第十三章-降血糖药物及利尿药.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十三章 降血糖药物及利尿药,知识目标,掌握降血糖药物的结构类型；,理解典型药物的结构特点、理化性质及主要用途，苯丙噻嗪类利尿药的构效关系；,了解利尿药代表药物的结构特点、主要理化性质。,能力目标,能认识典型药物的结构式，写出典型药物的结构特点，学会区分利尿药的适用范围；,能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管及临床应用等问题。,第一节 降血糖药物,糖尿病：是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。,糖尿病分类,胰岛素依赖型（I型糖尿病）,非胰岛素依赖型（II型糖尿病）,使用胰岛素及其类似物制剂治疗,使用胰岛素、口服降糖药治疗,胰岛素及其类似物,胰岛素（insulin）是由胰脏,-细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。,胰岛素的发现与发展,在20世纪20年代，加拿大科学家班廷和同事发现胰岛素的降血糖作用，粗制品用于糖尿病人的治疗，获得成功。由此开始了糖尿病的药物治疗，胰岛素成为糖尿病人控制血糖的主要用药。以后胰岛素被纯化结晶，50年代确定其氨基酸序列，60年代我国科学家完成了牛胰岛素的全合成研究。1987年诺和诺德公司开始基因工程生产人胰岛素。除传统的注射液外，现在各国竞相开发非注射剂型。近年来，胰岛素市场，已占全球降血糖药物市场的10%以上，且有扩大的趋势。我国胰岛素约占全部糖尿病用药份额的21.6%，胰岛素市场估计在4亿元左右，并将以每年10%20%的速度增长。国内主要生产厂家有上海生化和第一生化、武汉生化等生化制药企业。,相关链接,典型药物,胰岛素,含30个氨基酸,含21个氨基酸,白色或类白色结晶粉末，直径通常小于10m。当它与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶，结晶随pH变化得到不同晶型。,在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶，在无机酸或氢氧化钠溶液中易溶。有蛋白质的典型性质。,一、胰岛素分类,短效类：包括胰岛素、中性胰岛素等。,中效类：包括低精蛋白胰岛素、珠蛋白锌胰岛素等。,长效类：主要有精蛋白锌胰岛素和慢胰岛素锌混悬液。,二、胰岛素及类似物的化学结构和作用特点,药物名称,化学结构特点,作用特点,普通胰岛素,(Regular Insulin),未作特别处理的动物或人胰岛素，,注射后形成六聚体，解聚后产生作,用,短效、皮下注射，且可静,脉注射,门冬胰岛素,（Insulin Aspart）,B28脯氨酸换为天冬氨酸，注射后,形成六聚体的倾向减少,起效快，作用时间短,赖脯胰岛素,（Insulin Lispro）,将人胰岛素的B28脯氨酸和B29赖氨,酸的顺序进行交换,超短效，吸收较人胰岛素,快3倍,甘精胰岛素,(Insulin Glargine),将人胰岛素的A21天冬酰氨换成甘,氨酸和B30苏氨酸后加两个精氨酸,可一日一次的超长效制剂,三、胰岛素分泌促进剂,在20世纪40年代磺胺类抗菌药的临床应用中，曾发现用,磺胺异丙噻哒唑(IPTD),治疗中的伤寒病人，感到乏力和头昏，死于不明原因，经研究发现服用这类药的病人都有不同程度低血糖反应。通过动物试验证明该药物是通过促进胰岛释放的胰岛素而产生作用的。深入研究后发现具有抗菌活性的,氨磺丁脲,（Carbutamide）具有更强的降血糖作用，它是,第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药,，但副作用仍多，特别对骨髓的毒性较大，后被停用。,四、口服磺酰脲类降糖药,第一代指20世纪50年代发现的，以,甲苯磺丁脲,（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlopropamide）为代表。,第二代磺酰脲类降糖药是20世纪70年代发现的，代表药物有,格列本脲（,Glibenclamide）、,格列吡嗪,（Glipizide）等。,第三代磺酰脲类降糖药是20世纪90年代中期上市的,格列美脲,（Glimepiride）。,作用机理,磺酰脲类降糖药能刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合；增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。,典型药物,格列吡嗪,5-甲基-N-2-4-环己氨基羰基氨基磺酰基苯基乙基-吡嗪甲酰胺。,白色或类白色结晶性粉末，无臭，几乎无味。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。,代谢,吡嗪环的裂解,环己烷环上的氧代,临床用途：,第二代磺酰脲类口服降糖药；,主要作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌，抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖；,可能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用；,主要用于非胰岛素依赖型糖尿病,合成,其他常见的磺酰脲类口服降糖药,五、胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂按照化学结构可分为两类：,双胍类,噻唑烷二酮类,双胍类降糖药,结构特点：,由一个双胍母核连接不同的侧链构成,作用机制：,能减少肠道对葡萄糖的吸收；增加葡萄糖的无,氧酵解和利用；增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧,化和代谢；抑制肝糖的产生和输出；改善外周组织,胰岛素与其受体的结合和结合后作用。,注意点：,二甲双胍本身无直接降血糖作用，不促进胰腺释放胰岛素；主要靠增加肌肉和脂肪中胰岛素的作用降低血糖。一般不发生低血糖症状。,典型药物,盐酸二甲双胍,1,1-二甲双胍盐酸盐。,性质：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭。易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。,具有高于一般脂肪胺的强碱性，其PKa值为12.4。其盐酸盐的1水溶液的pH为6.68，呈近中性。