急性脑出血(马朝桂).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,脑出血的血肿扩大和血肿周围组织损害,广西医科大学 马朝桂,卒中是人类因疾病而死亡的三大疾病之一，现我国年发病近,200,万，每年死亡近,150,万，现存病人,700,万，每年因卒中花费约,200,亿人民币。,脑出血（,ICH,）是指原发性非外伤性脑实质内出血，其死亡率和致残率均远远高于缺血性卒中。,在美国,ICH,新发病病人约每年,37,万，每发,1,例,ICH,患者一生中所花费用为,12,万美元左右，而社会负担高达,8,9,万美元。,Stephan2003,年在分析美国一份,40000,名脑出血患者的临床资料时发现约,35,52%,的病人在发病后一个月内死亡。,在我国，数据显示,ICH,占卒中的比例为,25,30%,，,2004,年杨期东教授发表一篇文章显示，在长沙地区，,ICH,占所有卒中的,55.4%,。我国,ICH,发病率为,60,80/10,万人口,/,年，急性期病死率约为,30%,40%,，甚至有作者报道，在,ICH,发病后,30,天内的病死率可高达,50%,。因此,如何预防,ICH,的发生和治疗，改善,ICH,患者预后是临床工作的一个迫切问题。,我们知道，在缺血性卒中，由于发现了缺血半暗带和离子瀑布形成，所以才提出了在治疗时间窗内溶栓治疗和尽早使用脑保护剂。溶栓治疗和脑保护剂治疗可说是一个革命性的进展，就是得益于对缺血性中风的病理生理研究的发现，尤其发现半暗带细胞耐受缺血缺氧时限提示了治疗时间窗，得出时间就是大脑的重要观念。然而，以往对脑出血发病后的病理生理认识不足，在治疗方面一直看不到曙光。,故多年来临床医师常常自问：对脑出血治疗除了降颅压，我们还能做什么？,董强教授在一篇文章提到，在缺血性中风治疗方面，我们至少可以举出一、二项临床随机对照试验得出阳性结果，如,rtPA,在,3h,内静脉溶栓、尿激酶动脉内溶栓、低分子肝素在,48h,内对缺血性脑血管病的疗效以及自由基清除剂所得到的阳性结果。但对于,ICH,，还没有真正有效的治疗药物。,近年来对,ICH,后的病理生理机制研究再度升温，热点是血肿的扩大和血肿周围组织损伤。众多研究证实，,ICH,后除了存在周围组织水肿外还存在血肿的扩大和周围组织一系列继发性损害。现在，随着病理生理学认识的不断加深，希望能针对性地找到一些有效的新的治疗手段。,一、脑出血后血肿的扩大,ICH,后病理损害机制包括直接损害和继发损害。直接损害即血肿形成及血肿扩大；,ICH,本身的血肿体积是决定其预后的重要因素，如壳核出血达到,60,80ml,昏迷患者病死率可高达,90%,。继发损害也就是血肿周围组织的缺血性损害和出血后发效应。传统观念认为，,ICH,是一单相过程，由于血液凝固和周围脑组织压迫，出血会很快停止（数分钟内）。随着影像学技术的发展，人们发现脑出血后血肿扩大是一种常见现象。,Qureshi,等发现，血肿扩大是脑出血后,3,小时内神经功能恶化的最主要原因，有报道脑叶出血病人发病,12,小时内出现症状加重通常与血肿扩大有关。,Brott,等也发现在无凝血障碍情况下,38%,的,ICH,患者发病,3,小时内的,CT,显示血肿体积增加超过,33%,，其中,2/3,病人在基线扫描,1,小时内的,CT,就显示明显扩大。说明,ICH,后存在动态过程，有些患者在发病早期出血量并不大，但在一定时间内血肿体积会逐渐扩大，从而导致神经功能恶化，这也是影响预后的一个重要因素。