药物化学专题知识培训.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药物化学专题知识培训,药物化学专题知识培训,第1页,第一节 药品化学基础定义、研究内容和任务,药物化学专题知识培训,第2页,一、药品,药品,含有治疗、诊疗、预防、调整生理机能物质。,化学药品已知确切结构单一化合物。,药物化学专题知识培训,第3页,药品分类,分类方法很多,-起源：,天然药品、合成药品；,-化学成份：,无机化学药品、有机化学药品；,-国家药品管理分类：,化学药、生物药、中药；,-用途：,预防药、治疗药、诊疗药；,-对象：,人药、兽药、农药；,药物化学专题知识培训,第4页,-给药路径：,口服药、注射药、外用药；,-作用部位：,中枢神经系统药品、消化系统药品、心血管系统等；,-药理作用：,抗溃疡药品,（组胺,H,2,受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑制剂）,、,降血脂药品,（,HMG-CoA,还原酶抑制剂）,、抗抑郁药,（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-,HT,重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）,等,药物化学专题知识培训,第5页,按药理作用分类,Example:,镇痛药,阿片类镇痛药,非甾类抗炎药和解热镇痛药,morphine aspirin,抗精神病药品、心血管药品、抗溃疡药品、抗肿瘤药品,药物化学专题知识培训,第6页,按化学结构分类,磺胺类,青霉素类,卡因类、普利类、他丁类、替丁类,药物化学专题知识培训,第7页,按靶点分类,乙酰胆碱酯酶抑制剂,（,AChEI）,钙通道阻滞剂,血管担心素转化酶抑制剂（,ACEI）,受体,药物化学专题知识培训,第8页,基础药品起源,药物化学专题知识培训,第9页,二、,药品化学,Medicinal chemistry,是一门用当代科学方法和伎俩来研究化学药品,化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药路径和方法,综合性应用基础学科，并经过研究化合物与生物体相互作用物理化学过程，从,分子水平上解析药品作用机理和作用方式,。,药物化学专题知识培训,第10页,Pharmaceutical chemistry,是对已知药理作用并在临床应用药品合成、提取分离、结构判定、质量控制以及化学结构改造研究。它要处理,主要问题,是怎样得到一个,安全有效药品，侧重于现有药品制备,。,药物化学专题知识培训,第11页,Medicinal chemistry,着重研究化学药品化学结构与性质同机体相互作用关系，即结构,活性关系（也称构效关系），从分子水平上解析药品作用机理和作用方式。处理问题是,怎样发觉一个安全有效药品，以及为何是个好药,。,药物化学专题知识培训,第12页,三、药品化学主要研究任务,1)为有效利用现有化学药品提供理论基础,理化性质,确保药品质量、选择剂型和储存条件,构效关系,配伍禁忌、合理用药、新药研发,药品代谢过程和代谢产物确定、,药品作用机理了解,制剂剂型制备、药品结构修饰,如：,奥沙西泮,地西泮,药物化学专题知识培训,第13页,如：,青霉素,不溶于水 常制成钠、钾,盐,水溶液在室温下易分解 常见,粉针剂,茶碱,和乙二胺成盐，,溶于水,，注射剂,氨茶碱,如：,药物化学专题知识培训,第14页,2)生产工艺、方法,研究药品合成路线及工艺条件,提升产品质量和产量，降低成本,-中心,化学制药工艺学,药物化学专题知识培训,第15页,如：,1946年，30步合成路线，加工575,kg,胆汁酸，得到938,mg,可松，$1200万/,kg；,氢化可松现报价约$320/,kg,；,2万头母猪卵巢得到,20,mg,黄体酮；,以薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药品，,孕酮价格降低到原来1%,药物化学专题知识培训,第16页,3),探索开发新药路径和方法,先导化合物,构效关系,定量构效关系,三维定量构效关系,对应衍生物,结构修饰,理想药品,CADD,SYNTHESIS,SAR,Lead compound,药物化学专题知识培训,第17页,先导化合物,Lead compound,：,是指含有特定生理活性化合物，经过对其构效关系研究、结构修饰，以期取得预期药理作用药品。,发觉先导化合物路径,从天然资源得到,现有药品作为先导(临床毒副作用、药品代谢产物、老药新用),活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础）,经过组合化学和高通量筛选得到,药物化学专题知识培训,第18页,从天然资源得到先导,如：,1981-间上市877种小分子新化学实体药品中，起源于天然产物占6,l。,其中6直接起源于天然产物，27为天然产物衍生物，5起源于天然产物药效团合成物，23是依据天然产物结构进行模拟设计合成物。