中枢神经系统药物PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物化学教研室,.,重点药物,地西泮,美沙酮,氯丙嗪,唑吡坦,苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛,溴新斯的明 氯贝胆碱,阿托品 阿曲库铵,肾上腺素,氯苯那敏,普鲁卡因 利多卡因,普萘洛尔,硝苯地平 胺碘酮,卡托普利 氯沙坦,硝酸甘油 洛伐他丁,西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁,奥美拉唑,阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠,布洛芬 萘普生,环磷酰氨,氟尿嘧啶,青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素,氯霉素,环丙沙星,左氧氟沙星,异烟肼 甲氧苄啶,氟康唑,奥司他韦 阿昔洛韦,齐多夫定,利巴韦林 青蒿素,甲磺丁脲,格列苯脲,雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松,维生素,A,维生素,C,第二章中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,镇静催眠药,1,抗癫痫药物,2,抗精神病药,3,抗抑郁药,4,镇痛药,5,神经退行性疾病治疗药物,6,催眠药,引起类似正常的睡眠,镇静药,使处于安静或思睡状态,两者无明显的区别,:,小剂量,镇静,较大剂量,催眠,大剂量,麻醉、抗惊厥,1.,镇静催眠药,sedative-hypnotics,镇静催眠药的结构类型,:,苯二氮卓类,巴比妥类,酰胺及其他类,一,.,苯二氮卓类,:,结构特点：,苯二氮,卓,体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的,母核,作用机制：,当苯二氮,卓,类药物占据苯二氮,卓,受体时，则,GABA,就更易打开,Cl,通道，促进,Cl,离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,地西泮,Diazepam,化学名,：,7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-,2,H,-1,4-benzodiazepin-2-one,发现和结构改造,:,苯并庚氧二嗪化合物,目标化合物,氯氮卓,反应的副产物 较巴比妥安全 但苦,地西泮,o,非活性必需,1.,理化性质,(1),水溶性、稳定性,微溶于水,(1:400),，遇酸或碱液，受热易水解,酸性,中性,水溶性增大,1,2,位开环,4,5,位开环,7,位,1,2,位有吸电子基,有利于,4,5,位开环,(2),鉴定方法,本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生,橘红色,沉淀，放置颜色加深。,2,.,药理活性,(1),作用机制,本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、,催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强,-,氨基丁酸,神经传递功能和突触抑制效应。,(2),吸收与代谢途径,本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。,葡萄糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合物,3.,构效关系,用长链烃取代基，,可延长作用,七员亚胺内酰胺环,是活性必需的,引入吸电子基明显,增加活性,4,5-,位双键被饱和并,入四氢恶唑环增加镇静，抗抑郁作用,引入吸电子基明显,增加活性,合成,氯氮卓,(Chlordiazepoxide):,硝西泮,(Nitrazepam):,奥沙西泮,(Oxazepam):,阿普唑仑,三唑仑,(Triazolam),氯噁唑仑,(Cloxazolam),巴比妥酸,:(,环丙二酰脲,),5-,位双取代,:,显活性,二,.,巴比妥类,化学名,:,5-,乙基,-5-(3-,甲基丁基,)-2,4,6(1H,3H,5H)-,嘧啶三酮,5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione,异戊巴比妥,(Amobarbital),白色颗粒或粉末,显碱性,理化性质,（,1,）弱酸性,:(,互变异构,),内酰胺,-,内酰亚胺醇,(,烯醇,):,溶于强碱,本品为白色结晶性粉末,无臭、味苦,.,在乙醚和乙醇中易溶,在氯仿中可溶,.,(2),水解性,(3),鉴别反应,:(,丙二酰脲,),机理,:,与,Cu,2+,发生络合反应双缩脲,Na,2,CO,3,过量的,AgNO,3,白色沉淀,AgNO,3,体内代谢,在肝脏代谢 水解、氧化,Amobarbital,侧链易氧化羟基化合物,与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄,中等时效药物,临床用途,巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程,阻断脑干的网状结构上行激活系统,使大脑皮层兴奋性下降,.Amobarbital,用于镇静、催眠、抗惊厥,.,久用成瘾,长效,3.,苯巴比妥,(Phenobarbital):,2.,巴比妥,(Barbital):,4.,司可巴比妥,(Secobarbital):,短时,5.,硫喷妥钠,(Thiopental