故,ICH,后需要紧急干预,最好在发病,3,小时内处理。,ICH,后血肿形成立即造成脑组织损害，包括血肿的占位效应脑组织受挤压移位导致颅内压（,ICP,）增高和血肿对脑组织直接破坏。血肿扩大则使脑组织受损加重，预后不良。脑出血病人发病最初的几个小时内病情加重,50%,以上处于不同程度的血肿扩大所致。血肿急速扩大导致颅内压升高，脑疝形成，是早期死亡的主要原因。,（一）、血肿扩大的判定标准,判定血肿扩大目前仅赖于,CT,检查，尚无统一标准。,Fujii,等提出的标准是血肿体积超过原有体积的,50%,或血肿增加超过,20ml,。,Kazui,等提出血肿扩大,1.4,倍或,12.5ml,为血肿扩大的标准。,Brott,等提出血肿体积增加,33%,即意味着血肿直径增加,10%,就可确定为血肿扩大。国内阳清伟等也以前后两次,CT,检查血肿体积之差,12.5ml,或两次血肿体积之比扩大,1.4,倍为血肿扩大的标准。总之，,目前尚无统一标准，但文献报告描述血肿扩大，常常是出血量增加,1,倍以上。,（二）、血肿扩大发生时间,文献报道不同研究的结果较为一致。一般认为血肿扩大的高发时间是发病后,6,小时内，少数发生在,6,24,小时之间，,24,小时以后几乎不再出现血肿扩大。,阳清伟等报告，发病后,24,小时内,ICH,患者,158,例有血肿扩大者,27,例，发病,6,小时内的患者,95,例，发生血肿扩大,20,例，占整个血肿扩大病人数的,74.8%,。有人报道，发病后数天甚至,2,周后出血部位的血肿体积增大，但这已经不是早期活动性出血致血肿扩大的概念了，而应属于再出血范畴。,了解血肿扩大发生的时间规律这对我们作病人的预后以及掌握早期治疗有着重要意义。病人发病后,1-2,小时,CT,检查测量到血肿量，还不能作为最后血肿大小，因为,6,小时内甚至,24,小时内血肿有可能还要扩大。,（三）、血肿扩大的有关因素和机制,1,、凝血机制障碍与血肿扩大的关系：,脑出血,85%,原因是高血压动脉硬化性脑出血，当然也有,15%,是,A,瘤、,AV,畸形和动脉淀粉样变所致脑叶出血，只有极少数是凝血病引起，即多数病人出血前无凝血机制障碍。脑出血之后,3,小时内凝血系统被激活，其激活的程度与出血量很有关系。若凝血酶生成不足血肿容易扩大，故对那些有凝血功能障碍和血小板聚集功能下降、有肝功能损害、常年酗酒的患者，脑出血后血肿容易扩大。,2,、血压升高与血肿扩大的关系,:,Brodeick,报道，在,6,例有血肿扩大伴神经症状加重的患者中，有,5,例发病,6,小时内收缩血压,195mmHg,。,Ohwaki,分析,76,例高血压脑出血患者，在校正出血量、,clasgow,昏迷量表等因素后，发现最大收缩压与血肿扩大独立相关。,Fujii,等发现随着血压的升高，血肿扩大的比例已逐渐升高，当收缩压为,200-250mmHg,时，血肿扩大的发生率为,17%,（,16/92,），而收缩压,250mmHg,时，血肿扩大发生率增至,36%,。,阳清伟等报道，对脑出血急性期血压与血肿扩大关系进行系统评价。他们采用,Meta,分析方法，纳入,7,个研究共,1416,例患者，,Meta,分析显示：血肿扩大组入院时收缩压显著高于非血肿扩大组；入院时舒张压血肿扩大组与非血肿扩大组差异无统计学意义。,3,、出血部位与血肿扩大的关系：,出血部位与血肿扩大有密切关系。靠近外囊部的出血不易扩大而丘脑出血的血肿扩大有较高的发生率。