1000155临床药理学18章内分泌及代谢性疾病.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2019/12/1,#,第十八章内分泌及代谢性疾病用药的临床药理,糖尿病定义,糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用缺陷引起的以血糖水平增高为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,糖尿病新诊断,糖尿病新诊断标准与旧标准的比较,糖尿病新诊断标准,糖稳态受损期,糖尿病诊断新旧标准比较,旧标准：,WHO1980,年制定，,1985,年修订,新标准：,ADA,（,1997,），,WHO,专家组评议认可（,1998,），,WHO,西太平洋地区推荐（,1999,），中国糖尿病学会建议（,1999.10,）,1.,将,FPG,的诊断分割点由,7.8mmol/L,（,140mg/dl,）降至,7.0mmol/L,（,126mg/dl,）。,2.OGTT,负荷后,2,小时血糖值诊断分割点仍如旧，为,11.1mmol/L,（,200mg/dl,）,糖尿病诊断新标准,1.,糖尿病症状,+,任意时间血浆葡萄糖水平,11.1mmol/l(200mg/dl),或,2.,空腹血浆葡萄糖,(FPG),水平,7.0mmol/l(126mg/dl),或,3.,口服葡萄糖耐量试验（,OGTT,）中，,2hPG,水平,11.1mmol/l(200mg/dl),儿童的糖尿病诊断标准与成人一致,关于新标准的解释,1.,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或者,2,小时,OGTT,血糖值。,2.,标准中数值为静脉血浆葡萄糖水平，用葡萄糖氧化酶法测定。如用毛细血管及（或）全血测定葡萄糖值，则诊断分割点有所变动。,3.,糖尿病症状指急性或慢性糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱表现。,4.,对无急性代谢紊乱情况者诊断糖尿病时，不能依据一次血糖测定值，必须在另一日复测核实。如复测未达标准，则应随访复查。,5.,急性应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依次诊断为糖尿病，须在应激过后复查。,糖尿病前期,糖调节受损（,IGR,）,任何类型糖尿病（,DM,）的糖尿病前期状态,空腹血糖,mmol/l,7.0,6.1,7.8 11.1,负荷后,2,小时血糖,mmol/l,糖调节受损,糖尿病,空腹血糖受损（,Impaired Fasting Glucose,IFG),糖耐量受损,(Impaired Glucose Tolerance,IGT,，原称糖耐量减退或糖耐量低减,),IFG,及,IGT,可单独或合并存在,糖调节受损（,IGR,）两种状态,IGR,（,IFG,及,/,或,IGT,）及糖尿病诊断标准,空腹血浆糖,(mmol/l),2,小时血浆糖,(mmol/l),正常,6.1,7.8,IGR,IFG,6.1-7.0,7.8,IGT,6.1,7.8-11.1,IFG+IGT,6.1-7.0,7.8-11.1,糖尿病,7.0,11.1,糖尿病新分型,1.,最初：以,NDDG,（,1979,）为基础，,WHO,（,1980,），,IDDM,与,型糖尿病及,NIDDM,与,型糖尿病通用。,2.WHO,（,1985,）修订，删去,型及,型糖尿病名称，保留,IDDM,及,NIDDM,，增加了营养不良相关糖尿病（,MRDM,）类型,3.,最新：,WHO,（,1998,）评议。新分型包括临床阶段及病因分型两方面。,糖尿病新分型中的临床阶段,指无论病因类型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制状态可能经过的阶段：,正常血糖,高血糖,正常糖耐量,IGT,及（或）,IFG,糖尿病,无需胰岛素,需胰岛素以控制,需胰岛素以生存,糖尿病新分型中的病因分型,(WHO,咨询报告，,1999),1.1,型糖尿病（胰岛,细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏,）,A.,免疫介导性,B.,特发性,2.2,型糖尿病（以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足及以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗）,3.,其他特殊类型糖尿病（详见后）,4.,妊娠糖尿病,病因分型其他特殊类型糖尿病,A.,细胞功能的遗传缺陷,染色体,12,肝细胞核因子,1,（,HNF-1,）基因，即,MODY,3,基因。,染色体,7,葡萄糖激酶（,GCK,）基因，即,MODY,2,基因。,染色体,20,肝细胞核因子,4,（,HNF-4,）基因，即,MODY,1,基因。,线粒体,DNA,常见为,tRNA,Leu,（,UUR,）,基因,nt3243A,G,突变,其他,病因分型其他特殊类型糖尿病（续,1,）,B.,胰岛素作用的遗传缺陷,A,型胰岛素抵抗，小精灵样综合征及,Rabson-Mendenhall,综合征：胰岛素受体基因的不同类型突变,脂肪萎缩性糖尿病,其他,C.,胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤,/,胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他,病因分型其他特殊类型糖尿病（续,2,）,D.,内分泌腺病：肢端肥大症、,Cushing,综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他,E.,药物或化学物诱导：,Vacor,