Sodium):,超短时,巴比妥类药物为结构非特异性药物,作用强弱和起效时间,与,pKa,及,lgP,密切相关,药物通常以分子形式透过生物膜,以离子的形式发生作用,.,pKa:,药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异,.,lgP:,药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运,具有亲酯性才能透过血脑屏障,达到作用部位,.,作用时间与药物的体内代谢难易相关,:,5-,位取代基的氧化是代谢的主要途径,当,5-,位取代基,:,饱和直链烷烃或苯环,不易氧化代谢长效,支链烷烃或不饱和烷烃,易氧化代谢短效,构效关系,若,R(R,1,)=H,则无活性，,为,2-5,碳链的取代基或,有一苯基有活性，,R,、,R,1,的总碳数为,4-8,最好,R,2,为甲基起效快,氧改为硫起效快,（,1,）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系,药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大，,药物的起效越快。,（,2,）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系,药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则,长。,5-,位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除；,为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。,三、非苯二氮卓类,GABA,A,受体激动剂,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,选择性地与苯二氮,1,受体亚型结合,与,2,、,3,受体亚型亲和力很差,在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,咪唑并吡啶类,：酒石酸唑吡坦,zolpidem tartrate,N,N,6-,三甲基,-2-(4-,甲基苯基,)-,咪唑并,1,2-a,吡啶,-3-,乙酰胺酒石酸盐,N,N,6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo1,2-apyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate,体内代谢,合成路线,咪唑并吡啶类：扎来普隆,zaleplon,苯二氮,1,受体完全激动剂,镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用,还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂,副作用较小，没有精神依赖性,吡咯酮类：佐匹克隆,zopiclone,苯二氮,1,受体选择性激动剂,无成瘾性和耐受性,“第三代催眠药”,1987,年上市,(,法,)Rhone-Poulenc Phar-ma,）,1998,年起，,Sepracor,公司研究发现：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（,+,）异构体所致，开始开发右旋佐匹克隆。,2007,年,07,月,23,日，该公司向欧盟药品管理局提出上市申请,2009,年被撤回,2.,抗癫痫药物,Antiepileptics,癫痫,大脑局部神经元过度兴奋,产生阵发性放电,导致慢性、反复性、突发性的大脑功能失调,抗癫痫药物,可抑制大脑神经的兴奋性,用于控制和防止癫痫发作,常用药物,巴比妥类：,Phenobarbital,乙内酰胺类：苯妥英钠,苯二氮卓类：,Diazepam Clonazepam,二苯并氮杂卓类：卡马西平,GABA,衍生物（酰胺类）：普罗加比,脂肪羧酸类及其他：丙戊酸钠 托吡酯（磺酰胺类）拉莫三嗪（苯基三嗪类）,由,Phenobarbital,研究出的,抗癫痫药,失去,3,，,4,位酰胺基加,3,位氧,失去,2,位氧,失去,6,位羟羰基,失去,3,，,4,位,酰胺基加,3,位,亚甲基,氢化嘧啶二酮类,扑米酮,R,1,=-C,2,H,5,R,2,=-C,6,H,5,乙内酰脲类,苯妥因,R,1,=-C,6,H,5,R,2,=-C,6,H,5,R,3,=-H,口,恶唑酮类,三甲双酮,R,1,=-CH,3,R,2,=-CH,3,R,3,=-CH,3,丁二酰胺类,苯琥胺,R,1,=-H,R,2,=-C,6,H,5,R,3,=-CH,3,1.,苯妥英钠,(Phenytoin Sodium):,5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium,理化性质,1,、,性状：,白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。,2,、水溶液呈碱性反应,在空气中渐渐吸收,CO,2,分解为苯妥英,水溶液变混浊,要密闭保存。,3.,鉴别反应,:,碱水解反应,:,与碱加热 分解 释放,NH,3,汞盐反应,:,水溶液与二氯化汞白色沉淀,NH,3,中不溶,(,巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水,),络合反应,:,水溶液与吡啶,/,硫酸铜 蓝色,巴比妥类蓝紫色,硫喷妥钠绿色,体内代谢,:,苯妥英钠的口服吸收较慢,片剂的生物利用度为,79%,治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量,在肝脏被肝微粒体酶代谢,氧化代谢物是,:,肝微粒体酶,苯妥英钠为肝酶的强诱导剂,可使合并应用的药物,(,如 氯霉素、青霉素、异烟肼,),代谢加快,血药浓度降低,.,而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加,.,具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应,.,临床作用,作用机制尚未明确,:,抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关,能增加大脑中,GABA,（抑制神经递质）的含量，可能与其抗癫痫作用有关。