,4,、血肿形态与血肿扩大关系：,类圆形血肿更为稳定预后较好。不规则血肿常常易于出现活动性出血，血肿扩大。有人观察到,CT,上不规则血肿扩大比例为,24%,，是类圆形血肿扩大,(11%),的,2,倍。,（四）、血肿扩大的防治,1,、调整血压：,ICH,急性期（,2,周）,理想的血压水平要根据病人具体情况而定。既要降低血压，防止破裂血管继续出血致血肿扩大和加重局部脑组织水肿但又要避免过度过速降低血压，因为过度过速降低血压会降低灌注压，加重血肿周围组织缺血性损伤。美国心脏学会推荐的血压控制水平为高血压患者平均动脉压（,MAP),应低于,130mmHg,（舒张压,+1/3,脉压差）；手术后应维持,MAP,110mmHg,，,如果能检测颅内压则应使脑灌注压维持在,70-100mmHg,。,中国脑血管病防治指南在脑出血治疗的调控血压中指出，血压,200/110mmHg,时，在降颅内压的同时可慎重平稳降血压，使血压维持在略高于发病前血压水平或,180/105mmHg,左右；收缩压,170-200mmHg,或舒张压在,100-110mmHg,，暂时尚可不必使用降压药，先脱水降颅压，并严密观察血压情况，必要时再用降血压药，血压降低幅度不宜过大。,ICH,时高血压发生率非常高。,Carlberg,等和,Morfis,等的研究表明，,ICH,时平均动脉压,140mmHg,者约占,34%,，,120mmHg,者约占,78%,。,Meyer,和,Bauer,对降血压治疗与,ICH,患者预后关系进行了研究，研究纳入连续的,167,例,ICH,病人，治疗组,123,例，另,44,例未进行降血压治疗。治疗组将收缩压控制在,160-180mmHg,，观察,6,周后治疗组昏迷患者比例和病死率均较对照组降低。,1995,年,Dandapani,等,87,例原发性,ICH,患者的回顾性研究，所有患者均伴有高血压，出血位于丘脑和基底节。对降低血压治疗,6,小时,MAP,125mmHg,和,MAP,125mmHg,2,组患者,30,天病死率和,30,天死亡,/,重度残疾患者比例进行比较。结果表明，,MAP,125mmHg,者,30,天病死率高达,40%,，,30,天重度残疾或死亡率达,60%,而,MAP,125mmHg,者分别只是,21%,和,24%,。上述试验虽然都是回顾性的，但确实提示降低血压与患者的预后改善有一定联系。,对于降血压治疗的药物选择，都应优先考虑使用静脉降压药，最好应用微量输液泵，只有这样才能平稳控制血压。微泵硝普钠能随时、迅速、平稳地降血压之所需水平，用法,1-3,微克,/kg/min,。也可用乌拉地尔（亚宁定）、拉贝洛尔等。,1994,年美国,AHA,高血压,ICH,治疗指南建议使用拉贝洛尔、尼卡地平、依那普利，但提出除非患者收缩压超过,240mmHg,或舒张压超过,140mmHg,，否则应避免使用能使周围血管快速扩张的硝普钠。因为硝普钠虽然能快速降低血压，但可能导致,ICP,迅速升高并严重影响,CPP,。,2,、止血：,发病后,3-4,小时内进行止血治疗可以减少血肿扩大、改善预后。越早开始治疗预后越好。以往使用的抗纤维蛋白溶酶剂（如氨基已酸和氨甲环酸）它可限制已有血拴的分解但并不能促进凝血块的形成，效果不佳。一项关于,6-,氨基已酸防止血肿扩大的预试验因无效被中途停止。最近国外使用重组活化凝血因子,有了令人鼓舞的结果。