慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,慢性乙肝基础知识及治疗简介,内 容,慢性乙型肝炎基础知识,慢乙肝治疗概述,素比伏基本信息,肝脏疾病的类型和病因,各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类：,肝细胞性,非肝细胞性,胆汁淤积性,血管性,代谢性,重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎,肝细胞性肝脏疾病,肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致，典型临床表现为,肝炎,。引起肝炎的不同原因包括：,中毒性肝炎,酗酒和,/,或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常见原因。,脂肪变性,-,酒精性肝炎,-,肝硬化,对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物，是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因,自身免疫性肝炎,是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏,病毒性肝炎,病毒性肝炎概述,病毒性感染是引起肝炎的最常见原因：,许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏：,巨细胞病毒,单纯疱疹病毒,EB,病毒,特异地以肝脏为损伤的目标：,甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒,肝病的症状、体征和临床并发症,非特异性但常见的症状,60%的患者出现,乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等,特异性的症状：,黄疸,门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）,腹水,肝性脑病,4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。,肝病的特异性症状,症状,描述,原因,备注,黄疸,皮肤、巩膜、粘膜黄染，尿深褐色,高胆红素血症（血中胆红素浓度高于正常水平）,门脉高压,门静脉压力 增高,肝纤维化,/,肝硬化导致血管受压和变形,可导致腹水、食道静脉破裂出血、肝性脑病,腹水,腹腔积液,原因复杂，尚不清楚,失代偿肝病的首发体征，预示预后不良,肝性脑病,脑功能障碍,门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内清除，到达脑部,晚期出现神志混乱、谵妄、昏迷,慢性,乙型肝炎,(CHB),的概念,肝炎是由肝炎病毒感染所致的感染性疾病,由于病毒的不同分为,:,甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和庚型肝炎。,乙型肝炎分为急性和慢性两种,临床诊断,1,：乙型肝炎或,HBsAg,阳性史超过,6,个月，现,HBsAg,和（或）,HBV,DNA,仍为阳性者，可诊断为慢性,HBV,感染,1,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,急、慢性乙型肝炎的症状,当患者感染,HBV,后，潜伏期一般为,45,160,天（平均,120,天）,1,潜伏期的定义是初次感染病毒后到出现临床症状前的时间段,尽管大多数急性,HBV,感染患者是无症状的，患者感染,的年龄可以影响症状是否出现,2,有症状的急性乙型肝炎在新生儿中很少见,4,岁以下儿童中约,10%,成人中约,30%,1 Fung SK,Lok AS.Hepatitis B virus genotypes:do they play a role in the outcome of HBV infection?,Hepatology,.2004;40:790-792;,2 Schiff E,Sorrell MF,Maddrey WC.Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.,Schiff,s Diseases,of the Liver,.9th ed.Philadelphia,Pa:Lippincott Williams 2003:770-774.,急性乙型肝炎的症状,始发症状包括食欲减退、不适、恶心呕吐和发热等,1,其它的症状包括皮肤风团（也称风疹）、肌肉关节,疼痛和右上腹肝区疼痛等,1,2,。,在这些症状出现,10,日以内，患者可以出现黄疸（皮,肤、白眼球黄染）伴深棕色尿。,黄疸是肝脏疾病的一种特异性表现,1,2,有症状的急性乙型肝炎整个病程持续约,1,3,个月,1,。,急性乙型肝炎一般很少导致肝功能衰竭,1 Schiff E,Sorrell MF,Maddrey WC.Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.,Schiff,s Diseases,of the Liver,.9th ed.Philadelphia,Pa:Lippincott Williams,2 Lin KW,Kirchner JT.Hepatitis B.,Am Fam Physician,.2004;69:75-82.,慢性乙型肝炎,大约,5%,到,10%,的急性乙型肝炎患者进展至,CHB,1,象急性乙型肝炎一样，,CHB,也经常是无症状的,2,然而,，,也有一些,CHB,患者出现疲劳、食欲减退、,上腹部不适、发热和黄疸的症状,2,1 Aggarwal R,Ranjan P.Preventing and treating hepatitis B infection.BMJ.2004;329(7474):1080-1086.,2 Schiff E,Sorrell MF,Maddrey WC.Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.,Schiff,s Diseases,of the Liver,.9th ed.Philadelphia,Pa:Lippincott Williams 2003:770-774.,乙肝病毒的传播,血液、精液和唾液,是,HBV,在人群中传播的最主要途径，,HBV,可以通过垂直或水平方式传播,1,：,垂直传播是指母亲将病毒直接传染给新生儿（又称围产期传播）,患有,CHB,的母亲，如果乙肝病毒,e,抗原（,HBeAg,）阳性，其婴儿感染,HBV,的几率可高达,95%,如果母亲为,HBeAg,阴性的,CHB,，其婴儿感染,HBV,的几率为,10,40%,水平传播是指通过暴露于患者的血液或其它体液而发生的病毒传播,如输血,注射等,.,1 Tran TT,Martin P.Hepatitis B:epidemiology and natural history.,Clin Liver Dis,.2004;8:255-266,日常工作或生活接触，如同一办公室工作,(,包括用计算机等办公用品,),、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染,HBV,。经吸血昆虫,(,蚊、臭虫等,),传播未被证实。,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,指南,指出：,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防,传播途径预防,意外暴露,HBV,后预防,对患者和携带者的管理,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,新生儿,HBV,疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV,疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约,10,元人民币,2005.06.01,新生儿,HBV,疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防,HBV,感染的最有效方法,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,HBV,血清学检测,HBV,血清学标志及其意义,项目 意义,HBsAg,表示,HBV,感染,抗,-HBs,表示对,HBV,有免疫力,HBeAg,可作为,HBV,复制和传染性高的指标,抗,-HBe,表示,HBV,复制水平低（但有前,C,区突变者例外）,抗,-HBc,感染过,HBV,，无论是否被清除，均为阳性,抗,-HBc IgM,抗,-HBc IgM,阳性提示,HBV,复制,目前常采用酶免疫法（,EIA,）、放射免疫法（,RIA,）、微粒子酶免分析法（,MEIA,）或化学发光法等检测。,为了解有无,HBV,与丁型肝炎病毒（,HDV,）同时或重叠感染，可测定,HDAg,、抗,-HDV,、抗,-HDV IgM,和,HDV RNA,。,慢性乙型肝炎的临床标志,血清学标志,乙肝病毒,e,抗原,(HBeAg),和抗,-HBe,抗体,(anti-HBeAb),乙肝病毒表面抗原,(HBsAg),和抗,-HBs,抗体,(anti-HBsAb),病毒学标志,血清,HBV DNA,水平,生化学标志,血清丙氨酸转氨酶,(ALT),水平,肝组织学,纤维化和炎症坏死,HBV DNA,检测,HBV DNA,定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性,HBV,感染的诊断、血清,HBV DNA,及其水平的监测，以及抗病毒疗效。,慢性乙型肝炎的分期,通过评估,HBV,感染者体内临床标志的水平，可将,病程分为三个阶段,1,：,免疫耐受期,儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段,免疫清除期,(,也称免疫活动期或慢性乙肝期,),表面抗原携带期,(,也称非复制期或低复制期,),如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接,从第二阶段开始,Fattovich G.Natural history of hepatitis B.,J Hepatol,.2003;39(suppl 1):S50-S58.,CHB,不同分期的定义,分期,HBeAg/,ALT,HBV DNA,肝脏组织学,Anti-HBe,状态,免疫耐受期,HBeAg,正常,10,5,copies/ml,(5 log,10,copies/ml),轻微炎症,免疫清除期,HBeAg,or 抗HBe,升高,10,5,copies/ml(5 log,10,copies/ml),慢性炎症,表面抗原 携带期,抗,HBe,正常,10,5,copies/ml(10,5,拷贝,/mL),1,持续的肝脏坏死性炎症,1,这类患者的血清中没有,HBeAg,是因为,HBV,基因组,发生了突变（前,-C,区和,BCP,区的突变），不再产,生这种抗原，但并不影响病毒复制。,Lok AS,McMahon BJ.Practice Guidelines:Chronic hepatitis B.,AASLD,.2003.Available at:,www.aasld.org/eweb/docs/chronichep_B.pdf.Accessed November 7,2005.,要特别重视,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,因为：,1.HBeAg,阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的,相对比例逐年增加；,2.HBeAg,阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；,3.HBeAg,阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；,4.,核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。,?,HBeAg,阴性乙型肝炎,所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。