恩度tm临床研究.pptx

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肿瘤靶向治疗新星,恩度,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1/10/2022,#,肿瘤靶向治疗新星,恩度,恩度tm临床研究,恩度tm临床研究,第1页,报 告 内 容,恩度,期临床试验,恩度,期临床试验,恩度,期临床试验,应 用 前 景 展 望,恩度tm临床研究,第2页,主要目标：,1,探索恩度在人体安全性和耐受性,（,MTD,和,DLT,）,2,恩度在人体药代动力学特点,3,为,II,期临床试验推荐适当剂量,次要目标：,初步观察恩度对晚期病人疗效,I,期 临 床 试 验,恩度tm临床研究,第3页,恩度,TM,我国临床试验,年,7,月,年,3,月,恩度,TM,I,期临床试验,年,3,月,年,3,月,恩度,TM,II,期临床试验,年,4,月,年,7,月,恩度,TM,III,期临床试验,恩度tm临床研究,第4页,试验,项目,例数,受试者,给药,周期,剂 量,（,mg/m,2,),不良反应,疗效观察,单次,给药,12,正常人,单 次,30,60,120,210,210 mg/m2出现发烧、皮疹。其余各剂量组表现为阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸均于给药后自然消失。,连续,给药,10,手术、放化疗无效病人,28,天,7.5,15,30,阵发性多汗、疲乏、头痛、发烧、胸闷、皮疹，T波低平、偶发室性期前收缩,1,例好转,5,例稳定,I,期 临 床 试 验,表,1.I,期临床试验结果,恩度tm临床研究,第5页,期 临 床 试 验,剂量组（,mg/m,2,）,肿瘤类型,病例数,疗效,7.5,直肠癌,1,SD,胃癌,1,SD,肾癌,2,SD,15,黑色素瘤,1,MR(TTP,：,7,个月）,肝癌,1,SD,肝癌,1,PD,30,乳腺癌,1,SD,乳腺癌,1,PD,胃癌,1,PD,表,2.,屡次给药患者疗效,恩度tm临床研究,第6页,期 临 床 试 验,药代动力学,正常人,t,1/2,为,10,小时，全身去除率为,2.8 L/h/m,2,在,30,120 mg/m,2,剂量范围于正常人体内呈近似线性,药代动力学,滴注速率和剂量均可影响,AUC,和峰浓度水平,恩度tm临床研究,第7页,期 临 床 试 验,药代动力学,肿瘤患者,每日静脉滴注恩度,7.530mg/m,2,2,小时，连续,28,天，个体间药时曲线差异性很大。,谷浓度随给药次数增加有连续增高趋势，总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。,恩度tm临床研究,第8页,期 临 床 试 验,分布和排泄,正常小鼠静脉给药后肾、肺和肝中浓度高于血浆，肌肉、脂肪和脑浓度最低。主要经肾排泄,荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高,恩度tm临床研究,第9页,期 临 床 试 验,初步安全试验表明：恩度单次静脉滴,(30-210 mg/m,2,),和连续静脉滴注,(7.5-30mg/m,2,)28,天对人体是安全。单次静脉滴,210 mg/m,2,、连续静脉滴注,30mg/m,2,14,天未观察到,DLT,，未到达,MTD,。,不良反应有：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发烧、皮疹等。,杨林,王金万,汤仲明等,.,重组人血管内皮抑制素,期临床研究,.,中国新药杂志，,，,13(6),：,548553,恩度tm临床研究,第10页,期 临 床 试 验,结论：,1),恩度使用,安全、耐受性好,2),初步观察到对个别肿瘤疗效,3),正常人体内呈近似线性药代动力学，,t,1/2,10,hr,4),滴注速率和剂量均可影响,AUC,和峰浓度,5),推荐临床使用剂量为,7.5mg/m,2,或,15mg/m,2,恩度tm临床研究,第11页,期 临 床 试 验,期 临 床 试 验,IIa,期：单药,比较恩度,7.5mg/m,2,、,15mg/m,2,两个剂量组疗效及安全性，探索临床最正确给药剂量。