,癫痫大发作和局限性发作的首选药,对小发作无效,二、二苯并氮杂卓类：,卡马西平,(Carbamazepine):,化学名,:5H-,二苯并,b,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide,结构特点,:,酰胺结构、脲结构,共轭体系,理化性质,性状,:,白色或类白色的结晶性粉末,具多晶型,.,易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,几乎不溶于水,.,稳定性,:,干燥和室温下稳定,.,片剂在潮湿中,药效降低,(,生成二水合表面硬化,溶解和吸收困难,).,长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚,体和,10,11-,环氧化物,.,结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液,235nm,和,285nm,处有最大吸收,.,鉴别,:,体内代谢,水溶性差,口服吸收慢,不规则,.,在肝脏代谢,代谢物,10,11-,环氧卡马西平仍具活性,.,普罗加比,(Progabide):,卤加比,前药,:,3.,抗精神病药,Antipsychotics,抗精神失常药：一类治疗精神疾病的药物,根据药物的主要适应症,可分为,:,*,抗精神病药,(,抗精神分裂症,),*,抗抑郁药,*抗焦虑药（催眠镇静药）,*抗躁狂药,抗精神病药的作用机制,经典的抗精神病药,DA,受体阻断剂,:,阻断中脑,-,边缘系统及中脑,-,皮质通路的,DA,受体 降低,DA,功能,但有锥体外系副作用,.,非经典的抗精神病药,:,锥体外系副作用,少,抗精神病药的结构类型,吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪：,噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨三环类,二苯,(,并,),二氮卓类：氯氮平,丁酰苯类及苯酰胺类：氟哌啶醇、舒必利,其他类,一,.,吩噻嗪类,:,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,结构特点,化学名,2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride,又名：冬眠灵,发现,临床,抗组胺药物,.,观察到有较强镇静催眠作用,.,经构效关系研究,开发出第一个典型的,抗精神病药,氯丙嗪,发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,1.,理化性质,(1),水溶性、稳定性,本品极易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起变质，,pH,值下降；部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,日光,-e,+e,H,2,O,h,h,+,2,过敏反应,蛋白质,H,2,O,(2),鉴定方法,本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构,而显,红色,。与三氯化铁试液作用显稳定的,红色,。,2.,药理活性,(1),作用机制,本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结,合，从而发挥药效。,(2),吸收与代谢途径,本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代,谢极为复杂。,合成,3.,构效关系,吩噻嗪类药物分子的结构,氯丙嗪,多巴胺,氯丙嗪顺式构象与多巴胺,氯丙嗪反式构象与多巴胺,2-,位吸电子取代基是活性必要基团，吸电子性越强，药物活性越强。,硫原子可由,-C-,、,-C-C-,、,-C=C-,取代，仍具有抗精神活性。,氮原子可由,-C-,代替，仍保持药效。,侧链可以改变，如用哌嗪替代,-N(CH3)2,形成新的类型,改变油水分配系数。,2.,奋乃静,(Perphenazine):,3.,氟奋乃静,(Fluphenazine):,4,.,氟奋乃静庚酸酯,(Fluphenazine Enanthate):,二,.,噻吨类及二苯氮卓类,:,吩噻嗪环的,10,位,N,C=,侧链相连,吩噻嗪环的,5,位,S,C=N,1.,氯普噻吨,(Chlorprothixene):,治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症,.,侧链双键顺式作用,反式,2.,氯氮平,(Clozapine):,临床用途,非经典的抗精神病药,.,阻断,DA,受体的作用较经典的抗精神病药弱,.,锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻,.,用于治疗多种类型的精神分裂症,.,三,.,丁酰苯类及苯酰胺类,:,1.,氟哌啶醇,(Haloperidol):,1-(4-,氟苯基,)-4-4-(4-,氯苯基,)4-,羟基,-1-1-,哌啶基,-1-,丁酮,理化性质,体内代谢,氧化,与甘氨酸结合,临床用途,丁酰苯类药物,.,由哌替啶结构改造得到,.,临床用于治疗精神分裂症、躁狂症,.,有锥体外系副作用,.,2,.,舒必利,(Sulpiride):,苯甲酰胺类,.,由普鲁卡因胺结构改造,.,作用于,DA,受体,抗精神病、止吐作用,.,无镇静、少锥体外系副作用,.,4.,抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症,情绪异常低落,常有强烈的自杀倾向,并有自主神经或躯体性伴随症状,.,可能与脑内,NE,和,5-HT,的浓度降低有关,.,药物分类,去甲肾上腺素,(NE),重摄取抑制剂,(,三环类,),丙咪嗪,单胺氧化酶,(MAO),抑制剂 