胞,相互作用,Fibrinolytic activities,:,t-PA,u-PA,u-PAR,PAI-1,PAI-2,Procoagulant Activities,FIBRIN,Endothelial cells,IL-1,TNF-,a,VEGF,Tumor cells,Monocyte,PMN leukocyte,Activation of coagulation,Platelets,Angiogenesis,Basement matrix degradation.,Falanga and Rickles,New Oncology:Thrombosis,2005;,Hematology,2007,肿瘤的生物学特性,血管内皮生长因子与血管再生,（,VEGF and Angiogenesis,）,血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物,刺激血管再生的调节,:,1.,组织因子调节人类肿瘤细胞上,VEGF,的表达,2.,体外实验,:,高,VEGF,存在时，人类肿瘤细胞随组织因子,增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。,3.,组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节,人类肿瘤细胞上,VEGF,的表达，可能介入信号传导,4.,新的机制：,TF,作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的,VEGF,为凝血与肿瘤关系提供了依据。,Abe et.al.,Proc Nat Acad Sci,1999;96:8663-8668;Ruf et.al.,Nature Med,2004;10:502-509,胰腺癌组织因子表达与血管再生,高,TF,表达,低,TF,表达,P,VEGF,表达,阴性,阳性,13,53,41,15,0.0001,微血管密度,6 per tissue core,中位数,27,39,8,33,23,6,0.047,0.01,Khorana et.al.,Clin CA Res,2007:13:2870,胰腺癌,VTE,的发生,1/22;4.5%,5/19;26.3%,Khorana et.al.,Clin CA Res,2007:13:2870,Rate of VTE(%),是否需要实验筛选,?,国外学者建议：,未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查恶性肿瘤的项目,:,妇科检查,/,前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和,/,或,CT,、胃镜、结肠镜、乳腺,X,造影等。,国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、有创检查等问题），不建议使用。,肿瘤患者,VTE,实验筛选,纤维蛋白原、凝血因子,、,、,、,和纤维蛋白降解产物（,FDP,）升高以及血小板增多。,影像学,:,超声可以用于,近端下肢静脉,的血栓诊断，,X,线静脉造影可用于,远端下肢静脉,和,盆腔静脉,的血栓诊断，,核磁成像适用于,腹腔静脉,的血栓诊断，,采用造影剂的,CT,扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。,肿瘤,VTE,的一级预防,1.,住院患者,2.,外科患者,3.,放疗患者,4.,中心静脉置管者,表,1,肿瘤患者的,VTE,危险因素,NCCN,指南,2010,版,一般危险因素,治疗相关危险因素,活动期肿瘤,大手术,高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤,中心静脉导管,/IV,导管,骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸,化疗,尤其是采用,:,局部巨大淋巴结的血管外压迫 贝伐单抗,家族性和,/,或获得性高凝倾向（包括妊娠）沙利度胺,/,雷利度胺,+,大剂量,地塞米松,并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、,外源性雌激素,充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替代疗法、避孕药,体能状况差 他莫昔芬（,tamoxifen,）,年龄大,/taloxifen,已烯雌酚,合并以下因素的化疗患者，具高风险,:,Modifiable,危险因素,VTE,高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 吸烟,淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 肥胖,化疗前血小板计数,300109/L,活动程度,/,锻炼,化疗前白细胞,11109/L,血红蛋白,1.6g/dl,体重指数,35kg/m2,进展期,有,VTE,史 高粘滞,VTE,风险与肿瘤类型,Stein PD,et al.Am J Med 2006;119:60-68,Relative Risk of VTE in,Cancer Patients,Pancreas,Brain,Myeloprol,Stomach,Lymphoma,Uterus,Lung,Esophagus,Prostate,Rectal,Kidney,Colon,Ovary,Liver,Leukemia,Breast,Cervix,Bladder,4.5,4,3.5,3,2.5,2,1.5,1,0.5,VTE,的相关风险范围 从,1.02,到,4.34,住院患者的,VTE,预防,成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常规凝血试验（,PT,、,APTT,），血清肌酐检测后，,患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（,1,类）、间接气囊静脉压迫（,）、弹力袜（,）；,患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防，,IPC,GCS,。