,IIb,期：联合,NP,探索恩度联合,NP,治疗,NSCLC,疗效及安全性。,恩度tm临床研究,第12页,II,a,期临床研究单位,中国医学科学院肿瘤医院,军事医学科学院从属医院,北京胸部肿瘤医院,山东省肿瘤医院,天津第二中心医院,中日友好医院,北京肿瘤医院,江苏常州市第二人民医院,杨林，王金万，孙燕等,.,中华肿瘤杂志，,，,28,（,2,）：,138,141,恩度tm临床研究,第13页,期 临 床 试 验,随,机,分,组,NSCLC,复治,68,例,PS 0-2,预计生存,3,月以上,恩度,7.5mg/m,2,+NS 500ml IV gtt 3,小时以上,天天,1,次连用,28,天,恩度,15mg/m,2,+NS 500ml IV gtt 3,小时以上,天天,1,次连用,28,天,IIa,期：单药,全国,8,个中心,随机、开放、对照,60,例可评价疗效,68,例可评价不良反应,恩度tm临床研究,第14页,Arms,Pts,PR,SD,PD,PR+SD,7.5mg/m,2,组,31,1(3%),20(65%),10(32%),21(68%),15mg/m,2,组,29,1(3%),18(62%),10(35%),19(65%),a,期 临 床 试 验,单药,表,3.,两组疗效比较,恩度tm临床研究,第15页,a,期 临 床 试 验,单药,无进展生存,图,1,两组病人无进展生存率比较（,ITT,，,P,0.05,）,15mg/m,2,组,7.5 mg/m,2,组,两组比较，,P,0.05,恩度tm临床研究,第16页,a,期 临 床 试 验,单药,无进展生存,图,2,两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（,ITT,，,P,0.05,）,15mg/m,2,组,7.5 mg/m,2,组,两组比较，,P,0.05,恩度tm临床研究,第17页,不良反应,:,1/2,度,ECG,改变,7.5mg,/m,2,组（,n=37,）,15mg,/m,2,组,(n=31),例数,发生率,例数,发生率,T,波改变,1,2.7,1,3.2,ST,段下移,1,2.7,1,3.2,频发房早,0,0,1,3.2,室性早搏,1,2.7,0,0,窦性心动过速,2,5.4,1,3.2,a,期 临 床 试 验,单药,表,4.,两组,ECG,不良反应比较,结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基础相同。,恩度tm临床研究,第18页,a,期 临 床 试 验,单药,小 结,本研究中有,2,例病人达,PR,，显示出恩度治疗复发,NSCLC,含有一定抗肿瘤活性，安全性很好，且临床受益率高。,恩度单药使用,7.5 mg/m,2,和,15 mg/m,2,两个剂量组疗效及安全性方面均无显著差异，可选择,7.5 mg/m,2,作为临床常规使用剂量，深入探索适当给药方法并观察疗效。,恩度tm临床研究,第19页,b,期临床研究单位,中国医学科学院肿瘤医院,军事医学科学院从属医院,北京胸部肿瘤医院,辽宁省肿瘤医院,山东省肿瘤医院,山东大学齐鲁医院,天津肿瘤医院,天津胸科医院,浙江省肿瘤医院,江苏常州市第二人民医院,上海长征医院,杨林，王金万，崔成旭等,.,中国新药杂志,，,14,（,2,）：,204,207,恩度tm临床研究,第20页,b,期 临 床 试 验,IIb,期：联合,NP,NSCLC,初治或复治,92,例,PS 0-2,期,NVB,25mg/m,2,NVB,25mg/m,2,恩度,7.5mg/m,2,+NS 500ml IV