肿瘤免疫ppt课件.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,肿 瘤 免 疫,1,内 容,1.,概述,2.,肿瘤抗原,3.,机体抗肿瘤免疫机制,4.,肿瘤的免疫逃逸机制,5.,肿瘤的免疫学检测,和治疗,2,概述,4,概述,5,小肠组织,良性增生,/,级良性肿瘤,肿瘤恶变,癌细胞转移,K-ras,原癌基因活化,DCC,抑癌基因突变,p-53,基因突变,其他改变,瘤细胞侵入血管,其他组织,血管生成因子,蛋白水解酶,protooncogene,antioncogene,肿瘤形成,What happens when Good Cells go Bad,概述,6,肿 瘤,自身组织衍变新生物,neoplasm,抗原,物质,-“,自身抗原”、“异物抗原”,免疫系统,是否始终伴随识别和应答反应,-,肿瘤免疫研究的基本问题,概述,7,肿瘤中免疫系统存在的证据（临床）,免疫缺陷病人高发肿瘤,较大或较小年龄,原发或继发于免疫缺陷,免疫抑制药物诱发,T,细胞浸润的肿瘤预后较好,肿瘤自限性的存在,黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺部肿瘤,概述,8,肿瘤免疫反应存在的证据（实验）,放射处理的,A,肿瘤细胞免疫小鼠,注射,A,肿瘤细胞、,B,肿瘤细胞,到之前免疫过的小鼠,A,肿瘤细胞注射小鼠不成瘤；,B,肿瘤细胞注射小鼠成瘤,概述,9,肿瘤免疫学,研究范畴,:,肿瘤抗原,抗,肿瘤的免疫效应机制,机体免疫功能,/,肿瘤发生发展相互关系,肿瘤免疫诊断、防治,概述,10,内 容,1.,概述,2.,肿瘤抗原,3.,机体抗肿瘤免疫机制,4.,肿瘤的免疫逃逸机制,5.,肿瘤的免疫学检测,和治疗,11,肿瘤抗原,定义：,细胞恶性变过程中出现的,新抗原（,neoantigen,）,或过度表达的抗原物质的总称,肿瘤具有抗原性,是肿瘤免疫的前提和基础,肿瘤抗原,12,肿瘤抗原分类：,1,按特异性,肿瘤特异性抗原,(tumor specific antigen,TSA),肿瘤相关抗原,(tumor-associated antigen,TAA),按肿瘤的诱发及生成的情况,化学或物理因素诱发的,病毒诱发的,自发,胚胎抗原,肿瘤抗原,13,表明：该肿瘤 具有,TSA,，可诱导产生免疫排斥反应,肿瘤特异性移植抗原 （,TSTA,），肿瘤排斥抗原,(TRA,）,同系小鼠肿瘤移植排斥试验：,甲基胆蒽,(MCA),诱发,小鼠,皮肤 肉瘤,无肿瘤生长,免疫同系小鼠,无肿瘤生长,正常同系小鼠,肿瘤生长,切除,肿瘤抗原,-,TSA,14,tum,以往寻找该类抗原的方法：,（,1,）移植排斥,（,2,）瘤细胞,Ab,分析瘤细胞表面,Ag,免疫,动物,MHC,I,TSA-p,T,识别,MHC-Ag-P,（一级结构）,B,Ag,（三级结构）,McAb,难以发现瘤表面,Ag,；用肿瘤特异性,CTL,去发现,TSA,近年发现：,肿瘤抗原,-,TSA,15,肿瘤抗原,-,TSA,16,人类,TSTA,：,MAGE-1,melanoma antigen,（黑色素瘤抗原）,TSA,诱导的主要是,T,细胞免疫,，能被特异性,CTL,识别,用肿瘤特异性,CTL+,分子生物学技术证实,TSTA,的存在,移植给同基因小鼠,移植给小鼠,Tum+,Tum-,Tum+,处理、克隆,制备文库,基因转染,(TSA),瘤细胞,不表达,TSTA,肿瘤生长,瘤细胞,表达,TSTA,无肿瘤生长,瘤细胞表达无关,基因肿瘤生长,瘤细胞,表达转染基因,编码,TSTA,无肿瘤生长,特异性,TCL,克隆,Tum+,Tum,-,肿瘤抗原,-,TSA,17,肿瘤相关抗原,（,tumor-associated