,意大利、西班牙、希腊的资料表明，,HBeAg-,慢性乙型肝炎占,90%,左右；,国内资料显示目前,HBeAg,阴性乙型肝炎比例为,37%-54%,1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004,2.Hou JL et al.Chin Med J 2003,3.Hadziyannis.Hepatology 2001,HBeAg,阴性乙型肝炎所占,比率逐年提高,HBeAg,阴性乙型肝炎,的临床预后较差,一项意大利的研究发现，,HBeAg,阴性乙型肝炎随访,6,年，,1/3,的患者发生肝硬化,一项希腊的研究发现，,HBeAg,阴性乙型肝炎,4,年内病死率和肝癌发生率为,29,和,14,亚洲,HBeAg,阴性乙型肝炎自然史的资料还较少,1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004,2.Hou JL et al.Chin Med J 2003,3.Hadziyannis.Hepatology 2001,慢性,HBV,携带者的诊断条件,慢性,HBV,携带者：血清,HBsAg,和,HBV DNA,阳性，,HBeAg,或抗,-HBe,阳性，但,1,年内连续随访,3,次以上，血清,ALT,和,AST,均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。,对血清,HBV DNA,阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。,非活动性,HBsAg,携带者诊断条件,非活动性,HBsAg,携带者：血清,HBsAg,阳性、,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性或阴性，,HBV DNA,低于最低检测限,(PCR,法,),，,1,年内连续随访,3,次以上，,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示：,Knodell,肝炎活动指数,(HAI)4,或其他的半定量计分系统病变轻微。,隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件,隐匿性慢性乙型肝炎：血清,HBsAg,阴性，但血清和（或）肝组织中,HBV DNA,阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗,-HBs,、抗,-HBe,和（或）抗,-HBc,阳性。,另约,20%,隐匿性慢性乙型肝炎患者除,HBV DNA,阳性外，其余,HBV,血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,慢性,HBV,感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-,乙肝,乙肝,肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV,携带者,(HBV DNA+),非活动性,HBsAg,携带者,(HBV DNA,),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+,乙肝,CHB,的并发症,1,HBeAg-,阳性,CHB,肝硬化,肝功能失代偿,腹水,:50%,黄疸,:10%,食管静脉曲张破裂出血,:10%,两项或更多并发症：,30%,每 年,每 年,每 年,HBeAg-,阴性,CHB,1 de Franchis R,Hadengue A,Lau G,et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14,September,2002 Geneva,Switzerland.Consensus statement(long version).,J Hepatol,.2003;39(suppl 1);,S3-25,HBV,和肝癌,HBsAg,阳性的,CHB,患者发生肝癌的几率比一般人群,至少高,100,倍,1,，其中又以,CHB,和肝硬化同时存在的患,者最高,2,。,CHB,伴肝硬化的患者中每年有,2%,发生肝癌，病程超,过,5,年者肝癌发生率为,15%,20%,2,。,肝癌的死亡率极高，在,CHB,高发区，是一种常见的致,死性病因,3,1 Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection,natural history and clinical consequences.,N Engl J Med,.,2004;350:1118-1129;,2 de Franchis R,Hadengue A,Lau G,et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14,September,2002 Geneva,Switzerland.Consensus statement(long version).,J Hepatol,.2003;39(suppl 1);,S3-25,3 Lavanchy D.Hepatitis B virus epidemiology,disease burden,treatment,and current and emerging prevention,and control measures.,J Viral Hepat,.2004;11:97-107.,内 容,慢性乙型肝炎基础知识,慢乙肝治疗概述,素比伏基本信息,HBV,复制,时间,检测水平,(60 Iu/mL),APASL guideline 2008.,短期治疗目标,:,初始应答,HBV DNA,抑制,HBeAg,血清转换,ALT,正常,长期治疗目标,持续应答,预防肝失代偿,减少或预防肝硬化进展和,(,或,)HCC,延长生存期,慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标,慢性乙肝的治疗,:HBV DNA,下降是第一步,对,HBeAg,阳性患者而言,实现,HBeAg,血清转换,更为重要,标志物,HBeAg,阳性的慢性乙肝,开始治疗,Anti-HBe,出现,HBV DNA,下降,ALT,复常,HBeAg,消失,PCR,检测不到,HBsAg,消失,HBeAg,阴性的慢性乙肝,开始治疗,HBV DNA,下降,PCR,检测不到,HBsAg,消失,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标,a),预防肝硬化，肝衰竭和肝癌,b),提高生存率,Slide presented by,Prof.N Naoumov,EASL 