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2022原发性高胆固醇血症的定义和分类防临床意义（全文）动脉粥样硬化性胆固醇的血浆浓度主要由低密度脂蛋白（LDL）表示 的含载脂蛋白B（Apo B）的脂蛋白内转运的胆固醇循环水平决定，但也 包括小的极低密度脂蛋白质（VLDL）、中密度脂蛋白和脂蛋白（a）Lp（a） 1-2。这些循环胆固醇部分被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ） 发生的原因3。因此，准确的血脂测量和降低动脉粥样硬化性脂蛋白的循 环水平是减少ASCVD发病或复发的关键步骤。值得注意的是，当血浆总 胆固醇水平没有明显升高时，降低胆固醇治疗的益处也存在4。例如 LDL-C水平超过55 mg/dl（1.4 mmol/L），这种情况属于“相对高胆固醇 血症”。然而，如果将“高胆固醇血症”的诊断阈值设置得这么低，绝大多数 人将成为“高胆固醇血症”患者。因此，明确高胆固醇血症的定义和分类尤 为重要。1 原发性高胆固醇血症的定义1.1原发性高胆固醇血症：这被定义为在没有继发性原因的情况下发 生的高胆固醇血症，并符合以下类别之一：1.2遗传性高胆固醇症：具有诊断性遗传研究和/或强家族史的原发性 低胆固醇血症，LDL-C或非HDL-C值非常高。它可以定义为：高胆固 醇血症（LDL-C 130 mg/dl 3.4 mmol/L或非 HDL-C 160 mg/dl 4.1 mmol/L)加上明确的诊断性遗传研究。单基因高胆固醇血症基因中 具有“致病性”或“可能致病性”变异的个体LDI或C多基因得分较高的个 体(通常设置为该得分分布的第75或90个百分点)。在多代家庭和 LDL-C中有孟德尔遗传证据的原发性高胆固醇血症190 mg/dl ( 4.9 mmol/L )或非 HDL-C 220 mg/dl (5.7 mmol/L )。原发性高胆固 醇血症伴脂蛋白(a)(Lp (a) 1 mg/dL 和 LDLc 190 mg/dL (4.9 mmol/L )或非 HDLc 220 mg/dL ( 5.7 mmol/L )。1.3特发性原发性高胆固醇血症：原发性LDL-C 190 mg/dL (4.9 mmol/L )或非 HDL-C 220 mg/dL ( 5.7 mmol/L )。1.4多因素高胆固醇血症：LDL-C 130 mg/dL ( 3.4 mmol/L )或非 HDL-C 160 mg/dL (4.1 mmol/L )和缺乏原发性和继发性高胆固醇血 症的标准。如果 LDL-C 130 mg/dL ( 3.4 mmol/L )或非 HDL-C 160 mg/dL ( 4.1 mmol/L )，第一步应排除继发形式。如果没有继发形式，评估是否有 显著的高胆固醇血症家族史和非常高水平的LDL-C 190 mg/dL (4.9 mmol/L )或非 HDL-C 220 mg/dL ( 5.7 mmol/L )。如果两者都存 在，分析家族史是否与显性单基因疾病兼容，在这种情况下，必须对候选 基因进行分析：LDL受体(LDLR )、APOB、蛋白转化酶枯草杆菌素激酶 9 (PCSK9 )、APOE，以诊断家族性高胆固醇血症(FH );然后测试APOE 是否存在。蛋白血症；ARH 的LDLRAP1 ;用于谷甾醇血症的 ABCG5/ABCG8 ； LIPA用于LAL缺乏。如果遗传研究为阴性，分别分析 Lp（a）浓度和多基因评分，以诊断高脂蛋白血症（a）或多基因高胆固醇 血症。