antigen,TAA,）,瘤细胞非正常表达产物，糖蛋白,/,脂,非肿瘤细胞特有,正常细胞上微量表达、肿瘤细胞表达,胚胎性抗原,（,fetal antigen,）,肿瘤抗原,-,TAA,肿瘤特异性抗原,（,tumor specific antigen,TSA,）,突变基因编码的产物,具有肿瘤特异,只存在于肿瘤细胞，不存在于正常细胞的新抗原,18,病毒,诱发的肿瘤抗原,由,V,基因编码，抗原性较强,;,同一种,V,诱发的肿瘤（无论组织来源,/,动物种类）表达相同的抗原,;,病毒相关肿瘤抗原,virus-associated tumor antigen,VATA,成人,T,细胞白血病,（,human T cell leukemia,）,人,T,淋巴细胞病毒,-1,（,HTLV-1,）,Burkitts,淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,（,Hodgkin lymphoma,）,鼻咽癌,（,nasopharyngeal cancer,）,EB,病毒（,EBV,）,肝癌,(liver cancer),乙肝和丙肝病毒（,HBV,、,HCV,）,宫颈癌（,cervical cancer,）,人乳头瘤病毒（,HPV16,和,18,等）,肿瘤抗原,-,VATA,多种肿瘤的发生与病毒有关,特点,19,化学物理,因素诱发的肿瘤抗原,化学致癌剂,:,如苯、甲基胆蒽,物理因素：如紫外线、,X,射线,特点：,特异性高,同一致癌剂诱发的肿瘤,其抗原性有个体,/,部位差异,很少发生交叉反应,抗原性较弱,肿瘤抗原,自发性,肿瘤抗原,无明确诱因,多数人类肿瘤表面具有,TSA,特点：,某些类似化学诱导的肿瘤,各自独特的抗原性,另一些类似病毒诱发的肿瘤,共同抗原性,20,定义：,在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成份,胚胎后期减少，出生后逐渐消灭或仅存极微量,细胞恶性变时，可重新合成,如：甲胎抗原（,-fetoprotein,，,AFP,）,癌胚抗原（,carcinoembryonic antigen,，,CEA,）,癌,-,精抗原（,oncospermatogonal antigen,）,癌,-,睾抗原（,cancer-testis antigen,，,CT,）,肿瘤抗原,特点和意义：,在肿瘤、胚胎和生长旺盛组织中合成，排除妊娠和其它增生存在,抗原性较弱，胚胎期出现过，免疫耐受，不引起免疫应答,在异种动物体内有很强免疫原性,肿瘤标志，用于诊断肿瘤,胚胎抗原,(fetal antigen),21,甲胎蛋白,(alpha-fetoprotein,AFP),分泌性糖蛋白抗原，,MW 70KD,胚胎期由肝细胞和卵黄囊细胞合成，并出现在胎儿血清中，出生后几乎消失,正常人血清只含微量（,25ng/ml,）,肝细胞癌变时，血清,AFP,含量,正常人,100,倍,普查早期肝癌,睾丸或卵巢畸胎瘤、胃癌、肺癌,孕妇、部分急性肝炎患者血清,AFP,含量也,肿瘤抗原,22,CEA,(carcinoembryonic antigen),与肿瘤细胞膜有关的糖蛋白抗原、疏松地结合在细胞膜表面，易脱落；,MW 200KD,出现于,2-6,个月的胎儿肠、肝、胰等组织,正常人血清,CEA2.5ng/ml,结肠,/,直肠癌、食管、胃、肝、胰腺癌,特异性不强，动态检测结肠癌,CEA,水平，对疗效和预后判定有参考价值,肿瘤抗原,23,内 