2006,ALT,复常,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒,免疫调节,抗炎保肝,抗纤维化,对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，,就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,HBV DNA,水平与肝癌的相关性,Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend,p 0.01,(,台湾队列研究,:3851,例,HBsAg,阳性者经,13,年隨访,),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间,(,年,),HBV DNA 10,3,copies/ml,肝癌病死率与基线,HBV,病毒载量关系,低水平,HBV DNA,1.6 x 10,3,-10,5,copies/ml,RR=9.9(3.2-31.0),Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362,Yang HI et al.N Engl J Med.2002,347:168-174.,肝癌累积发生率,(%),0,HBsAg+,HBeAg+,HBsAg+,HBeAg-,HBsAg-,HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10,年,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对,11,893,例乙肝病人的长期随访,研究,HBeAg,和肝癌的关系,HBeAg,和肝癌的关系,肝硬化,例数,%/,年,Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 2002;,HBeAg(+),1,509 3 35 2.4,(+),(+),2,134 6.8 3.5,(+),(-),2,74 6.8 1.5,HBeAg,血清转换,3,269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访,(,年,),HBeAg,转换可以有效减少肝硬化的发生率,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA10,5,拷贝,/ml (HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),；,ALT 2ULN,如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，血总胆红素水平应,2ULN,；,ALT 2ULN,肝组织学：,Knodell HAI 4,，或,G2,炎症坏死,具有,(1),并有,(2),或,(3),的患者应进行抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续,HBV DNA,阳性，且,ALT,异常，也应考虑抗病毒治疗,(III),应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的,ALT,升高,也应排除因应用降酶药物后,ALT,暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证,抗病毒治疗应答,（一）单项应答,1,病毒学应答,(virological response),：,指血清,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于检测下限,或较基线下降,2 log,10,2,血清学应答,(serological response),：,HBeAg,转阴或,HBeAg,血清学转换,HBsAg,转阴或,HBsAg,血清学转换,3,生化学应答,(biochemical response),：指血清,ALT,和,AST,恢复正常,4,组织学应答,(histological response),：指肝脏组织学,炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,1,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,(,二,),时间顺序应答,初始或早期应答,:,治疗,12,周时的应答,2.,治疗结束时应答,(end-of-treatment response):,治疗,结束时应答。,3.,持久应答,(sustained response):,治疗结束后随访,6,个,月或,12,个月以上，疗效维持不变，无复发,4.,维持应答,(maintained response):,在抗病毒治疗期间,表现为,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于检测下限，,或,ALT,正常,抗病毒治疗应答,(,二,),时间顺序应答,5,反弹,(breakthrough):,达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，,HBV DNA,水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无,ALT,升高,有时也指,ALT,和,AST,复常后，在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的,ALT,和,AST,升高,6,复发,(relapse):,达到了治疗结束时应答，但停药后,HBV DNA,重新升高或阳转,有时亦指,ALT,和,AST,在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的,ALT,和,AST,升高,抗病毒治疗应答,（三）联合应答,(combined response),1,完全应答,(complete response,CR):,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后,ALT,恢复正常，,HBV DNA,检测不出（,PCR,法）和,HBeAg,血清学转换,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后,ALT,恢复正常，,HBV DNA,检测不出,(PCR,法,),2,部分应答,(partial response,PR):,介于完全应答与,无应答之间。