异烟肼 苯乙肼 吗氯贝胺,选择性,5-,羟色胺,(5-HT),再摄取抑制剂 氟西丁 曲舍林,1.,盐酸丙咪嗪,(Imipramine Hydrochloride):,吩噻嗪,5,位,S,C-C(,乙撑基,),N,N-,二甲基,-10,11-,二氢,-5,H,-,二苯并,b,f,氮杂卓,-5-,丙胺盐酸盐,5,H,-Dibenzb,fazepine-5-propanamine,10,11-dihydro-N,N-dimethyl-,hydrochloride,理化性质,1.,降解（,p56,图,2-24,）,2.,鉴别：加硝酸显深蓝色,体内代谢,临床用途,三环类,抑制,NE,重摄取,.,用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症,及更年期抑郁症、小儿遗尿,.,2.,盐酸阿米替林,(Aamitryline Hydrochloride):,吩噻嗪环的,10,位,N,C=,侧链相连,临床用途,用于治疗内源性抑郁症,.,3.,盐酸氟西汀,(Fluoxetine Hydrochloride):,临床用途,选择性,5-,羟色胺,(5-HT),再摄取抑制剂,提高突触间隙中,5-,羟色胺的浓度,改善病人的情绪,.,用于抑郁症,.,5.,镇痛药,Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映,保护性警觉机能,许多疾病的常见症状,剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。,镇痛药：,对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物。,不影响意识、触觉、听觉,不干扰神经冲动的传导。,镇痛药,吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物,药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）,用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）,大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）,按作用机制分类,吗啡类镇痛药与阿片受体作用,*阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮,*阿片受体拮抗剂 纳洛酮,*阿片受体部分激动剂 纳洛啡,*阿片受体部分拮抗剂,镇痛药按来源分类,吗啡生物碱,吗啡结构改造药物,合成镇痛药,一,.,吗啡生物碱,:,阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。,阿片中含生物碱至少,25,种，其中吗啡的含量最高,(20%),，为主要镇痛成分。,吗啡在,1804,年提前得到纯品，,1847,年确定分子式，,1927,年阐明化学结构，,1952,年完全全合成，,1968,年完成绝对构型的研究，,1970,年后，逐渐揭示出作用机制。,盐酸吗啡,(Morphine Hydrochloride),化学名,：,17-,甲基,-3-,羟基,-4,5-,环氧,-7,8-,二脱氢吗啡喃,-6-,醇 盐酸盐三水合物,Morphine,的结构特点,:,五环并合,含部分氢化的菲环（,A,、,B,、,C,环）,哌啶环（,D,），呋喃环（,E,），有固定的编号,.,有,5,个手性碳,:5R,、,6S,、,9R,、,13S,、,14R,，有旋光性。,天然,Morphine,为左旋体，,Morphine,右旋体无镇痛作用。,5,6,14,位的,H,与,9,13,位的乙胺链呈顺式,4,5,位的氧桥与乙胺链呈反式,理化性质,1,、性状,:,Morphine Hydrocloride,为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。,2,、酸碱性,Morphine,为两性化合物,:,酚羟基,(,酸性,),叔胺基,(,碱性,),药用盐酸盐,3,、还原性,:,Morphine Hydrochloride,的水溶液在中性和碱性下易被氧化,.,配制注射剂应注意,:,最适,pH 35,充入,N,2,加抗氧剂,吗啡,伪吗啡,N-,氧化吗啡,4,、,脱水重排,：,Morphine,在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡,(Apomorphine):,阿扑吗啡,邻醌化合物,（红色）,阿扑吗啡（,Apomorphine),多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。