,药物,(,预防和治疗,),非药物性,(,预防,),抗栓治疗的选择,间断式气囊静脉压迫,(IPC),弹力袜,Inferior,腔静脉过滤器,口服抗凝剂,普通肝素,(UH),低分子量肝素,(LMWH),New Agents:e.g.,Fondaparinux,(,磺达肝素,),Direct anti-Xa inhibitors,Direct anti-IIa,etc.?,Coagulation Cascade and Tumor Biology,TF,Thrombin,Clotting-dependent,Clotting-dependent,Clotting-independent,Clotting-dependent,Fibrin,Clotting-independent,PARs,Fernandez,Patierno and Rickles.,Sem Hem Thromb,2004;30:31;Ruf.,J Thromb Haemost,2007;5:1584,VIIa,Xa,Angiogenesis,Tumor Growth and Metastasis,?,LMWH,(e.g.dalteparin),住院患者的预防研究,Francis,NEJM,2007,Placebo Enoxaparin,MEDENOX Trial,Placebo Dalteparin,PREVENT,Placebo Fondaparinux,ARTEMIS,Rate of VTE(%),Relative risk reduction 63%,Relative risk reduction 44%,Relative risk reduction 47%,表,2,抗凝禁忌症,近期,CNS,出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤,活动性大出血：,24,小时内输血超过,2,个单位,慢性出血：临床上可测量的出血,48,小时,血小板减少,严重血小板功能异常,(,尿毒症、药物、造血不良,),近期具出血的高风险大手术,有基础凝血病,脊髓麻醉,/,腰椎穿刺,有跌倒（头外伤）的高风险,NCCN,指南,2010,版,手术患者,VTE,的预防,癌症患者术后,VTE(DVT/PE),风险增加,2,倍，致死性,PE3,倍,。,分组,No Cancer,N=16,954,Cancer,N=6124,P-value,术后,VTE,0.61%,1.26%,0.0001,非致,PE,0.27%,0.54%,0.0003,Autopsy PE,0.11%,0.41%,0.0001,Death,0.71%,3.14%,0.0001,LMWH vs.UFH,腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌）,术后,:LMWH,一次,/,天,.,或,UFH,三次,/,天,7,10,天,DVT on venography at day 7,10 and symptomatic VTE,1.ENOXACAN Study Group.,Br J Surg,1997;84:1099103,2.McLeod R,et al.,Ann Surg,2001;233:438-444,手术患者,VTE,的预防,研究组,例数,设计,用药方案,ENOXACAN,1,631,double-blind,enoxaparin vs.UFH,Canadian Colorectal DVT Prophylaxis,2,475,double-blind,enoxaparin vs.UFH,ASCO,指南：,VTE,的预防,癌症患者在住院期间,是否应该用抗凝剂预防,VTE?,YES!,只要无出血、无其他禁忌症,Lyman GH et al.J Clin Oncol(25)2007;34:5490-5505,.,Major Abdominal Surgery:FAME Investigators,Dalteparin Extended,Rasmussen,J Thromb Haemost.2006 Nov;4(11):2384-90.Epub 2006 Aug 1.,多中心、前瞻性、双盲、开放性、随机试验,:,腹部手术后用,Dalteparin,（达肝素钠,:,5000 IU 1,次,/,天,）,28,天与用,7,天的比较。,结果：,累计,VTE,的发生率从,16.3%(29/178 patients),（短疗程）,下降到,7.3%,(12/165),（延长疗程至,28,天）。,(,相关风险降低,55%;,95%,置信区间,15-76;P=0.012),。,结论：,腹部手术后 用,dalteparin,5000 IU 1,次,/,天，持续,4,周，能降低,VTE,的发生率，与用,dalteparin 1,周相比，不增加出血的风险。,ASCO,指南,:VTE,的预防,所有恶性疾病患者手术治疗后，应考虑预防。,患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续,30,分钟以上应该接受药物预防。,预防至少持续至术后,7,10,天,伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至,4,周。