gtt,d1,d2,3,4,d,8,d21,NVB,25mg/m,2,CDDP,30mg/m,2,NVB,25mg/m,2,d21,d1,d2,3,4,d,8,CDDP,30mg/m,2,全国,11,个中心,87,例可评价疗效,NP+,恩度,54,例,NP,33,例,d1-14,恩度tm临床研究,第21页,b,期 临 床 试 验,联合,NP,Arms,Pts,CR,PR,CR+PR,P-value,NP+,恩度,54,0,20,20(37.0%),0.215,NP,33,2,6,8(24.2%),表,5,两组疗效比较,恩度tm临床研究,第22页,b,期 临 床 试 验,联合,NP,NP+,恩度,NP,图,3,两组,TTP,比较,两组患者中位,TTP,比较（,151,天,VS 100,天，,P,0.0000,）,恩度tm临床研究,第23页,两组患者不良反应比较,毒性类型,NP,恩度（54）,NP,（,33,）,总不良反应,3/4,度,总不良反应,3/4,度,病例数,病例数,病例数,病例数,白细胞降低*,36,66.7,14,25.9,30,90.9,11,33.3,中性粒细胞降低*,27,50.0,16,29.7,20,60.6,13,39.4,贫血*,22,40.7,4,7.4,21,63.6,3,9.1,血小板降低,11,20.4,3,5.6,8,24.2,2,6.1,恶心,/,呕吐,*,24,44.4,2,3.7,23,69.7,4,12.1,腹泻,1,1.9,0,0,1,3,0,0,转氨酶,1,1.9,0,0,1,3,0,0,便秘,4,7.4,1,1.9,5,15.2,0,0,尿素氮升高,2,3.7,1,1.9,2,6.1,0,0,感染,5,9.3,0,0,3,9.1,0,0,疲乏,8,14.8,0,0,6,18.2,1,3,疼痛,3,5.6,0,0,4,12.1,0,0,浅静脉炎,0,0,0,0,1,3,0,0,脱发,5,9.3,0,0,5,15.2,2,6.1,心律失常,1,1.9,0,0,1,3,0,0,表,6,两组不良反应比较,注：*,P0.05,恩度tm临床研究,第24页,b,期 临 床 试 验,联合,NP,结论：,恩度联合,NP,方案与单用,NP,方案比较，有增加疗效趋势且不良反应未显著增加，值得深入研究。,恩度tm临床研究,第25页,中国医学科学院肿瘤医院,辽宁省肿瘤医院,广西医科大学肿瘤医院,浙江省肿瘤医院,天津医科大学肿瘤医院,北京胸部肿瘤医院,四川大学华西医院,中山大学肿瘤医院,天津第二中心医院,福建省肿瘤医院,第三军医大学新桥医院,第三军医大学西南医院,安徽省肿瘤医院,福建医学大学协和医院,军事医学科学院从属医院,西安交通大学第一医院,第四军医大学西京医院,上海长征医院,河南省肿瘤医院,河北省肿瘤医院,福建医科大学第一从属医院,山东大学齐鲁医院,山东省肿瘤医院,天津市胸科医院,期临床试验参加医院（,24,家）,恩度tm临床研究,第26页,Sun Y,Wang JW,Liu Y et al,Results of phase III trial of rh-endostatin(YH-16)in advanced non-small lung cancer(NSCLC)patients.Proc ASCO;23:7138a,王金万、孙燕、刘永煜,等,.,重组人血管内皮抑素联合,NP,方案治疗晚期,NSCLC,随机、双盲、对照、多中心,III,期临床研究。中国肺癌杂志,，,8,：,283,290,期临床试验发表论文,恩度tm临床研究,第27页,研究目标：,主要目标：,RR,、,CBR,、,TTP,、,OS,次要目标：,QOL,、临床症状缓解率、药品安全性,研究设计：,多中心、随机双盲、抚慰剂对照试验,质控办法：,设置独立疗效评价委员会,高频度、高质量临床监察,期 临 床 试 验,恩度tm临床研究,第28页,期 临 床 试 验,NSCLC,初治或复治,493,例,PS 0-2,期,NVB,25mg/m,2,NVB,25mg/m,2,恩度,7.5mg/m,2,+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随,机,分,组,NVB,25mg/m,2,CDDP,30mg/m,2,NVB,25mg/m,2,d21,d1,d2,3,4,d5,抚慰剂,(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt,全国,24,个中心。