,Mayer,在,399,例发病在,4,小时内脑出血患者随即分为四组，,4,小时内分别给予,rFa40,微克,/kg,、,80,微克,/kg,、,160,微克,/kg,和安慰剂。,3,种剂量组的血肿扩大的平均比例为,16%,、,14%,和,11%,，而安慰组患者血肿扩大,29%,差别有统计学意义（,P=0.11,），治疗组的病死率下降,38%,。,结果显示：,给予,rFa,比安慰剂血肿扩大明显减小且随剂量增加效果越明显。发病,4,小时内给予,rFa,可限制血肿扩大，降低死亡率，改善病人预后。另外有学者指出使用,rFa,，若在脑出血,3,小时之后才开始用药则与安慰剂组比其血肿增大趋势没有什么差别，说明该项治疗干预的治疗时间窗是很短的。,rF,a,作用是促进局部受损血管的止血，在国外一些学者认为是急性,ICH,内科治疗中最有前途的药物。,Ulla Hedner,称其是,“,万能止血因子,”,！,人凝血因子,(,F,a,),作为凝血途径的启动因子而发挥着重要作用。血管受伤后组织因子,(,TF,),暴露并迅速与,F,a,形成复合物,(,TF-F,a,),，其可激活小量的,F,而形成活性的,F,a,，并形成小量的凝血酶。凝血酶促使血小板在伤口处聚集，同时小量凝血酶又在活化血小板附近激活,F,、,F,、,F,这样就启动了,凝血瀑布,。另外,TF-F,a,复合物也激活,F,。活化血小板结合,F,a,、,F,a,、,F,a,产生大量,F,a,从而产生大量的凝血酶，放大整个凝血酶促反应。,rF,a,结构与血浆提取的,F,a,存在差异，但体外试验已证明两者的生物学功能完全一致。注射,rF,a,后,TF,被大量的,rF,a,饱和从而发挥最大的生理作用。另外在放大凝血酶促反应阶段,rF,a,不依赖,TF,产生,F,a,，因此止血效率更高。,rF,a,其独特的作用机制决定了它只作用于血管损伤部位，而不会激活全身凝血过程，而且,rF,a,的半衰期短（,2.5h,），可能会成为脑出血超早期治疗的一个理想制剂。国外临床观察显示：凝血功能正常的,ICH,患者，在,4h,内使用能显著降低死亡率和致残率，并且可使存活患者独立生活能力可能增加一倍。,1999,年美国,FDA,批准,rF,a,上市以来，众多研究者对脑出血早期使用,rF,a,进行了一系列的临床试验。,Mayer,等在,2001,年,8,月,-2002,年,10,月在,7,个国家,14,个研究中心开展小型,期临床试验，以判断,rF,a,在脑出血早期治疗的安全性和可行性。,48,例,ICH,随机分成治疗组和安慰剂组，治疗组在,3h,内分别用,rF,a,10,、,20,、,40,、,80,、,120,、,160,微克,/kg,，结果显示从,10-160,微克,/kg,的剂量范围内,rF,a,都是安全的。,在看到,rF,a,治疗令人鼓舞的效果时，也应注意其存在的并发血栓形成可能性。就是,Mayer,随后的临床研究中发现，在,rF,a,治疗组，大中动脉血栓形成事件的发生率占,7%,超过对照组的,2%,。,2005,年中期,Mayer,等也启动一项为期二年的纳入,580,例,ICH,患者使用的,期临床试验，进一步观察其疗效和并发症问题。另外，实验证实在活体使用,rF,a,可增加循环中的某些致炎细胞因子的含量，如白细胞介素,-6,和白细胞介素,-8,。因此应谨慎使用,rF,a,，以免由于大量致炎因子的释放导致病情进一步恶化。