容,1.,概述,2.,肿瘤抗原,3.,机体抗肿瘤免疫机制,4.,肿瘤的免疫逃逸机制,5.,肿瘤的免疫学检测,和治疗,24,机体抗肿瘤免疫机制,机体免疫状态与肿瘤发生密切相关,宿主免疫功能 肿瘤发生,肿瘤进行性生长 患者免疫功能,主要机制：,细胞,免疫,-,主,要方式,体液,免疫,-,某种情况下起,协调,作用,特异,性免疫应答,-,免疫原,强,的肿瘤,非特异,免疫应答,-,免疫原,弱,的肿瘤,机体抗肿瘤免疫机制,25,补体依赖的细胞毒作用,(CDC,complement-dependent cytotoxicity),IgM,、,IgG1,、,IgG3,瘤细胞,细胞,溶解,抗体依赖性细胞毒作用,(antibody dependent cellular cytotoxicity),IgG,瘤细胞,NK,、,Mac ADCC,抗体调理作用,IgG,瘤细胞,Mac-FcR,吞噬,封闭受体,转铁蛋白 受体 瘤细胞生长,抗体改变瘤细胞的粘附性,Ab,瘤细胞膜,Ag,粘附,生长、转移,Ab,机体抗肿瘤免疫机制,体液免疫,针对瘤细胞表面分子的抗体与,NK,，,Mac,或与补体协同杀伤瘤细胞,26,T lymphocytes,NK cells,DC cells,M,cells,机体抗肿瘤免疫机制,细胞免疫,细胞免疫机制,细胞比体液免疫在肿瘤效应中发挥更重要作用,参加抗肿瘤的免疫细胞主要有,T,、,NK,、,Mac,、,DC,T,细胞抗肿瘤免疫效应机制,控制具有免疫原性肿瘤的生长,致敏,T,细胞特异杀伤溶解带有相应抗原的瘤细胞,MHC,限制,MHC I,类抗原限制的,CD8,+,CTL,MHC,类抗原限制的,CD4,+,Th,诱导、激活,T,细胞需要双重信号刺激,机体抗肿瘤免疫机制,28,MHC II,T,受体,识别瘤抗原,-,靶细胞,;CD4,+,Th IL-2,直接接触杀伤,穿孔素,/,蛋白酶 细胞溶解,/,裂解,CD95-CD95L,细胞凋亡,（,apoptosis,）,分泌,CKs,（,IFN,、,TNF,）间接杀伤瘤细胞,*,肿瘤组织,-,浸润淋巴细胞,(tumor infiltrating lymphocytes,TILs),肿瘤特异性,CTL,及,NK,细胞,CD8,+,CTL,：,T,细胞抗肿瘤免疫效应机制,机体抗肿瘤免疫机制,CD4,+,Th,：,辅助,CTL,激活,诱导抗肿瘤细胞免疫应答及免疫记忆维持,直接杀伤瘤细胞,释放,CKs,（,IL-2,、,IFN-,）,激活,Mo/Mac,、,NK,、,CTL,的杀伤作用,29,机体抗肿瘤免疫机制,30,机体抗肿瘤免疫机制,31,NK,细胞,非特异成分，不依赖胸腺,/,抗体，不需预先活化,杀伤作用无肿瘤特异性和,MHC,限制,同系、同种,/,异种瘤细胞、淋巴瘤、白血病免疫效应,早期抗肿瘤免疫的效应细胞,CK,（,IFN,、,IL-2,、,IL-12,）,BCG,及短小棒状杆菌（体外）,分泌,IFN-r,，,IL-I,，,IL-2 ,抗瘤效应,LAK,细胞,(lymphykine activated killer cells),NK/TC,培养 高剂量,IL-2,杀伤,NK,不敏感瘤,C,NK,杀瘤效应,机体抗肿瘤免疫机制,32,Mac,：,APC,，效应细胞,杀瘤细胞机制,:,活化,Mac-,瘤细胞,溶酶体酶 直接杀伤瘤细胞,活化,Mac TNF,、,NO,间接杀瘤细胞,Fc-R-ADCC,杀伤,瘤细胞,处理、提呈,Ag IL-1,、,12,激活,T,细胞，特异性细胞免疫,致敏,T,细胞,/CK,特异,/,非特异激活,Mac,非特异刺激物,LPS,、,BCG,、短小棒状杆菌,灵芝、黄芪等,异质性强：双重性,非活性状态无杀瘤作用,产生,EGF,，,TGF-,促瘤生长、转移,Mac,活性,机体抗肿瘤免疫机制,33,内 