,随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心临床试验,初治：复治,=2,：,1,试验组：对照组,=2,：,1,CDDP,30mg/m,2,d1-14,恩度tm临床研究,第29页,期 临 床 试 验,年,4,月,年,6,月共收治,NSCLC,、,期患者,493,例，随访,475,例，因各种原因失随,18,例（,3.7,）。末次随访时间,年,3,月，治疗组中位随访时间,13.1,月；对照组中位随访时间,9.6,月。,恩度tm临床研究,第30页,期 临 床 试 验,表,7.,两组患者入组情况比较,病人特征,NP,恩度,NP+抚慰剂,P,值,年纪（岁）,0.4953,年纪范围,1876,3276,中位年纪,57,55,性别,0.9590,男性,229,（,71.1%,）,117,（,71.3%,）,女性,93,（,28.9%,）,47,（,28.7%,）,ECOG PS,0.1690,0,65,（,20.2%,）,31,（,18.9%,）,1,205,（,63.7%,）,95,（,57.9%,）,2,52,（,16.1%,）,38,（,23.2%,）,体重指数（中位）,22.45,23.14,0.1000,恩度tm临床研究,第31页,期 临 床 试 验,表,8,.,两组患者入组情况比较,病人特征,NP,恩度,NP+抚慰剂,P,值,既往治疗,0.5320,初治,230,117,复治,92,47,临床分期,0.7377,a,51,30,b,86,185,45,89,病理,0.2219,腺癌,165,98,鳞癌,129,55,腺鳞癌,大细胞癌,11,4,7,0,其它,13,4,恩度tm临床研究,第32页,期 临 床 试 验,表,9,.,两组患者疗效比较,疗效评价,NP,恩度,NP+抚慰剂,P,值,总有效率,(%),35.4,19.5,0.0003,初治,40.0,23.9,0.003,复治,23.9,8.5,0.03,总临床受益率,(%),73.3,64.0,0.035,初治,76.5,65.0,0.02,复治,65.2,61.7,0.68,总中位,TTP(,月,),6.3,3.6,0.0000,初治,6.6,3.7,0.0000,复治,5.7,3.2,0.0002,总中位生存时间（月）,14.87,9.90,0.0000,初治,15.16,9.77,0.0000,复治,14.67,10.00,0.0186,1,年生存率（）,62.75,31.46,0.0000,初治,64.08,31.83,0.0000,复治,59.45,29.87,0.0186,恩度tm临床研究,第33页,两组患者,RR,分层分析,影响原因,NP,恩度,NP+抚慰剂,P,值,病理类型,鳞癌,49(37.98,),10(18.18,),0.0086,腺癌,54(32.73,),17(17.35,）,0.0067,其它,11(39.29,),5(45.45,）,0.7279,临床分期,a,期,17(33.33,),5(16.67,),0.1056,b,期,29(33.72,),10(22.22,),0.1733,期,68(36.76,),17(19.10,),0.0031,普通状,况评分,0,32(49.23,),5(16.13,),0.0019,1,70(34.15,),22(23.16,),0.0553,2,12(23.08,),5(13.16,),0.2377,性别,男,74(32.31,),19(16.24,),0.0014,女,40(43.01,),13(27.66,),0.0780,表,10.,两组患者,RR,分层比较,恩度tm临床研究,第34页,期 临 床 试 验,结 果,1,恩度显著提升化疗疗效，改进患者,1,年生存率。