,3,、超早期手术治疗：,脑出血后血肿扩大是在发病后最初数小时，如果早期手术处理出血血管有可能避免血肿扩大，但国外一项超早期（,4,小时内）手术的临床试验，在进行了,11,例后因术后再出血的比例较大（,4/11,）而中止。由美国纽卡斯尔大学,Gregson,等发起的多中心开放性前瞻性随机试验,国际性脑出血外科治疗研究共纳入,27,个国家,83,个研究中心的,1033,例发病,16-49h,的,ICH,患者随机分为早期手术组（,24h,内）和内科治疗组结果显示两组疗效无明显差异，,12h,内和,12h,后手术亦无明显差异。,国内,42,家医院纳入,377,例病人（微创治疗组,195,例对照组,182,例）的微创穿刺治疗基底节区脑出血的临床随机对照研究。结果：病死率没有明显差别，但治疗组临床,14,天及,3,个月神经功能缺损程度和日常活动能力明显要好于对照组。,理论上，血肿清除术能将脑出血引起的脑损伤降低，可减轻占位效应，阻止来自血肿的毒性产物释放，预防脑出血后早期发生的血肿扩大。但目前对血肿清除术仍存在支持者和反对者两种观点。一些国家如荷兰极少开展手术，一些国家如美国有约,20%,的脑出血患者接受手术，而另外一些国家如德国和日本的一些中心则有,50%,或更多的患者接受血肿清除术。,日本学者,Kanaya,和,Kuroda,在一项回顾性非随机研究中，对,3638,例接受血肿清除术的壳核出血患者与,3372,例接受内科治疗的患者进行了比较研究结果，他们建议血肿体积超过,30ml,（壳核出血）且意识水平为嗜睡或浅昏迷者应进行手术治疗。他们还发现对于意识清楚或浅昏迷患者，立体定向抽吸的功能转归优于传统血肿清除术。,二、脑出血后血肿周围组织水肿,脑水肿是,ICH,后的重要并发症，许多动物实验和临床,CT,、,MRI,等影像学研究都证实在血肿周围存在着水肿带，离血肿越近水肿带越明显。有专家指出，这种水肿带体积往往大于血肿本身的体积，常常导致颅内压急剧升高使病情恶化，甚至造成脑疝危急病人生命。有证据显示，,ICH,后,24,小时内神经功能缺损加重的原因除血肿扩大外，脑水肿和中线结构移位起了重要作用。,ICH,后脑水肿形成原因很多，涉及到一系列的机制。,1,、,ICH,后数小时,3-6,小时,水肿就开始出现，这是流体静力压变化所致。随之血块回缩，血浆蛋白从凝血块中分离出来在血肿周围间质中快速积聚，间质中的渗透压升高、导致水分从血液渗透到脑组织里。这种脑水肿至少维持,72,小时，有的病人脑水肿高峰期为,24,小时至,5,天，完全消失长达,4-6,周。另一方面，,ICH,后局部脑组织血流下降，局部脑组织缺血，血脑屏障受损是产生脑水肿又一原因。,（一）脑水肿发生机理,2,、,ICH,后很快发生凝血级联反应产生凝血酶以终止脑出血的继续发展，但大量的凝血酶可加重脑水肿和神经组织损害。体外研究证实，每毫升血浆可产生,260-360u,的凝血酶而,1ml,血液凝固仅需,1u,的凝血酶，脑出血后大量富余的凝血酶一部分透到组织间隙另一部分与血纤维蛋白原结合亦释放到组织间隙。脑和脊髓神经细胞中有大量的凝血酶结合位点，另外脑血管内皮细胞缺乏一种凝血酶抑制因子血栓调节素，这样神经细胞易受到凝血酶攻击产生凝血酶导致的神经毒性损伤。致神经细胞死亡、细胞凋亡和脑水肿。,Lee,（,1996,年）分别将全血、血清、浓缩红细胞和未凝血提取的血浆注入大鼠尾状核，,24,小时后发现，只有全血才能引起脑水肿。如果在未凝血提取的血浆中加入促凝血酶原，结果也可产生类似全血引起的脑水肿,若同时注入凝血酶特异性抑制剂水蛭素，则可抑制脑水肿的发生。