容,1.,概述,2.,肿瘤抗原,3.,机体抗肿瘤免疫机制,4.,肿瘤的免疫逃逸机制,5.,肿瘤的免疫学检测,和治疗,34,肿瘤的免疫逃逸机制,免疫监视学说,:(Thomas,和,Burnet),体细胞常自发突变有恶性表型的瘤细胞,免疫系统能识别,/,特异杀伤,/,清除突变细胞,机体的免疫监视作用是有限的：,免疫原性弱,/,丢失的突变细胞,逃避防御机制,宿主免疫功能突变细胞生存恶性肿瘤,研究,:,重要内容,瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击,影响机体抗肿瘤效应,肿瘤的免疫逃逸机制,35,Proposed originally in 1909 by Paul Ehrlich,Refined in late 1950s by Burnet and Thomas,免疫监视学说,IFN and lymphocytes prevent,primary tumour development,and shape tumur immunogenicity,Vijay Shankaran*,Hiroaki Ikeda*,Allen T.Bruce*,J.Michael White*,Paul E.Swanson*,Lloyd J.Old&Robert D.Schreiber*,.,Definitive evidence of immune surveillance published by Schreiber,et al,in 2001,肿瘤的免疫逃逸机制,36,与瘤细胞有关的因素,1.,Ag,缺失：瘤细胞不表达与正常,Ag,有质,/,量差别的,Ag,2.,Ag,调变：瘤细胞,Ag,弱,/,丢失 不能识别,3.,MHC-I,、共刺激分子,/,缺失：,CTL,识别,/,活化,4.,免疫选择：抗原性低的瘤细胞选择性增殖,5.,免疫抑制：瘤细胞分泌,TGF-,、,IL-10,等,6.,瘤细胞漏逸：瘤细胞生长超过机体抗肿瘤免疫效应的发生,7.,瘤细胞抗杀伤作用：表达,FasL,肿瘤的免疫逃逸机制,37,与宿主免疫系统有关的因素,免疫低下,/,免疫耐受,-,瘤,Ag,长期存在与免疫活性细胞接触,APC,功能低下,/,缺陷,宿主体内“增强,Ab”,遗传素质,肿瘤的免疫逃逸机制,38,内 容,1.,概述,2.,肿瘤抗原,3.,机体抗肿瘤免疫机制,4.,肿瘤的免疫逃逸机制,5.,肿瘤的免疫学检测,和治疗,39,肿瘤的免疫学诊断,肿瘤抗原,(,标志物,tumor marker),检测,定义,：,不存在于正常成人组织,见于肿瘤组织中，含量,方法,：,ELISA,、,RIA,、,IRMA,、免疫组化,放射免疫显像（,RII,）,*,流式细胞仪,-,细胞表面,CD,分子检测,淋巴瘤、白血病,诊断、组织分型,肿瘤的免疫学检测,40,肿瘤标志物,分类：,肿瘤组织产生,分化抗原（,L,瘤、白血病细胞表面,CD,分子）,胚胎抗原（,CEA,及,AFP,）,同功酶（如,NSE,及,PAP,）,激素（,HCG,及,ACTH,）,组织特异性抗原（,PSA,）,粘蛋白、糖蛋白、糖脂（,CA125,，,CA50,）,癌基因及其产物，多肽及唾液酸,肿瘤与宿主相互作用而产生,血清铁蛋白,免疫复合物,急性期蛋白,同功酶（,LDH,，,CK-BB,）,IL-2R,、,TNF,肿瘤的免疫学检测,41,（,1,）,肿瘤普查：,AFP,原发性肝癌,EBV