,1,、显著提升化疗疗效，延长生存期及,TTP,。,2,、对初治、复治患者都有效。,3,、对腺癌、鳞癌都有效。,恩度tm临床研究,第35页,两组患者中位,TTP,比较（,6.3,月,VS 3.6,月,延长,2.7,月，,P,0.0000,）,期 临 床 试 验,图,4,.,两组患者肿瘤进展率比较,恩度tm临床研究,第36页,期 临 床 试 验,表,11.,肿瘤进展率组间比较多原因,Cox,回归分析,(ITT),Wald Chi,RR(95%CI)Square(df)P,值,抚慰剂与恩度 比较,2.66(2.05,3.44)54.7(1)0.0000,年纪,0.99(0.98,1.00)3.0(1)0.0809,身体情况评分,1.20(0.97,1.49)2.8(1)0.0954,MBI 1.02(0.97,1.06)0.5(1)0.4693,病程,(,月,)0.99(0.98,1.00)1.4(1)0.2338,性别,Sex:0.89(0.67,1.19)0.6(1)0.4395,初治复治,1.13(0.84,1.52)0.7(1)0.4171,临床分期,1.18(0.98,1.41)3.1(1)0.0775,有没有转移,1.31(0.86,2.00)1.6(1)0.2037,基础疾病,0.94(0.67,1.33)0.1(1)0.7346,是否缓解*,0.46(0.34,0.63)24.3(1)0.0000,治疗周期,0.59(0.48,0.72)26.0(1)0.0000,注：缓解,CR,PR,结果表明：使用恩度治疗、肿瘤缓解及治疗周期数是影响,TTP,主要原因。,恩度tm临床研究,第37页,期 临 床 试 验,结 果,2,使用恩度治疗、肿瘤缓解及治疗周期是影响,TTP,主要原因。,1,、是否缓解：缓解病例较未缓解病例进展风险降低二分之一（,RR,0.46,，,P,0.0000,）,2,、治疗周期：治疗周期长病例进展风险降低，平均每延长,1,个周期，风险降低约,40%,（,RR,0.59,，,P,0.0000,）,3,、治疗分组：恩度组较抚慰剂组进展风险降低,2.66,倍（,RR,2.66,，,P,0.0000,）,恩度tm临床研究,第38页,期 临 床 试 验,图,5.,两组患者生存,Kaplan-Meier,曲线,两组患者中位 生存期比较（,14.9,月,VS 9.9,月,延长,5.0,月，,P,0.0000,）,恩度tm临床研究,第39页,期 临 床 试 验,表,12.,患者生存率组间比较多原因,Cox,回归分析,(ITT),Wald Chi,RR(95%CI)Square(df)P,值,抚慰剂与恩度 比较,2.07(1.59,2.69)29.7(1)0.0000,年纪,0.99(0.98,1.01)0.6(1)0.4377,身体情况评分（,PS,）,1.44(1.14,1.81)9.5(1)0.0021,MBI 0.98(0.94,1.03)0.6(1)0.4566,病程,(,月,)0.99(0.98,1.01)1.0(1)0.3060,性别,Sex:0.90(0.66,1.23)0.4(1)0.5129,初治复治,0.76(0.54,1.06)2.6(1)0.1089,临床分期,1.26(1.04,1.54)5.3(1)0.0212,有没有转移,1.06(0.68,1.65)0.1(1)0.7931,基础疾病,0.97(0.67,1.40)0.0(1)0.8694,是否缓解*,0.46(0.32,0.65)19.0(1)0.0000,治疗周期,0.51(0.40,0.65)29.3(1)0.0000,注：缓解,CR,PR,结果表明：使用恩度治疗、肿瘤缓解、治疗周期数、,PS,、,临床分期是影响患者生存主要原因。