,因此证实凝血酶是引起脑水肿的主要物质。,水蛭素是凝血酶特异性抑制剂，不仅可以与游离凝血酶结合，还可以完全阻断已与纤维蛋白原结合的凝血酶的作用，,1u,水蛭素可完全抑制,1u,凝血酶的活性。日本有医师开始在,24-72,小时内使用水蛭素治疗脑出血，他们观察用水蛭素可减少脑水肿和细胞死亡、细胞凋亡，但在什么时候用和在什么情况下用仍须进一步观察，过早使用势必会使血肿扩大。,3,、,在,ICH,发生三天后水肿形成与红细胞溶解和,血红蛋白（,Hb,）释放有关,。,Xi,等用红细胞、血红蛋白以及溶解的红细胞分别注入大鼠基底节，结果显示：注入血红蛋白和溶解的红细胞的大鼠,24,小时出现明显脑水肿而注入红细胞的大鼠第三天才出现脑水肿，说明,Hb,有着明显的神经毒作用，可导致脑水肿。,Hb,的毒性作用与其分解产物有关。亚铁血红素是,Hb,的分解产物，在脑内被亚铁血红素氧化酶分解为高价铁离子、,co,、胆绿素。,Goldstein,将亚铁血红素加入体外培养的神经细胞培养基后，可见神经细胞死亡和氧自由基水平增高；如再加入铁螯合剂不但可减少神经元死亡，而且也减少氧自由基生成。铁和氧化应激与,ICH,后迟发脑水肿有密切关系。红细胞溶解后造成脑内高价铁离子超载，铁超载通过脂质过氧化形成自由基，从而导致脑氧化损伤。实验证明，使用抗氧化剂和铁鳌合剂可减轻,Hb,造成的脑水肿和神经细胞的死亡。,4,、,ICH,后随着血块的凝固退缩而发生纤维蛋白溶解，而且往往伴随继发性纤溶亢进。,Xue,等的研究，分别向大鼠脑内注入纤溶酶原、纤溶酶、,tpA,（组织性纤溶酶原激活物）和生理盐水，其中以,纤溶酶原和纤溶酶造成的脑损伤最严重,。上述,Hb,造成包括脑水肿和其他脑损害，而,tpA,能扩大,Hb,的毒性作用。,Wang,等研究将,pc12,细胞分别置于,Hb,和,Hb+tpA,的培养基中，结果,tpA,可明显促进,Hb,引起的细胞死亡。,Wang,等证实，大剂量,tpA,对脑组织是有害的。,tpA,还可引起炎症发生，,Asahi,等认为,tpA,损伤可能与自由基增加有关。联合使用抗自由基治疗，可以减少,tpA,导致的脑损伤。,（二）脑出血后脑水肿的治疗,继发性脑水肿是急性,ICH,后颅内压增高的主要原因，是预后不良的重要因素，因此,ICH,后抗脑水肿治疗非常重要。关于,ICH,后脑水肿的治疗在此不作详细论述，仅强调下列几点：,1,、,ICH,后,3,6,小时即可开始出现脑水肿，,24,小时至,5,天到达高峰，完全消退则需,4,6,周。必须严密观察病情变化，一旦出现明显颅内压升高表现，应积极抗脑水肿治疗。,抗脑水肿治疗,5,7,天内是关键。,2,、,降低颅内压首选渗透疗法。甘露醇（是血浆渗透压,4,倍）使用一般不超过,5,天。,Kalita,等使用,SPECT,观察未发现注射甘露醇,60,分钟后对血肿周围脑血流的影响，因此认为甘露醇不存在继发性脑缺血的弊端。中国指南提到渗透性治疗也可采用甘油果糖。美国高血压,ICH,治疗指南建议用甘露醇和,3%,盐水,1ml/kg/h,治疗脑水肿。,渗透性脱水剂是通过建立血管内和脑组织之间的渗透压梯度，使水从细胞内和间隙内进入毛细管内，导致脑组织内水含量减少和,ICP,降低。理想的渗透压性脱水剂应该是不容易通过血脑屏障的。血脑屏障对钠和氯的通透性很低（,NS,翻转系数高于其他渗透性脱水剂），从理论上讲，,NS,应是比甘露醇更有效的渗透性脱水剂。