解读动脉粥样硬化事件链.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,课程目标,1.,掌握,LDL-C,增高与动脉粥样硬化及心血管事件的关系,2.,掌握急性心梗后患者的斑块特点,常有多个破损斑块存在,破损斑块的愈合是复杂且漫长的过程,3.,了解他汀类药物可在动脉粥样硬化事件链全程干预动脉粥样硬化进程,动脉粥样硬化的危害,动脉粥样硬化斑块的发生,动脉粥样硬化斑块的扩大,动脉粥样硬化斑块的破裂,破损斑块的愈合,重点掌握内容,动脉粥样硬化全球死亡的首因,Fuster V.voute J.MDGs,：,chronic diseases are not on the agenda.Lancet 2005;366:1512-14,癌症,21%,心血管疾病,50%,疟疾,2%,糖尿病,3%,肺结核,5%,HIV/,艾滋病,8%,慢性呼吸系统疾病,11%,100,年前人们就发现动脉粥样斑块含有脂质成分,1889,年,Lehzen and Knauss,报道：,男童,3,岁起出现皮肤黄瘤,11,岁突然死亡,尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积,斑块有脂质沉积,仍认为良性结缔组织疾病,类似纤维瘤,妹妹同样有黄瘤（纯合子），,1,例,/100,万,黄瘤可见于糖尿病,肝脏疾病,或“健康人”，未重视,Lehzen,G.,and K.Knauss.1889.Ueber Xanthoma multiplex planum,tuberosum,mollusciformis.,Virchows.Arch.A.Pathol.Anat.Histol.,116:85104.,Pinkus and Pick 1908,发表文章认为：,沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯,推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中,1908,年首次把血液中胆固醇与斑块联系在一起,Pinkus,F.,and L.Pick.1908.Zur Struktur und Genese der symptomatischen Xanthome.Deutsch Med.Wchnschr.34:14261430.,Military Medical Academy in St.Petersburg,应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变,无论大体及显微镜下均非常类似人类动粥病变,1913,年,Anitschkow,突破性研究,1.Anitschkow,N.N.,and S.Chalatov.1913.Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:19.2.Anitschkow,N.1913.Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379404.,斑块中含有大量泡沫细胞,1.Anitschkow,N.N.,and S.Chalatov.1913.Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:19.,2.Anitschkow,N.1913.Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379404.,内皮细胞,淋巴样,游走细胞,平滑肌细胞,富含,胆固醇,颗粒的,巨噬细胞,139,天内喂食家兔,82.7g,纯胆固醇（葵花油），斑块中出现大量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞,(,即泡沫细胞）,粥样斑块的分布有规律,1.Anitschkow,N.N.,and S.Chalatov.1913.Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:19.,2.Anitschkow,N.1913.Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379404.,70,天内给一只家兔喂食,61,个鸡蛋黄后，对其主动脉苏丹红染色发现，最早出现损伤的部位为,主动脉弓靠近分叉处，之后向尾部蔓延,同一家兔,胸主动脉,发现“三角形或半月形的小黄点，位于肋间动脉出口下面。在,腹主动脉,有刺状增厚，,这种局部损伤可能与血流动力学改变有关,Anitschkow,描述的成熟粥样斑块,1.Anitschkow,N.N.,and S.Chalatov.1913.Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:19.,2.Anitschkow,N.1913.Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379404.,喂食,124,天胆固醇之后继续饲料喂养,101,天。兔主动脉的成熟斑块内发现中心坏死脂核，含有条状胆固醇结晶及分散的钙化颗粒，坏死核心四周是成群的泡沫细胞，外面覆盖纤维帽。,粥样斑块可以逆转,1.Anitschkow,N.N.,and S.Chalatov.1913.Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:19.,2.Anitschkow,N.1913.Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379404.,另一只家兔喂食,106,天胆固醇之后继续饲料喂养,785,天（超过,2,年），发现其斑块中类脂质物质消失，仅有少量胆固醇结晶和含有脂质的游走细胞。斑块表面变得“纤维化且致密”。这意味着粥样斑块是可逆的。,Anitschkow,的研究极具洞察力,粥样病变程度与血胆固醇水平及暴露时间成正比,胆固醇可能从血流进入到动脉壁,富含胆固醇的细胞可能是从血流中进入血管壁的白细胞,1.Anitschkow,N.N.,and S.Chalatov.1913.Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:19.,2.Anitschkow,N.1913.Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379404.,Anitschkow,的研究未得到广泛认可,未得到广泛认可的原因：,狗与鼠没有复制出动粥模型，只是草食性动物独有现象？,兔血胆固醇水平,500,1000mg/dl,，太高,颠覆主流观点，当时认为动粥是与衰老相关的退行性病变，数十年缓慢进展,兔子数月发生，动物模型与人体动粥过程差异太大，难以等同,合理的解释,狗与鼠具有很强的从胆盐排除食物中胆固醇的能力,狗与鼠喂养高胆固醇食物未出现高胆固醇血症,33,年后,Steiner and Kendall,抑制狗的甲状腺功能，复制出动粥,未认识到喂养高胆固醇食物与高胆固醇血症是不同的，后一种情况是动粥的原因,低的胆固醇水平也可以诱导出动粥，只是时间要更长一些,正常动脉内膜结构,中型肌弹力动脉,血流,内皮细胞,内膜,内弹力膜,中膜,外膜,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,LDL,沉积于动脉内膜下,(1),泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘,附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化,LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌,分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,LDL,沉积于动脉内膜下,内膜,中膜,使用抗,apoB,抗体进行免疫组织化学测定，人动脉粥样硬化早期，,apoB,在内膜深层聚集。箭头所示为内弹力膜。,200um,影响,LDL,内皮下沉积的因素,颗粒浓度,LDL,50-80mg/dL,颗粒直径,75 nm ldl 20-30,内皮细胞通透性,内皮下基质的特性,LDL,与内皮下蛋白多糖的相互作用,A.,诱因刺激；,B.,蛋白多糖修饰；,C.,脂蛋白与蛋白多糖直接结合；,D.,脂蛋白与带有辅助分子的蛋白多糖间接结合；,E.,脂蛋白修饰,(,如氧化和聚集,),；,F.,巨噬细胞吞噬脂蛋白多糖混合体；,G.,蛋白多糖与脂蛋白紧密结合产物,内膜,中膜,内皮细胞,内弹力膜,A,B,C,D,E,F,G,脂蛋白,氧化脂蛋白,平滑肌细胞,修时后蛋白多糖,蛋白多糖,蛋白脂酶,泡沫,-,巨噬细胞,单核细胞,LDL,浓度是影响,LDL,沉积的主要因素,血浆,血管,滤过,正常血脂水平,正常血脂水平,高血脂,高血脂,脂质沉积,正常血脂水平,正常血脂水平,内膜增厚,平滑肌细胞,动脉粥样硬化的渗透理论。脂蛋白在内膜沉积受,2,个因素影响：一是高血脂水平，更高的脂蛋白浓度使更多脂蛋白渗透入动脉壁。另一个是基质，不正常的基质使脂蛋白颗粒更多沉积。这一理论提示脂质会引起炎症反应并将导致动脉内的白细胞发生反应。,LDL,沉积与巨噬细胞浸润,人的右冠脉尸检显示的早期动脉粥样硬化进展。左图正好反映了动脉粥样硬化的沉积效应模型：早期内膜弥散增厚无脂质和巨噬细胞沉积。脂质沉积导致巨噬细胞聚集。脂质和巨噬细胞不断聚集之后泡沫细胞形成（沉积的早期反应）,脂质以苏丹红染色，巨噬细胞以抗,CD-36,抗体免疫组化方法识别。图中最左侧所示为内膜和中膜及内弹力膜,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,沉积于动脉内膜下,LDL,氧化修饰,(2),泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘,附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化,LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌,分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,LDL,氧化学说,图中所示为氧化,LDL,可能是动脉粥样硬化的始动因素,LDL,循环单核细胞,内皮细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,LDL,LDL,被硬化修饰,泡沫细胞,内皮损伤,氧自由基,LDL,被硬化修饰,单核,/,巨,噬细胞,定植,LDL,的修饰,LDL,氧化,巨噬细胞,内皮细胞,平滑