如,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后,ALT,恢复正常，,HBV DNA 105,拷贝,/ml,，但无,HBeAg,血清学转换,3,无应答,(non-response,NR):,未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,已,批准的主要治疗,干扰素类,干扰素,-2b,(Intron,A，,甘乐能,)等,聚乙二醇干扰素,-2a,(Pegasys,，,派罗欣,),核苷,/,核苷酸类似物,拉米夫定,(Heptodin,，,贺普丁,),阿德福韦酯,(Hepsera,，,贺维力,),(,代丁,),恩替卡韦,(Baraclude,，,博路定,),替比夫定,(Sebivo,，素比伏,),核苷,/,核苷酸类似物的主要作用机制,DNA,聚合酶以母链作为模板，将核苷酸按顺序连接起来，合成互补的,DNA,链,互补的,DNA,新链正在延长,互补的,DNA,新链合成完毕,如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长,终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用）,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程,1,年,评价疗效,（至完全应答）,巩固阶段,HBeAg,阳性,CHB,HBeAg,阴性,CHB,HBeAg,阳性者至少,12,月,HBeAg,阴性者至少,18,月,监测（化学、血清学标志、,HBV DNA,）：前,3,月每月查，此后每,3,月查,疗程：完成,1,年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,完全应答最低疗程：,HBeAg,阳性,CHB,者,24,月,HBeAg,阴性,CHB,者,30,月,核苷,(,酸,),类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,治疗前,治疗期间,治疗结束后,生化学：,ALT,AST,，胆红素、白蛋白,前,3,个月每月一次，以后可根据病情每,3,月一次,36,个月内每两个月检测,1,次,病毒学：血清学,HBV DNA,治疗,3,个月时测定乙肝五项和,HBV DNA,每,6,个月,检测,HBV DNA,及五项,根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷,(,酸,),类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前,HBeAg,阳性或阴性，治疗,1,年时,HBV DNA,仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗,(,可先重叠用药,13,个月,),肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷,(,酸,),类似物治疗时的监测和随访,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,疗程至少,1,年,评估应答,(,达到完全应答,),维持治疗,HBeAg,阳性,慢性乙肝,HBeAg,阴性,慢性乙肝,HBeAg+,继续治疗至少,1,年,HBeAg-,继续治疗至少,18,个月,完全应答,:,HBeAg+:ALT,复常,+PCR,检测不到,+HBeAg,血清转换,HBeAg-:ALT,复常,+PCR,检测不到,核苷类治疗慢乙肝疗程,(,中国乙肝防治指南,),中国乙肝防治指南指出对,HBeAg,阳性患者，只有完全应答的患者才可以考虑终止治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,干扰素类,CHB,患者从,IFN,治疗中获益的报道首次发表于在,1970,年代中期,FDA,在,1990,年代早期批准,IFN,用于,CHB,治疗,1,IFN,可以用于治疗,CHB,，是基于几个重要特性,2,：,抗病毒特性,IFN,可以使受感染细胞处于“病毒抵抗状态”，阻断,HBV,复制,免疫调节特性,IFN,增强细胞毒性,T,淋巴细胞和,NK,细胞的活性，对病毒感染细胞产生免疫应答，破坏受感染细胞。,IFN,还能增强产生抗体的,B,细胞的活性。,1,Firpi RJ,Martin P.,Update on hepatitis B treatment.,Medscape General Medicine.,2002;4.Available at:, August,2005.,2 Thomas H,Foster G,Platis D.Mechanism of action of interferon and nucleoside analogs.,J Hepatol.,2003;39:S93-S98.,干扰素的两种主要作用,抗病毒作用,免疫调节作用,IFN,受体,增强,NK,细胞活性,增强细胞毒性,T,细胞活性,增强,B,细胞活性,抗体,IFNs,通过阻断病毒复制周期的各个阶,段使细胞处于“病毒抵抗状态”：,细胞进入和去壳,DNA,转录和翻译,病毒成熟，组装和从细胞中释放,干扰素,HBV,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,ALT,2ULN,HBV DNA,1,10,5,ALT 2ULN,ALT,2ULN,HBV DNA,1,10,4,IFN,，,或,PegIFN 2a,，或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦或替比夫定,IFN,，,或,PegIFN 2a,，,或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦或替比夫定,观察，,ALT,升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗,失代偿性肝病、,肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷,(,酸,),类似物,中国慢性乙型肝炎的治疗流程图,中华医学会肝病学分会、感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。