,Quereshi,等在神经重症监护室对头部外伤、术后脑水肿、高血压,ICH,和脑梗死后,ICP,增高应用,3%,盐水结果发现，在头部外伤和术后水肿时，高张盐水引起的,Na,+,浓度增加与,ICP,降低之间非常显著相关。但在,ICH,和脑梗死患者中未观察到非常肯定的关系，然而这项研究也提示，高张盐水可能控制高血压性脑出血的脑水肿使,ICP,降低方面有一定的作用。,中国指南提到的其他治疗可酌情选用呋塞米（速尿）、七叶皂甙钠和白蛋白。不主张使用类固醇。,甘油盐水溶血作用较多亦不推荐使用。许多国家指南认为对渗透性脱水来说，甘油治疗,ICH,脑水肿也是无效的。应用脱水药物要注意水及电解质平衡。,3,、亚低温治疗一直被认为是减轻脑水肿降低颅内压最有效的措施之一。亚低温治疗越早越好，最好是能在,12,小时内开始。在发病,4-12,小时内将体温控制在,36.5,，其病死率比正常体温和体温升高组明显降低。,ICH,后,8,小时开始亚低温疗法，持续,4-10,天，可降低,3,个月的病死率。,ICH,后出现颅内压增高表现者进行亚低温治疗，颅内压降至正常后亚低温治疗应再维持,24,小时。,三、脑出血后血肿周围组织脑血流下降,临床上看到一些脑出血病人在发病一些时间内神经缺失体征仍在加重，这时复查,CT,并未发现血肿扩大。这提示脑出血急性期除血肿对周围脑组织直接挤压损伤外，尚存在血肿周围组织继发性损害，其中包括了血液成分的毒性作用、炎症反应损害和局部脑血流（,rCBF,）下降等所致损伤。,rCBF,是描述脑缺血的重要指标。,安静正常情况下脑血流量为,40-60ml/100g/min,。,KaKim,认为若,rCBF,低于,18,2ml/100mg/min,脑组织 就处于缺血半暗带即出现细胞突触传递功能停止，细胞有氧代谢降低、泵功能抑制、神经细胞去极化、无氧酵解产物如乳酸增多。就是说此时由于缺血，细胞代谢障碍了，细胞功能停止了，但细胞的损害尚未达到细胞结构的破坏，尚未达到细胞死亡的不可逆的程度。只要数小时内增加,rCBF,量，这些组织细胞仍可恢复功能，此缺血区域称之为缺血半暗带。在缺血性卒中中心梗死区周边明确存在缺血半暗带。,ICH,后血肿周围组织是否存在半暗带呢？,Dringer,对,12,例急性脑出血患者与正常人对照组进行,PET,研究发现，,rCBF,分别为,33.2,14ml/100g/min,和,50.0,10.9ml/100g/min,。说明,ICH,后血肿周围组织确实存在,rCBF,下降。国内郭富强对,108,例急性脑出血患者进行了动态,CT,，,SPECT,研究发现入院时,CT,显示的血肿体积明显小于,SPECT,显示的原发性缺血体积，认为血肿周围确实存在,rCBF,下降。,ICH,后血肿周围组织,rCBF,下降，局部缺血是已经成为共识，但这种,rCBF,下降是否达到缺血半暗带程度仍存在不同的看法。饶明俐教授通过,Xe-CT,（氙,-CT),对,ICH,病人灶周组织血流量测定。发现,ICH,后,3,天内,rCBF,仅有轻度下降，发病第,7,天血肿周围血流量下降明显，下降至,21.5ml/100g/min,，第,15,天更明显降至,17.55ml/100g/min,，第,21,天回升至,23.0ml/100g/min,，第,28,天达,26.3ml/100g/min,。认为局部缺血未达到缺血半暗带阈值。,最近吉林大学第一医院刘群等报导了他们使用,Xe-CT,（氙,-CT),对脑出血血肿周边组织局部脑血流量经时动态变化进行的观察。