IgA,鼻咽癌,（,2,）,肿瘤诊断：,肿瘤标志物早期诊断，阳性率一般较低,常采用：,多种标志物联合应用,测肿瘤附近体液，如：胸、腹水、胃液,+B,超、,X,线、,CT,、,MRI,、内窥镜、活检,体内放射显像诊断,癌细胞,TAA,浓度，放射标记,McAb,标记物：,131,I,、,125,I,、,99m,Te,（,3,）,疗效及预后判断：,肿瘤标志物含量升降，与疗效相关,早于临床发出信息,肿瘤的免疫学检测,肿瘤标志物检测的应用：,42,对肿瘤患者免疫功能状态的评估,常用免疫指标：,（,1,）,抗肿瘤免疫效应细胞定量及功能检测,（,2,）,CK,诱生水平测定,（,3,）,细胞免疫功能体内试验,(,如,PPD,等,),评估意义：,指导免疫治疗,判断肿瘤发展和预后,一般：,免疫功能正常预后较好,缓解期免疫功能等骤 可能复发,晚期肿瘤或广泛转移者免疫功能常,肿瘤的免疫学检测,43,已有近百年历史,80,年代，免疫治疗并列于手术、放疗、化疗抗瘤疗法,激发和增强机体的免疫功能，控制和杀灭瘤细胞,清除少量、播散的肿瘤细胞,对晚期实体瘤效果有限,*,辅助疗法、联合应用,肿瘤的免疫学,治疗,肿瘤的免疫治疗,肿瘤的免疫治疗概况,肿瘤的免疫治疗分类,非特异性免疫治疗；特异性免疫治疗；主动免疫治疗；被动免疫治疗,44,非特异性免疫治疗：,微生物及其衍生物：,BCG,、,C parvum,、,诺卡菌、溶链菌,（,OK,432,）,细胞骨架（,CWS,），如,BCG-CWS,，,N-CWS,比细菌本身的作用更好,多糖类：,真菌、地衣、苔藓、,多糖（香菇、云芝、多抗甲素）,免疫因子：转移因子（,TF,）、胸腺素（肽）,肿瘤的免疫学,治疗,45,特异性主动免疫治疗瘤苗疗法,种类：,细胞、蛋白、多肽,应用的前提：,综合考虑瘤细胞的免疫原性,/,宿主免疫功能状态,-,激发宿主产生抗肿瘤免疫应答,适应症：,术后清除微小的转移瘤灶,/,隐匿瘤,-,预防复发,/,转移,肿瘤的免疫学,治疗,46,理论：,不增殖，抗原,切瘤、消除免疫抑制，瘤苗 宿主免疫 残瘤,近年研究：,瘤细胞缺共刺激信号,T,细胞,anergy,异体同组织类型肿瘤，供、受者,HLA,差异,“,瘤苗,”,免疫,（,70,年代）,切除的肿瘤,X,线灭活 患者皮下,肿瘤的免疫学,治疗,47,基因修饰的,“,瘤苗,”,人肿瘤免疫原性较弱（除黑色素瘤、肾癌）,瘤细胞免疫原性 有效肿瘤免疫治疗的关键,具有免疫学意义的“瘤苗”,成瘤性消失,能激发宿主的全身性特异的抗肿瘤免疫反应,种类：,基因转导,/,修饰,:,IL-4,，,G-CSF,，,IL-2,，,GM-CSF,，,B7,基因,IL-2,和,B7,，,LFA-3,和,B7,联合导入,瘤细胞、活化,B,细胞融合：无需基因转导,提供多种共刺激因子,转导了基因的瘤细胞在接种前可用,X,线处理,肿瘤的免疫学,治疗,48,肿瘤的免疫学,治疗,49,瘤抗原免疫,用瘤细胞膜抗原,/,抗原肽,-,合成抗原肽免疫,基本条件：,受者肿瘤须表达相同抗原,受者是抗原多肽匹配的,HLA I,类分子型,分子瘤苗：,合成,/,重组,Ag,多肽、,T,细胞表位多肽、瘤抗原,+,佐剂,核酸,/DNA,疫苗,APC,为基础的瘤苗：,DC,、,Mac,、,B,细胞,+,合成,/,重组,Ag,多肽、,T,细胞表位多肽、肿瘤抗原,肿瘤的免疫学,治疗,50,肿瘤的免疫学,治疗,51,代表性生物治疗药物,Provenge,(Sipuleucel-T),2010,年,4,月,FDA,批准,生存时间延长,4,个月,三年生存率提高,9%,治疗性前列腺癌疫苗,肿瘤的免疫学,治疗,52,提高单抗对肿瘤杀伤力,原理：,单抗,放射性核素 偶联剂,针对肿瘤,+,抗癌药和酶 “生物导弹”,表面抗原 植物、细菌毒素 定向瘤灶,优点：,相对特异，全身副作用,药物浓度瘤灶局部,缺点：,McAb:,体内半衰期短,m-McAb:,异种蛋白反应,发展方向：,新型导向载体：基因工程抗体如人源化、双特异,新型弹头：新型化学药物、新核素,被动免疫治疗,免疫导向疗法,肿瘤的免疫学,治疗,53,肿瘤的免疫学,治疗,54,肿瘤的免疫学,治疗,被动免疫治疗,免疫导向疗法,55,【Science】Breakthrough of the year 2013,：,Cancer immunotherapy.