,Lyman GH et al.J Clin Oncol(25)2007;34:5490-5505.,接受放疗的肿瘤患者初级预防,ACCP,不推荐预防治疗,无随机试验的数据证实需要预防性治疗,高风险的肿瘤观测研究（如脑肿瘤，粘液分泌腺癌：大肠癌，胰腺癌，肺癌，肾癌，卵巢）数据弱,如果额外的风险因素存在（如脑肿瘤，偏瘫等）建议预防,VTE,中心静脉导管,中心静脉导管置管患者，有血栓形成的潜在风险，主要包括如下几点：,纤维蛋白鞘的形成 浅静脉炎 球阀血块 深静脉血栓形成（,DVT,）,Geerts W,et al.,Chest,Jun 2008:381S453S,安慰剂对照试验,研究,对策,N,CRT(%),Reichardt*2002,Dalteparin 5000 U daily,placebo,285,140,11(3.7),5(3.4),Couban*,2002,Warfarin 1mg daily,placebo,130,125,6(4.6),5(4.0),ETHICS,2004,Enoxaparin 40 mg daily,placebo,155,155,22(14.2),28(18.1),*,symptomatic outcomes,;,routine venography at 6 weeks,静脉导管,VTE,预防,Reichardt P,et al.,Proc ASCO,2002;21:369a;Couban S,et al,Blood,2002;100:703a;Agnelli G,et al.,Proc ASCO,2004;23:730,Young AM et al.Lancet 2009;373:567,血栓事件,Warfarin,评价,剂量评价,No warfarin(n=404),Warfarin(n=408),相关风险,(95%CI,p,值,),固定剂量,warfarin(n=471),调节剂量,warfarin(n=473),相关风险,(95%CI,p,值,),与导管相关的血栓事件,24,(6%),24,(6%),0.99,(0.57-1.72,0.98),34,(7%),13,(3%),0.38,(0.20-0.71,0.002),非导管相关的血栓事件,370,(92%),372,(91%),-,433(92%),448(95%),-,不明原因,10,(2%),12,(3%),4,(1%),12,(3%),所有的,血栓事件,38,(9%),30,(7%),0.78,(0.50-1.24,0.30),37,(8%),26,(6%),0.70,(0.43-1.14,0.15),WARP:,预防性用华法林不能降低癌症患者,与导管相关的血栓形成,Young AM et al.Lancet 2009;373:567,WARP:,预防性用华法林不能降低癌症患者,与导管相关的血栓形成,Bleeding and Raised INR,Warfarin,评价,剂量评价,No warfarin(n=404),Warfarin(n=408),相关风险,(95%CI,p value),固定剂量,warfarin(n=471),调节剂量,warfarin(n=473),相关风险,(95%CI,p value),Major bleeding and no reported raised INR,1(1%),3(1%),-,5(1%),7(1%),-,Major bleeding and raised INR,0,4(1%),-,2(1%),9(2%),-,Total major bleeding,1(1%),7(2%),6.93,(0.85-56.08,0.07),7(1%),16(3%),2.28,(0.95-5.48,0.09),Moderate and severe raised INR and no major bleeding,0,3(1%),-,1(1%),12(3%),-,Minor bleeding,1(1%),14(3%),-,21(4%),24(5%),-,肿瘤患者的,VTE,预防,ACCP,肿瘤患者,不主张为了改善生存期进行一级血栓预防预防,(Grade 1B),肿瘤患者接受手术治疗时,常规预防,根据手术类型选择,预防方法,肿瘤患者因急性内科疾病而卧床者,同其它高危内科患者,常规性预防,(Grade 1A),肿瘤患者安置,CVCS,不推荐预防剂量的,LMWH(Grade 1B),和微剂量华法林,(Grade 1B),肿瘤患者接受化疗和雌激素治疗,常规一级,VTE,预防,(Grade 1C),Geerts WH,et al.Chest 2008;133;381-453,出院后和有危险因素的非卧床患者的,VTE,预防,成年人确诊肿瘤的患者，住院期间接受,VTE,预防者，手术后的肿瘤患者出院后建议用一级预防性抗凝至术后四周（特别是高危腹腔或盆腔肿瘤手术的患者），对于内科肿瘤患者，建议高危者行,VTE,预防，有危险因素的其他患者酌情行,VTE,预防。,肿瘤,VTE,的二级预防,肿瘤患者伴,DVT,，,LMWH3-6,个月，华法林（,INR2-3,），无定期。,如患者无抗凝禁忌症，抗凝药物是治疗的首选。,对于,DVT,及,PE,的治疗可选用低分子量肝素抗凝，巨大,DVT,者酌情导管引导下药物溶栓。,低分子量肝素建议,5000U/,次，每日,2-3,次。急性期治疗用肝素使,APTT,达到对照的,1.5-2.5,倍，或根据体重调整低分子量肝素用量。肝素后应用口服抗凝药维持，并注意出血倾向。肝素治疗失败，唯一选择是下腔静脉滤网的植入。,肿瘤,VTE,的二级预防,用抗血小板药物可影响纤维蛋白沉积和溶解，选择阿司匹林，前列环素，钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞,-,血小板,-,内皮相互作用。,抗纤溶药物氨甲环酸，尿激酶型纤溶酶原激活剂可以保护正常细胞免受肿瘤破坏，减少肿瘤转移。,葡糖胺聚糖是有效的抗凝新药。,ACCPDVT,二级预防的建议,初次发作的,DVT,，一过性危险因素：,华法林（,INR2-3,）,3,个月,(1A),初次发作的,DVT,特发性,:,华法林（,INR2-3,）,6-12,月,(1A),或华法林（,INR2-3,）,无定期,(2A),肿瘤患者伴,DVT:,LMWH 3-6,个月,(1A),华法林（,INR2-3,）,无定期,(1C),DVT,发作,2,次的患者,:,华法林（,INR2-3,）,无定期,(2A),Buller HR,et al.Chest,2004;126:401S-428S,THANKS!,