入组病人,21,例，结果显示，脑出血发病,24,小时时血肿周围组织,CBF,较镜像区下降了,17.5%,，呈轻度低灌注状态。到第,7,天血肿周围组织,CBF,下降已明显，达,34.2%,，至,2,周时血肿周围组织,CBF,达最低点，下降了,48.5%,，到发病的第,21,天和第,28,天血肿周围组织,CBF,有所恢复，分别下降为,40.5%,和,38.5%,，仍为低灌注状态。,作者认定，,以,CBF,10ml/100g/min,为血肿坏死区；,10mlCBF,20ml/100g/min,为血肿周围组织缺血区；,20mlCBF,30ml/100g/min,为血肿周围组织低灌注区。,发病不同时间点血肿周围缺血区的局部,CBF,值,(ml/100g/min),24h,7d,14d,21d,28d,缺血区,30.51.6,24.63.8,18.53.6,23.62.9,24.53.4,缺血镜像区,40.68.9,38.210.5,37.911.2,41.710.2,40.29.8,从表中可以看到，脑出血后的第,14,天血肿周围组织的为最低，在血肿周围形成缺血半影区。,缺血半暗带区主要的代谢变化特点是葡萄糖利用率下降，当,rCBF,下降时，神经细胞缺氧、线粒体氧化代谢障碍、,ATP,产生减少。,ATP,的减少刺激磷酸果糖激酶的活性，加速无氧酵解，使乳酸,(lac),生成增多。因此,lac,被认为是人类脑组织缺血损伤的标志产物。,应用,MRI,系列成像技术,DWI,和,H-MRSI,（,H-,磁共振频谱成像）对血肿周围组织缺血损伤研究，可以发现,ADC,（弥散系数）下降和,lac,升高。,Carhuapoma,应用,DWI,和,H-MRSI,对,9,例脑出血病人血肿周围组织的,ADC,（弥散系统）和,Lac/NAA,（乙酰天冬氨酸）波谱进行研究，发现,1,例病人（出血量为,80ml,）出血后,ADC,下降，,2,例患者出现,lac,峰。说明少数患者血肿周围缺血损害是明显的。,总之，,ICH,后血肿周围组织的,rCBF,下降和缺血损害是存在的，但这种,rCBF,下降是否达到缺血半暗带程度，有待进一步研究。由于,ICH,后血肿周围组织,rCBF,下降，故临床上常常使用一些扩张血管制剂、活血化淤中药，甚至使用抗凝剂。但也有专家认为，,ICH,后血肿周围组织,rCBF,下降未达到缺血半暗带程度，使用上述药物，特别使用抗凝制剂是没有根据的。,四、脑出血后血肿周围组织的细胞凋亡,在,ICH,发病后,24,小时内的血肿周围组织中即可检测到凋亡细胞,5,天时仍可存在凋亡现象，但普遍认为,ICH,后出现细胞凋亡的时间窗为,24h-72h,，针对细胞凋亡研究了许多治疗药物但目前仍停留在实验室阶段。水蛭素可控制凝血酶活性，,ICH,发病后,24h-72h,内给予水蛭素可减轻凝血酶诱导的细胞凋亡。,炎症是具有血管系统的活体组织对损伤发生的反应，,Rosenberg,研究发现脑出血后,6-12h,血肿周围出现中性粒细胞浸润。在脑出血动物模型发现脑出血,48h,中性粒细胞黏附在血管壁或从毛细血管、小静脉内游出。,研究发现脑实质内注射纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白溶酶和凝血酶后,48h,都能引起中性粒细胞浸润。中性粒细胞可释放各种细胞因子、,TNFa,、白细胞介素,-6,、干扰素和氧自由基加重了脑组织损伤。,五、脑出血后血肿周围组织炎症反应,谢谢！,