,5,、颜色鉴别反应,Morphine Hydrochloride,的颜色鉴别反应,:,与中性,FeCl,3,试液反应蓝色,与甲醛硫酸试液反应蓝紫色,(Marquis,反应,),与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色,(Frohde,反应,),6,、限量检查,:,原料中产生,:,可待因 蒂巴因 罌粟酸,储存中产生,:,伪吗啡,N-,氧化吗啡,可待因,蒂巴因,罌粟酸,体内代谢,口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。,肝脏代谢,:,葡萄糖醛酸结合,排,出,游离体排出,去甲基吗啡，,活性低，,毒性大,二,.,吗啡结构改造药物,3-OH,，,6-OH,，,7,8,，,17-N,甲基,可待因,(Codeine),镇痛药和镇咳药,临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。,适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。,氢吗啡酮,(Hydromorphone),吗啡结构,C,环改造，往往可增强活性。,7,、,8,位双键氢化，,6,位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作用为吗啡的,35,倍。更易成瘾被定为禁用的毒品。,埃托啡,(Etorphine),6,位甲基化，,7,8,位双键还原，,6,14,位引入双键，,7,位引入烷基侧链。,高效镇痛药用于野生动物的捕捉。,盐酸纳洛酮,（,Naloxone Hydrochloride),6,位氧化成酮，,14,位羟基，,7,8,还原，,17,位引入烯丙基。,吗啡受体的纯的拮抗剂（,17,位引入烯丙基或小环甲基）。,研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒的解毒剂。,吗啡的构效关系,三,.,合成镇痛药,:,结构类型,:,*,开链氨基酮类,:,美沙酮,*苯基哌啶类,:,哌替啶 芬太尼安那度尔,*苯吗喃类,:,喷他佐辛,*吗啡喃类,:,左啡诺,*其他类,:,奈福泮,合成镇痛药的分类,开链氨基酮类,苯基哌啶类,吗啡烃类,苯吗喃类,4,5-,氧桥除去,“,保留”,A,D,环,保留,A,D,环,除去,E,C,环,开链氨基酮类,:,美沙酮,(Methadone Hydrochloride),化学名,：,4,4-,二苯基,-6-(,二甲氨基,)-3-,庚酮盐酸盐（,6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride),药用外消旋体,(,左旋体活性,右旋体,),理化性质,1.,无色结晶或白色结晶性粉末,;,无臭,味苦,.,易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油,.,2.,药用外消旋体,(,左旋体活性,右旋体,).,3.Methadone Hydrochloride,水溶液光照易氧化,:,溶液变成棕色,pH,改变,旋光率降低,.,4.,鉴别反应,:,羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应,:,水溶液与苦味酸产生沉淀,水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀,体内代谢,主要代谢途径,:,N-,氧化、,N-,去甲基、苯环羟化、,羰基氧化、羰基还原。,临床用途,Methadone,为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与,Morphine,的哌啶环相似的构象。,为阿片受体激动剂,镇痛,吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛，镇咳。,成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安全度小，很少用于疼痛。,临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。,合成,苯基哌啶类,:,盐酸哌替啶,(PethidinHydrochloride),又名：度冷丁,酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易,临床用途,阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的,1/10,。,成瘾性,吗啡,常用于分娩痛,(,起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）,芬太尼,(Fentanyl),本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强,100,倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛，亦用于麻醉给药。