(,年度十大科学突破“癌症免疫治疗”荣登榜首,),肿瘤的免疫学,治疗,PD-1,单抗,：,FDA,于,2014,年,9,月批准,Pembrolizumab,（,keytruda,，默沙东）用于不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗,56,【Science】Breakthrough of the year 2013,：,Cancer immunotherapy.,(,中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会,2014,年,10,月,18,日,),Specific,Passive,Immunotherapy,-Anti-tumor Antibodies,肿瘤的免疫学,治疗,57,3.,CK,基因治疗,IL-2,生物效应,CK,基因 瘤细胞或,CK,：,TNF,组织细胞,CSF,修饰瘤细胞,IFN,2.,CK,导向治疗,毒素,放射性核素,+CK,表达相应受体,化疗药物 瘤细胞,“,生物导弹”,1.,外源性,CK,治疗,CK,（如,IFN,，,CSF,，,IL-2,等）,通过一定的途径注入荷瘤机体,肿瘤的免疫学,治疗,被动免疫治疗,细胞因子疗法,(cytokine therapy),58,取患者自身,/,健康人骨髓回输,干细胞进入体内定居、分化、繁殖,帮助患者恢复造血能力和产生免疫力,治疗白血病和某些实体肿瘤,肿瘤的免疫学,治疗,被动免疫治疗,骨髓移植,59,分类：,1,自体骨髓移植,大剂量照射,/,化疗后 骨髓细胞,HSC,增殖分化,各系血细胞,(,包括淋巴细胞,),，重建造血,/,免疫系统,易混杂白血病细胞,清除残留淋巴细胞,/CD34,HSC,回输,2,异体骨髓移植,供者与受者,HLA,配型相同、,GVHR,3,脐血干细胞,免疫原性较弱，来源方便,部分代替同种异体骨髓移植,肿瘤的免疫学,治疗,被动免疫治疗,骨髓移植,60,细胞免疫,同基因肿瘤排斥中起决定性作用,体内建立难，体外诱导杀瘤效应细胞,过继输注,IL-2,，,rIL-2,抗瘤活性细胞体外扩增,过继性免疫疗法,效应细胞：,CTL,、,NK,、,Mac,、,LAK,、,TIL,来源：,供者、患者自体（体外活化、增殖）,被动免疫治疗,过继性免疫疗法,(adoptive immunotherapy),肿瘤的免疫学,治疗,61,1980,年，,Rosenberg,小组,溶新鲜瘤细胞,小鼠脾细胞,IL-2,培养,3,4d,不溶正常淋巴细胞,人外周血淋巴细胞,LAK IL-2,诱导,杀瘤,LAK,疗法：,肿瘤的免疫学,治疗,62,LAK,细胞,与,NK,细胞和,CTL,细胞不同的一群细胞,表型：,CD,3,+,/CD,3,，,E,玫瑰花结实验阴性，,具有,NK,样标记（,CD16,和,CD56,）,LAK,所识别的抗原决定簇尚未确定,（广泛存在于新鲜瘤细胞、培养的瘤和正常细胞表面，新鲜正常细胞不表达）,应用：,LAK+IL-2,，抗瘤作用优于单用,IL-2,（维持,LAK,活性和体内刺激,LAK,增殖）,临床应用：,肾细胞癌和黑色素瘤,不良反应：,与大剂量,IL-2,有关,重要器官中淋巴样细胞浸润,血管通透性