,胸腺肽,1,副作用小，使用安全,对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷,(,酸,),类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽,1,。,1.6mg,，每周,2,次，皮下注射，疗程,6,个月,(,II-3,),。,免疫调节治疗,抗炎保肝治疗,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。,对于,ALT,升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。,不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。,根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属,正虚,血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以,益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾,。,据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。,今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范,(GCP),进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,苦参素,(,氧化苦参碱,),系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。,我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗,HBV,作用。,但其抗,HBV,的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。,中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,素比伏,基本信息,素比伏,通用名：替比夫定片,适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（,ALT,或,AST,）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性,乙型肝炎成人患者。,规格：,600,mg,用法用量：,成人和青少年（,16,岁）,本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为,600mg,，,每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食,影响。,替比夫定作用机制：优先抑制,HBV,正链,DNA,的合成,HBV,和肝细胞表面的蛋白结合，进入细胞,DNA,转变为,cccDNA,病毒脱衣壳,转录,细胞核,从,mRNA,转录成病毒蛋白的氨基酸序列,mRNA,被摄入新合成的病毒核心内,由逆转录酶合成负链,由,DNA,聚合酶合成正链,替比夫定优先抑制该步病毒,DNA,的合成,病毒的不同组分组装形成新的、完整的病毒体,新产生的,HBV,离开肝细胞去感染其他细胞,细胞外间隙,肝细胞,临床前研究,临床前试验中的主要特征和优点,:,对,HBV,高度特异,抑制,HBV,病毒,DNA,聚合酶，对人,DNA,聚合酶无作用,未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据,未发现致癌性或致突变性的证据,迅速转变为有活性的磷酸盐形式,不通过肝脏代谢,不受,CYP450,的影响,肌酐清除率,(mL/,分钟,),替比夫定剂量,50,600 mg,每天一次,30 49,600 mg,每,48,小时一次,30(,无须透析,),600 mg,每,72,小时一次,ESRD,*,600 mg,每,96,小时一次,用法用量,肾功能受损者,：替比夫定主要以原形通过尿液排泄,本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率,50 mL/min,的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率,50 mL/min,的患者及正接受血透治疗的终末期 肾病,(ESRD),患者需要调整给药间隔（表,1,）。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。,表,1,替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整,肝功能受损者,：无需调整替比夫定推荐剂量。,替比夫定,(Telbivudine,，,LdT),特,异的乙肝病毒聚合酶抑制剂,对HIV,或其他病毒没有活性,毒理学适合长期治疗,未发现诱导基因突变及致癌性,未发现致畸性及线粒体毒性,唯一的,FDA,批准的妊娠分类,B,级的核苷类似物（其他均为,C,级）,药代动力学研究提示每天口服一次,吸,收稳定，不受进食影响,GLOBE,研究,1,年结果已证实,在,HBeAg+/-,病人中，比拉米夫定具有更强的抗病毒效果，更低的耐药率和良好安全性,O,H,O,O,H,N,H,N,O,O,C,H,3,-L-2-,脱氧胸腺嘧啶核苷,(LdT,替比夫定,),1,Lai,et al.,AASLD 2005(,Hepatology 2005;42(4 Suppl.1):748A),停止治疗后的病情加重,在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，已经发现有重度急性,肝炎发作的报道。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能,情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少,随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。,骨骼肌,在开始治疗之后的几周到数月报告了使用替比夫定出现,肌病的病例。使用这类药物的其他药物也有出现肌病的,病例报告。,曾有报道核苷或核苷类似物单用或与抗逆转录病毒药物,联用可导致乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，,包括死亡病例的报告。,警告和注意事项,:,