肌细胞,髓过氧化酶,脂氧化酶,还原型辅酶,II,氧化酶（,NADPH,）,可被巨噬细胞,SR-AI,受体识别并清除,泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘,附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化,LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌,分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,单核细胞粘附与趋化,(3,4),单核细胞粘附至血管内膜,单核细胞迁移至血管内膜下,泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘,附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化,LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌,分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,巨噬细胞吞噬,OX-LDL,及泡沫细胞 形成,(5-6),LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,LDL-R,SR-A,表达减少功能下调,表达增加功能上调,巨噬细胞,Daniel S,et al.,Nature Medicine.,2002 Nov;8(11):1211-7,巨噬细胞的保护性吞噬作用,SR-A,和,CD36,是泡沫细胞形成过程中的主要受体,巨噬细胞通过,SR-A,摄取脂质,泡沫细胞,（Foam Cell,）,动脉粥样硬化脂纹期,内皮下聚集的大量泡沫细胞,泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘,附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化,LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌,分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,动,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,粥样斑块形成,(7,8),纤维帽基质的合成与分解,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF-,MCP-1M-CSF,纤维帽,IFN-,CD-40L,基质降解酶,胶原酶,金属蛋白酶,弹性蛋白酶,巨噬细胞,氨基酸,T-,淋巴细胞,氨基酸,胶原,弹力纤维,降低,LDL-C,越早受益越大,内膜弥散增厚,内皮,纤维帽,带有胆固醇,结晶的斑块,坏死核心,肥大,细胞,脂质沉积,单核细胞,增厚的内膜，,富含多糖蛋白,泡沫,细胞,内膜,SMC,动脉粥样硬化性,血管疾病,内皮功能失调,从第一阶段,从第三阶段,从第四阶段,主要为脂质沉积,平滑肌细胞和胶原,血栓形成,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化,纤维,斑块,复杂病变,/,破裂,卒中,TIA,心肌梗死,心绞痛,高血压,肾衰,周围动脉病,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化真正的危害是斑块的不定时破裂,斑块内新生血管易破裂易渗漏,斑块内新生血管,A,和,B,A,B,斑块内出血,斑块内出血是斑块扩大变不稳定的主因,内皮,巨噬泡沫细胞,平滑肌细胞,坏死核心,红细胞,红细胞来源的胆固醇,未成熟的“易破损”的,血管滋养管,成熟的血管滋养管,急性心肌梗死后破损斑块的自然演变,Van Belle E,Lablanche JM,Bauters C,et al.Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction:natural history and the effect of thrombolysis.Circulation 1998;97:2633.,距心梗发作时间,50-80mg/dL,颗粒直径,50-80mg/dL,3.,干预下列哪项因素是抑制或逆转动脉粥样硬化的关键？,降低血,LDL-C,浓度,降低血,TG,水平,3.,干预下列哪项因素是抑制或逆转动脉粥样硬化的关键？,正确答案：,降低血,LDL-C,浓度,4.,以下说法正确的是：,动脉粥样硬化是一个慢性自然过程，不可阻断或逆转,动脉粥样硬化是一个可以逆转的过程，降,LDL-C,越早受益越大,4.,以下说法正确的是：,正确答案：,B.,动脉粥样硬化是一个可以逆转的过程，降,LDL-C,越早受益越大,5.,为什么急性心梗后患者发病后需要一个长期的,强化他汀,治疗的过程？,因为急性心梗患者体内常有多个破裂斑块，破裂斑块的愈合是复杂而漫长的过程，他汀强化治疗是为了稳定斑块,强化他汀治疗是为了使,LDL-C,达标,5.,为什么急性心梗后患者发病后需要一个长期的,强化他汀,治疗的过程？,正确答案：,因为急性心梗患者体内常有多个破裂斑块，破裂斑块的愈合是复杂而漫长的过程，他汀强化治疗是为了稳定斑块,谢谢！,