在缺乏单基因疾病、高脂蛋白血症（a）或多基因高胆固醇血症的 标准的情况下，在缺乏或存在促进因素的情况下诊断为原发性或多因素高 胆固醇血症。2原发性高胆固醇血症的分类2.1单基因显性遗传 杂合子（单等位基因）家族性高胆固醇血症（HeFH）:遗传性高胆 固醇血症是杂合的罕见变异中发现LDLR，APOB或PSCK9基因分类为“致 病”或“可能致病”，根据美国医学遗传学和基因组学学隗MG）或p.（Leu167del）变异5。如果缺乏明确的遗传研究或不确定的结果例如，根据ACMG 标准， 意义不确定的变异（VUS），如果先证者或一级亲属存在严重的高胆固醇 血症，或先证者存在250 mg/dL （6.4 mmol/L），在多代家系中垂直传 播的，约50%的一级亲属，只有一个受影响的父母。 纯合子（双等位基因）家族性高胆固醇血症（HoFH ）:由双等位变异引 起的遗传性高胆固醇症，术语“纯合子”不完全涵蠡包括LDLR、APOB、 PCSK9或APOE中两种致病性或可能致病性变异的复合杂合子或双杂合 子。隐性遗传 单基因隐性高胆固醇血症：遗传性高胆固醇血症，具有LDLRAP等 位基因致病性变体中两种致病性或可能致病性变体的纯合性，通常导致明 显的血脂异常，如谷甾醇血症中的ABCG5/ABCG8 或溶酶体酸性脂肪酶 缺乏症中的LIPA，很少能产生与纯合子高胆固醇血症相似的表型6。 。脂蛋白血症：0脂蛋白血症（以前称为III型高脂蛋白血症）是一 种严重的复合型高脂血症，由血浆中富含甘油三酯的残余颗粒（也称为0 -VLDL ）的积聚引起，只能通过超离心或其他资源密集型分馏方法进行观 察或分离。这通常是由于APOE基因变异编码的受体缺陷结合载脂蛋白 E2亚型的纯合子导致的异常颗粒分解代谢7。Dys。脂蛋白血症（DBL ） 占在专门的脂质转诊中心治疗的合并血脂异常患者的25% o DBL是高度 致动脉粥样硬化的，易发生弥漫性粥样斑块病，并与手掌、平面和结节性 黄瘤病等致病特征相关8。这种情况每1至2人中见有1例， 根据临床特征进行诊断，但也有提示性生化发现，包括非HDLc 160 mg/dL （4.1 mmol/l ）。由于诊断性份VLDL亚组分不能常规检测，因此 有助于诊断的变量包括非HDLc与Apo B之比1.43（mg/dL ），以及 APOE基因分型显示APOE E2/2基因型的纯合性或导致份蛋白血症的显 性致病性APOE变体的极少数杂合性9-10。 谷甾醇血症：也称为植物固醇血症，是一种罕见的常染色体隐性疾 病，由影响ABCG5或ABCG8基因的纯合子或复合杂合子突变引起，可 阻止产生异源二聚体，使游离甾醇分别从肝细胞和肠细胞流出到胆汁和肠 中11。在谷甾醇血症中，植物甾醇在血浆中显著升高301倍。大约 三分之一的谷甾醇血症患者在ABCG5 基因中具有双等位基因（即纯合子 或复合杂合子）致病性变体，而三分之二的患者具有ABCG8基因中的双 等位致病性变体。最常见的临床表现包括LDL中度升高、肌腱黄瘤和早发 ASCVD12。由于通常的酶法无法区分胆固醇和植物甾醇，因此谷甾醇血 症的生化诊断需要气相色谱或高效液相色谱检测血浆植物甾醇13。谷甾 醇血症的最终诊断需要鉴定ABCG5或ABCG8中的双等位基因致病性变 体，以及血浆中升高的植物甾醇。 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症：溶酶体酸脂肪酶缺陷症（LALD ）是一 种罕见的常染色体隐性疾病，其特征是多器官（尤其是肝脏）的肝细胞和 巨噬细胞中胆固醇酯和甘油三酯的大量积累14。LALD是由编码LAL的 基因LIPA中的双等位基因功能缺失变体引起的，LAL是一种酶，可水解 胆固醇酯和甘油三酯，在细胞内产生游离脂肪酸和胆固醇15。