,苯吗喃类,:,喷他佐辛,(Pentazocine),又名：镇痛新,()-1,2,3,4,5,6-,六氢,-6,11-,二甲基,-3-(3-,甲基,-2-,丁烯,基,)-2,6-,甲撑,-3-,苯并吖辛因,-8-,醇,理化性质,1.,硫酸溶液遇三氯化铁显色,2.,盐酸溶液使高锰酸钾褪色,体内代谢,CH,2,OH,COOH,临床用途,苯吗喃类三环化合物,第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药,阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用,主要用于镇痛,为吗啡的,1/3,镇痛药的结构特征,平坦的芳环结构,有一个碱性中心,能在生理,pH,条件下大部分电离为阳离子，,碱性中心和平坦结构在同一平面,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,吗啡及其类似物的结构特征,三点结合受体图象,平坦的芳环结构,有一个碱性中心,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,阴离子结合部位,相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,设想中的吗啡受体的模式图象,:,三点结合,阴离子结合部位,X,与芳香环相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,电荷中心,三点结合受体图象,四点结合、五点结合,.,激动剂拮抗剂,:,纳洛啡,纳洛酮,内源性镇痛物质,:,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生吗啡样作用,现已发现与吗啡相似的肽类物质有,20,多种，统称为内啡肽。,第六节 神经退行性疾病治疗药物,drugs for neurodegeneration disease,分类,一、抗帕金森病药物,拟多巴胺药（左旋多巴）外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴 苄丝肼）多巴胺受体激动剂（溴隐亭 罗匹尼罗）多巴胺加强剂及其他药物（雷沙吉兰）,二、抗阿尔斯海默病药物,乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐 塔克林）其他药物（吡拉西坦）,一、,抗帕金森病药,antiparkinsonism agents,又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。,破坏了,DA,和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为,DA,的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。,抗帕金森病药,物分类,根据作用机制：,拟多巴胺药（,dopamine analogs,）,外周脱羧酶抑制剂（,peripheral decarboxylase inhibitors,）,多巴胺受体激动剂（,dopamine receptor agonists,）,多巴胺加强剂（,dopamine-potentiating agents,）和其他药物,1.,拟多巴胺药,左旋多巴,levodopa,左旋多巴乙酯（,LDEE,）,1.,拟多巴胺药,大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化酶转化为NE或肾上腺素,。,1.,拟多巴胺药,作用和副作用：,广泛用于治疗各类型帕金森病患者,，,无论年龄、性别差异和病程长短均适用,；,安全范围小,，,仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用,，,外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应,。,2.,外周脱羧酶抑制剂,外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加510倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。,卡比多巴,苄丝肼,benserazide,carbidopa,3.,多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动,D2,受体，从而发挥作用。,溴隐亭,培高利特,阿扑吗啡apomorphine,bromocriptine pergolide,罗匹尼罗,普拉克素 吡贝地尔piribedil,ropinirole pramipexole,4.,多巴胺加强剂及其他药物,DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-,O,-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。,目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-,O,-甲基转移酶抑制剂,。,司来吉林,雷沙吉兰,selegiline rasagiline,恩他卡朋,托卡朋,entacapone tolcapone,二、,抗阿尔茨海默病药物,anti-Alzheimer disease agents,原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病（,Alzheimer disease,，,AD,），占老年痴呆症患者总数的,70%,左右。,AD,是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。,1.,乙酰胆碱酯酶抑制剂（,AChEI,）,目前唯一一类明确用于,AD,治疗的药物，为胆碱能增强剂。,他克林,多奈哌齐,卡巴斯汀,tacrine donepezil rivastigmine,加兰他敏,（）石杉碱甲,美曲膦酯,galantamine huperzine A metrifonate,2.,其他药物,种类多样、作用机制各有不同，目前多用于辅助治疗或仍处于研究之中,。,左旋多巴,儿茶酚胺类,罗匹尼罗,体内代谢,盐酸多奈哌齐,六氢哌啶衍生物 叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂,体内代谢,N-,脱烃基,N-,氧化,6-O-,去甲基,5-O-,去甲基,