,鉴别：本品水溶液有显氯化物的鉴别反应；水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色。,代谢：本品吸收快，半衰期短（1.52.8h），很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。,合成：,临床应用：本品应为抗高血糖药，对正常人无降糖作用。盐酸二甲双胍还具有降低血脂和血压、控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的型糖尿病患者首选药。近年来，盐酸二甲双胍还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。,主要不良反应：可有食欲不振、恶心、呕吐、口内金属味，体重减轻、乳酸酸中毒及低血糖等。,噻唑烷二酮类降糖药,代表药物有罗格列酮（如马来酸罗格列酮）、吡格列酮等。,-葡萄糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂是一类新型的口服降糖药，可用于型和型糖尿病。,作用机制：抑制小肠刷状缘上的-葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。,阿卡波糖 Acarbose,米格列醇 Miglitol,第二节 利尿药,利尿药是直接抑制肾小管对水、钠的重吸收及促进它们排泄的药物。此类药物作用于肾脏，能增加电解质特别是Na,+,和水的排出，使尿量增加。根据它们的作用强度和部位，可以分为三大类：高效、中效、低效利尿药。,各类利尿药的作用机制,分类,作用机制,高效,抑制,髓袢升支粗段的髓质部和皮质部,对Na,+,Cl,-,的再,吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能，如呋塞米,中效,抑制,髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段,对Na,+,Cl,-,的再吸收，只影响肾脏的稀释功能对浓缩功能无影,响，如氧氯噻嗪,低效,作用于,近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于远曲小管,后段和皮质集合管,，干扰Na,+,再吸收K,+,分泌的保钾利,尿药，如乙酰唑胺、螺内酯,高效利尿药,典型药物,呋塞米,5-(氨磺酰基)-4-氯-2-(2-呋喃甲基)氨基苯甲酸，又名速尿、利尿磺酸，呋喃苯胺酸。,性质：本品为白色或类白色结晶粉末，无臭无味。可溶于丙酮、乙醇、甲醇及碱性溶液中，不溶于水，略溶于乙醚、氯仿。因有一个游离的羧基显弱酸性，pKa为3.9，可溶于氢氧化钠溶液。,鉴别：本品钠盐水溶液与硫酸铜试液反应，生成绿色沉淀。本品醇溶液滴加对二甲基氨基苯甲醛即显绿色，渐变深红色。,代谢：在体内多以原药排泄，17.8%-21.3%与葡萄糖醛酸结合，大约有1.9%代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸。,临床应用：作用强而快，但作用时间短，价格低廉，是临床最常用的利尿药之一。,主要用于心脏性水肿，肾性水肿，肺水肿，肝硬化腹水；多用于其他利尿药无效的严重病例，同时具有温和降压作用。还可用于预防急性肾衰和药物中毒时加速药物排泄。,实例分析,下列处方是否合理?,有位患者系肝硬变腹水，医生开具如下处方：,呋塞米注射液,40 mg,25葡萄糖注射液,40 mL,分析：不合理，因为呋塞米注射液为钠盐，pH 8.510.0，若用葡萄糖注射液（中国药典规定pH 3.25.5）稀释后，因pH改变，呋塞米出现细微沉淀、有变浑浊的可能，因此两药不能配伍使用。,i.v.,中效利尿药,效价从弱到强依次为：,氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪 环戊噻嗪,典型药物,氢氯噻嗪,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，又名双氢克尿塞。,性质：白色结晶，无臭，略带苦味。,易溶于无机碱水溶液，在中性、酸性水溶液中溶解度较小，难溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。含磺酰氨基显弱酸性。,稳定性：本品固体室温放置5年，未见显著降解。但水溶液可发生水解，加热和加碱会加速水解。,鉴别：本品水解产物为芳香胺化合物，经重氮化后再与变色酸、硫酸反应，生成红色偶氮化合物；甲醛与变色酸、硫酸反应后生成蓝紫色化合物，可用于鉴别。,代谢：本品很少经肝脏代谢，主要以原型从肾小管排泄，,临床用途：具有利尿降压作用，临床上用于多种类型的水肿及高血压的治疗，大剂量或长期应用时应补充氯化钾。本,有抗利尿的作用，可用于治疗尿崩症。,在治疗肝硬化而引起的腹水时，最好与螺内酯合用，以防止发生肝昏迷。本品因服用方便、安全、价廉，应用于临床多年。目前不仅是最受患者欢迎、最常用的利尿药，而且也广泛用于高血压病的基础降压，销售量较大。,低效利尿药,典型药物,螺内酯,17-羟基-7-乙酰巯基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸-内酯，又名安体舒通。,性质：略黄白色结晶粉末，有旋光性。不溶于水，易溶于氯仿、乙醇。,稳定性：在空气中稳定，室温放置7天未见变色，其制剂很少发生降解。,鉴别：含有甾环，具甾环特殊反应。,本品加入一定量的浓硫酸，可呈现红色，并有硫化氢臭气体产生；和异烟肼在甲酸溶液中反应生成可溶性黄色产物；在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氯化铁反应产生红色络合物。,代谢：本品口服迅速吸收，在肝中转为活性代谢物坎利酮。,临床用途：利尿作用不强，但缓慢持久。,一般用于醛固醇增多的顽固性水肿，属保钾利尿药，常与氢氯噻嗪合用，增加疗效。,单独使用可产生高血钾症，故肾功能不全和高血钾患者慎用。本品还有抗雄激素作用，可引起阳痿和男性女性化；同时还有微弱的孕激素活性导致月经不调。,典型药物,氨苯蝶啶,2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶，又名三氨蝶啶。,性质：淡黄色结晶性粉末，无臭无味，呈弱碱性，pKa为6.2。略溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚，溶于甲酸，酸溶液显蓝色荧光。,临床用途：作用比安体舒通强，常与中效、高效利尿药合用于肝硬化腹水及其它顽固性水肿。本品代谢产物也有利尿活性，有高血钾的副作用,。,