LALD的 临床谱随LAL缺乏的程度而变化。与这种酶完全缺乏相关的最严重的形式 称为沃尔曼病，从出生的头几年起就出现严重的肝病。不太严重的缺陷会 导致胆固醇酯储存病（CESD），引起临床表现的变化，包括合并高脂血症、 肝脾肿大、肝酶升高和过早动脉粥样硬化。肝活检显示特征性微泡脂肪变 性和双折射CE晶体。疑似诊断的依据是在没有非酒精性脂肪性肝炎危险 因素的年轻患者中存在合并高脂血症、转氨酶升高、肝肿大和肝脂肪变性。 确诊诊断需要至少存在以下两个标准：缺乏LAL活性，通常在干血点测量; LIPA中的双等位基因（即纯合或复合杂合）致病性或可能致病性变体；肝 活检中的微泡脂肪变性和双折射CE晶体16。混合性高脂蛋白血症（a）:定义为具有Lp（a）的遗传性高胆固醇血症1 mg/dL （或 214 nmol/L ）+ 调整 Lp（a）LDL-C190 mg/Dl （ 90%是由6号染色体上LPA 位点的大小多态性和小单核苷酸多态性决定的，并且在一生中变化不大。 因此，Lp（a）升高可以被合理地认为是遗传性高胆固醇血症19。由于 Lp（a）浓度不是LPA的两个等位基因效应的简单算术和，因此其遗传与 典型的显性或共显性孟德尔模式不明显对应。因此，建议将高脂蛋白血症 （a）定义为一种复杂的遗传性高胆固醇血症。非HDLc和LDLc通过减去 个体Lp（a）总浓度的30%来调整Lp（b）胆固醇含量20，尽管当应用 此简单校正因子时，个体之间存在很大差异21-22。可靠地量化Lp （ a ） 转运的胆固醇量是一项重要的科学需求。2.2多基因多基因高胆固醇血症（PH）:这被定义为一种遗传性高胆固醇血症， 不符合单基因疾病的标准，例如HeFH，其高胆固醇血症多基因评分（PS） 分布的第75个百分点。Talmud、Humphres等23首次描述了一种解释明显HeFH但未发现致病性或可能致病性变体的多基因评分，它代表了遗 传性高胆固醇血症诊断的一个非常重要的概念进步。他们清楚地证明，符 合HeFH临床标准的某些形式的原发性高胆固醇血症在任何候选基因中都 没有致病性变体，而是从整个基因组的不同染色体遗传了过多的常见、小 效应变体，其单独地仅略微升高LDL-C，但总体上将LDL-C升高到将促 使考虑将HeFH作为可能的诊断范围内。这在对所有编码外显子筛选新的 假定FH基因的不同大规模测序研究中得到了证实，这些研究证实，许多 假定的HeFH患者没有单一的单基因变异，而是积累了大量的小效应变异， 这些小效应变异通过多基因评分进行量化。根据一般人群的分布情况定义 了高多基因得分：高得分通常在得分的第75或90百分位24。3小结和临床意义根据临床实践指南，高胆固醇血症的诊断比单纯超过阈值启动治疗以 预防ASCVD更复杂，具有更深刻的临床意义。当高胆固醇血症作为次要 原因发生时，了解这些原因是至关重要的，因为干预它们可以帮助改善脂 质紊乱。同样，知道患者患有原发性高胆固醇血症（如FH）意味着需要 进行更密集的治疗，包括联合治疗和使用新的治疗，如PSCK9抑制剂， 以帮助患者达到目标或阈值脂质值。此外，诊断某些确实患有谷甾醇血症 或溶酶体酸脂肪酶缺乏症的高胆固醇血症患者，可将治疗导向特制途径， 而不是单纯的他汀类药物。同样，患有朋旨蛋白异常或合并高脂血症的高 胆固醇血症患者可能需要除他汀类药物治疗外，还需要使用甘油三酯降低 剂进行联合治疗。因此，尽管预防ASCVD的降脂指南对于循证医学实践 仍然至关重要，但基于机制的高胆固醇血症各种病因诊断结构可以帮助选 择和选择合适的治疗方案，以帮助实现降低LDL-C的主要目标。