，液体潴留、间质水肿，器官功能,IFN-,等,CK,释放，不良反应,肿瘤的免疫学,治疗,63,应用：,分离,TIL,（实体瘤、恶性渗出液）,与,IL-2,联合使用,同时使用,TNF-,和,IFN-,等,CK,，以提高疗效,举例：,LAK,细胞、,TIL,与,IL-2,合用治疗晚期肿瘤,免疫活性细胞基因修饰,如,TNF,、,IL-2,基因,TIL,TIL,实体瘤的浸润,LC,黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、膀胱癌、神经母细胞瘤,淋巴瘤等分离的,TIL,特异杀伤,自身肿瘤,肿瘤组织,IL-2,，培养、扩增,TIL,中,分离的,TIL 3,4,周 杀灭 混杂的瘤细胞,肿瘤的免疫学,治疗,64,细胞因子诱导的杀伤细胞（,CIK,）,抗,CD3mAb,活化,IL-2,、,IFN-,及,TNF-,等细胞因子支持,PBMC,增殖分化,CD3,CD56,杀伤细胞,杀伤靶细胞作用较,LAK,强,肿瘤的免疫学,治疗,65,Specific,Passive,Immunotherapy,-Adoptive cellular therapy,肿瘤的免疫学,治疗,患者外周血分离,T,细胞，通过逆转录病毒、慢病毒载体、转座系统或直接转导,mRNA,至,T,细胞，使之表达嵌合抗原受体（,CAR,），扩增后回输，杀伤靶细胞。,嵌合抗原受体,T,细胞疗法,(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells Therapy),66,Maude SL,et al.N Engl J Med.2014 Oct 16;371(16):1507-17,肿瘤的免疫学,治疗,3,rd,generation,CAR,Chimeric,Antigen,Receptors (CARs),67,CAR-T,治疗进展,2013,年第,55,届美国血液学,(ASH),年会，诺华公布,CAR-T,治疗白血病研究结果（,CTL019,）,ALL,：,86%,儿童，,100%,成年痊愈；,CLL,：,47%,治疗响应，,22%,患者痊愈；,2014,年,4,月美国斯隆,-,凯特琳癌症中心，用重组,T,细胞治疗非霍奇金氏淋巴瘤的早期研究因出现患者死亡事件而被迫暂停。主要原因是进行,CAR-T,细胞治疗过程中，细胞因子释放综合征,CRS,所致。,2014,年,7,月，,Novartis CTL019,获得,FDA,突破性疗法认定,Juno Therapeutics,公司,JCAR015,获得,FDA,突破性疗法认定,2014,年,10,月，北京大学（邓宏魁），,307,医院（陈虎）获得,CAR-T,针对,CD28,和,CD137,治疗急性淋巴细胞白血病,I,、,II,期临床批件,肿瘤的免疫学,治疗,68,无限风光在险峰,谢,谢,69,思考题：,何谓肿瘤特异性抗原？试述其特点。,2.,何谓胚胎抗原？试述临床常用的类型,及其临床意义。,3.,试述在抗肿瘤免疫中的主要效应细胞,及其效应机制的特点。,70,2005,32.,肿瘤的特异性免疫治疗是（）,A.,注射麻疹疫苗,B.,注射短棒状杆菌疫苗,C.,注射异体肿瘤免疫核糖核酸,D.,注射干扰素,E.,注射转移因子,2004,A.,自身抗原,B.,异种抗原,C.,异嗜性抗原,D.,肿瘤相关抗原,E.,肿瘤特异性抗原,141.,甲胎蛋白,（）,142.,甲状腺球蛋白（）,71,确诊肿瘤最可靠的方法是（）,A.CT,检查,B.DSA,检查,C.B,超检查,D.,肿瘤标记物检查,E.,病理学检查,肿瘤标志物,相关内容,09 07 06 05,72,