,恩度tm临床研究,第40页,期 临 床 试 验,结 果,3,使用恩度治疗、肿瘤缓解、治疗周期数、,PS,、临床分期是影响患者生存主要原因。,治疗分组：恩度 组较抚慰剂组死亡风险降低,2.07,倍（,RR,2.07,，,P,0.0000,）,PS,评分：,ECOG 0-1,患者，生存期较长（,RR,1.44,，,P,0.0021,）,临床分期：临床分期,III,期患者生存期较,IV,期患者长（,RR,1.26,，,P,0.0212,）,是否缓解：缓解病例较未缓解病例死亡风险降低二分之一（,RR,0.46,，,P,0.0000,）,治疗周期：治疗周期长病例进展风险降低，平均每延长,1,个周期，风险降低约,60%,（,RR,0.51,，,P,0.0000,）,恩度tm临床研究,第41页,期 临 床 试 验,表,13.,两组患者临床症状缓解率比较,临床症状,NP,恩度,NP+抚慰剂,P,值,咳嗽,(%),71.36,61.02,0.0527,咳痰,(%),68.02,64.58,0.5672,咯血,(%),95.16,88.89,0.2807,疼痛,(%),71.88,76.32,0.4881,恩度联合化疗方案改进肿瘤相关临床症状：,恩度tm临床研究,第42页,期 临 床 试 验,恩度联合化疗方案对生活质量改进更显著：,两组治疗后,QOL,量表评分比较，,P=0.0155,。,恩度tm临床研究,第43页,期 临 床 试 验,表,14.,两组患者不良反应比较,(n=493),毒性类型,NP,恩度（n=326）,NP抚慰剂（n=167）,总不良反应,3/4,度,总不良反应,3/4,度,病例数,病例数,病例数,病例数,中性粒细胞降低,171,52.4,93,28.5,85,50.9,47,28.1,出血,105,32.2,11,3.4,47,28.1,5,3.0,贫血,51,15.6,7,2.1,25,15.0,3,1.8,血小板降低,2,0.6,0,0,1,0.6,0,0,恶心,/,呕吐,165,50.6,26,8.0,90,53.9,11,6.6,腹泻,12,3.7,1,0.3,8,4.8,2,1.2,便秘,55,16.9,1,0.3,36,21.6,2,1.2,粘膜炎,3,0.9,1,0.3,0,0,0,0,转胺酶,22,6.8,2,0.6,8,4.8,0,0,总胆红素,6,1.8,1,0.3,1,0.6,0,0,发烧,6,1.8,0,0,1,0.6,0,0,皮疹,2,0.6,1,0.3,2,1.2,1,0.6,疲乏,104,31.9,12,3.7,61,36.5,3,1.8,疼痛,38,11.7,2,0.6,18,10.8,4,2.4,过敏,3,0.9,1,0.3,0,0,0,0,周围神经毒性,3,0.9,0,0,5,3.0,1,0.6,脱发,39,12.0,0,0,23,13.8,2,1.2,心律失常,21,6.4,1,0.3,6,3.6,0,0,注：两组不良反应发生率比较无显著差异,恩度tm临床研究,第44页,期 临 床 试 验,结 果,4,恩度联合化疗是安全治疗方案。,1,、提升患者生活质量。,2,、未显著增加化疗毒性。,恩度tm临床研究,第45页,总结,恩度与,NP,联合含有协同作用，显著提升患者肿瘤缓解率及,1,年生存率。,恩度未显著增加化疗不良反应。,在取得临床受益患者中大多数伴随肿瘤缓解生活质量提升。,患者生存与恩度使用周期数相关，有效患者在能耐受情况下尽可能完成,4,个周期治疗。,恩度tm临床研究,第46页,总结,恩度与化疗联合是一个安全、有效晚期,NSCLC,治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药品联合应用成功典范，不但提升了疗效，而且显著延长了中位,TTP,和中位生存期、提升了,1,年生存率，含有令人鼓舞临床应用前景。,恩度tm临床研究,第47页,应 用 前 景 展 望,恩度已被推荐为,NCCN,肺癌临床实践指南中国版（,年版）非小细胞肺癌一线治疗方案,恩度tm临床研究,第48页,恩度tm临床研究,第49页,