,石杉碱甲,Huperzine A,从中草药,蛇足石杉(,Hoperzia serrata,),中提取，高效、高选择性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。,药物化学专题知识培训,第19页,蛇足石杉(,Hoperzia serrata,),药物化学专题知识培训,第20页,鬼臼毒素,podophyllotoxin,药物化学专题知识培训,第21页,鬼臼,Podophyllum peltatum,药物化学专题知识培训,第22页,紫杉醇,Taxol,药物化学专题知识培训,第23页,红豆杉,Taxus brevifolia,药物化学专题知识培训,第24页,如：青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出倍半萜类化合物，含有强效抗疟作用。,青蒿素,蒿甲醚,药物化学专题知识培训,第25页,异丙嗪,氯丙嗪,现有药品作为先导,如：,药物化学专题知识培训,第26页,如：,经过药品代谢研究得到先导物,保泰松,羟布宗（羟基保泰松）,乙酰苯胺,非那西丁,对乙酰氨基酚,药物化学专题知识培训,第27页,如：,氮芥,1、脂肪烃换成吸电子基如,Ar,等，以减小,N,上电子云密度，降低氮芥反应性。,2、氨基酸氮芥增加肿瘤部位亲和性。,药物化学专题知识培训,第28页,如：,老药新用,阿司匹林,药物化学专题知识培训,第29页,构效关系,SAR,：依据同类药品结构改变，讨论其活性改变有没有或趋势。,如：,青霉素,SAR,药物化学专题知识培训,第30页,定量构效关系(,QSAR)quantitative structure-activity relationship,:,是将化合物结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理数学模型，研究构-效之间量变规律，为药品设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。,如：,药物化学专题知识培训,第31页,三维定量构效关系,：用计算机图形学技术、结合,X-,线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种分子特征和分子间相互作用。,药物化学专题知识培训,第32页,如：氯丙嗪多巴胺,X,衍射结构,药物化学专题知识培训,第33页,喜树碱与“,DNA-,拓扑酶,I”,共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开,DNA,链上+1位鸟嘌呤（,Gua）,与拓扑酶第722位天冬氨酸(,Asn),之间。突变后能够产生喜树碱抗性残基被标为褐色。,喜树碱,药物化学专题知识培训,第34页,对本科生学习药品化学基础要求,掌握常见化学药品制备原理以及合成路线设计和评价；,熟悉化学药品结构、理化性质和药理作用关系；,了解新药研究普通路径和方法。,药物化学专题知识培训,第35页,四、药品化学学科特点,化学类,生物类,其它,有机化学,、无机化学、分析化学、物理化学、,量子化学,、物理有机化学等；,药理学、毒理学、药品代谢动力学,、生化、分子生物学、分子药理学、基因工程等、,生理学、病理学；,X,衍射,结晶学、计算化学、计算机图形学、,数学、物理,等；,药物化学专题知识培训,第36页,第二节 药品化学起源和发展,药物化学专题知识培训,第37页,一、药品化学历史回顾,Discovery,Development,Design,20世纪60年代,20世纪30年代,60年代,19世纪末,20世纪30年代,药物化学专题知识培训,第38页,发觉阶段,19世纪末20世纪30年代,特征：,1）从动植物体中分离、纯化和测定许多,天然产物,；,2）有机染料和化学中间体治疗一些致病菌引发感染；,3）,Ehrlich,创建化学治疗药,抗代谢学说,；提出,受体理论,；构效关系启蒙。,药物化学专题知识培训,第39页,阿片中吗啡镇痛药,历程,In 1804-extracted from,Opium,，,Sertrner(German),In 1847-molecular formular,In 1927-chemical structure,In 1952-total synthesis,In 1968-absolute configuration,药物化学专题知识培训,第40页,颠茄中(-)-莨菪碱,S(-)-,莨菪碱,药物化学专题知识培训,第41页,金鸡纳树皮中抗疟药奎宁,药物化学专题知识培训,第42页,古柯树,可卡因,药物化学专题知识培训,第43页,咖啡豆,茶叶,药物化学专题知识培训,第44页,19世纪末20世纪初，提出药效团（,pharmacophore,）,概念，在此理论指导下，经过简化改造天然产物活性结构，发展了作用相同，结构简单合成药品。,吗啡,哌替啶,如：,药物化学专题知识培训,第45页,如：,普鲁卡因,利多卡因,可卡因,药物化学专题知识培训,第46页,19世纪末，有机合成方法进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药品成为主要方向。,阿司匹林,水杨酸,合成抗疟药,药物化学专题知识培训,第47页,