（杀鼠剂）、戊脘眯、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、,肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、干扰素及其他,病因分型其他特殊类型糖尿病（续,3,）,F.,感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他,G.,免疫介导的罕见类型：僵人综合征、抗胰岛素受体抗体及其他,H.,伴糖尿病的其他遗传综合征：,Down,综合征、,Turner,综合征、,Klinefelter,综合征、,Wolfram,综合征、,Friedrich,共济失调、,Huntington,舞蹈病、,Laurence-Moon-Biedl,综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、,Prader-Willi,综合征,糖尿病新分型,1,型糖尿病（胰岛,细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏,）,A.,免疫介导性,B.,特发性,免疫介导,1,型糖尿病,指有任何自身免疫机制参与证据的,1,型糖尿病,1.HLA,基因,DQA,、,DQB,、,DQR,位点的某些等位基因或其组成的单倍体型频率增高或者减少,2.,体液中存在针对胰岛,细胞的单株抗体,3.,易伴随其他自身免疫病，如,Graves,病，桥本甲状腺炎及,Addison,病,4.,多发生于青少年，但可发生于任何年龄,5.,很少肥胖，但肥胖并不能排除本病的可能性,本型因免疫介导使,胰岛,细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿性自身免疫糖尿病，,LADA,）,特发性,1,型糖尿病,指在某些人种如美国黑种人及南亚印度人所见特殊类型,起病时呈,1,型糖尿病表现，但病程中多不需用胰岛素控制血糖,没有胰岛,细胞自身免疫损伤的证据,研究尚不多，其他种族是否存在本型尚不明,2,型糖尿病,胰岛素抵抗为主,胰岛素分泌不足为主,2,型糖尿病（,1,）,占我国糖尿病群体中的大部分，是分类中定义上最不明确的一个类型,2,型糖尿病可以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足；或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，提示,2,型糖尿病仍是一种异质情况，今后仍可能有患者陆续从,2,型范围分出归入其他类型,2,型糖尿病（,2,）,2,型糖尿病多于成年尤其是,45,岁以上起病，多数起病缓慢，半数以上发病时无明显症状，由健康普查发现。由发现时慢性并发症的检出情况看，查体时可能已有,5,10,年的病史,患者多数无需依赖胰岛素而达到代谢控制或赖以生存，但在诱因下可发生酮症患者可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）,常有家族史，但遗传因素参与的方式及性质复杂，尚需研究,年轻的成年发病型糖尿病（,MODY,）,Maturity Onset Diabetes of the Young,WHO1999,年新分型建议将,MODY,归为特殊类型糖尿病中的,细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能的遗传缺陷引起的糖尿病,具,2,型糖尿病表现，但发病年龄早，一般,25,岁，呈常染色体显性遗传的共同特点,MODY,的病因有遗传异质性，到,1999,年止已定位,6,种突变基因,年轻的成年发病型糖尿病（,MODY,）的治疗,根据对糖代谢影响的轻重程度给予不同的治疗。,轻者不需要降糖药，单纯饮食控制即可,较重者需要口服降糖药或胰岛素控制血糖以预防和减少糖尿病的并发症,线粒体基因突变型糖尿病,结合国内外报道，本病有如下临床特征：,A.,母系遗传；,B.,起病早，多,40,岁，但亦有迟至,81,岁才起病。体重正常或消瘦，,BMI,常,24,；,C.,胰岛,细胞功能日趋减退，患者常发生继发性磺脲类药物失效而需改用胰岛素治疗，但酮症不多见；,E.,常伴神经性耳聋，耳聋的发生可晚于,2,型糖尿病数年，有时程度较轻而易被忽略，亦可不伴,2,型糖尿病而单独存在。,F.,可伴其他系统如眼（眼外肌麻痹、视网膜色素变性）、神经（癫痫、卒中样表现）、骨骼肌（肌力减退、近端肌萎缩、肌肉疼痛）、心脏病变等线粒体基因突变的其他表现；,G.,常伴有肾脏损害。,糖尿病的治疗原则,糖尿病的饮食治疗,糖尿病的运动治疗,糖尿病的药物治疗,糖尿病的自我监测,糖尿病的宣传教育,糖尿病的饮食治疗,1,纠正代谢紊乱，使血糖、血脂达到或接近正常值并消除症状,2,防止或延缓血管或神经并发症的发生与发展,3,维持成年人的正常体重，使肥胖者减重，消瘦者增重,4,保证儿童和青少年的正常发育并能维持较强的体力活动,原则：,1,按理想体重及工作性质计算总热量。,2,适量的碳水化合物,3,合理的脂肪摄入量,4,适量的蛋白质摄入量,5,丰富的膳食纤维,7,合理的餐次分配,糖尿病的运动治疗,1.,意义：纠正高血糖，增加胰岛素作用的敏感性，改善脂代谢紊乱，减少体重，提高运动能力，改善生活质量，增强心理适应能力。,2.,运动量评估：运动量适宜，运动后有微汗，轻松愉快，稍感乏力，休息后可消失，次日体力充沛。,3.,不宜进行运动的情况：合并糖尿病并发症，糖尿病视网膜病变（有眼底出血倾向），心肺功能不全，血压高未控制心脑梗塞急性期，其他严重并发症，不宜空腹运动。,糖尿病的药物治疗,口服治疗药物,磺脲类口服降糖药,胍类降糖药,a-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,磺酰脲类,适用对象,:2,型糖尿病，有胰岛素分泌者,血糖，尤其是空腹血糖较高者。体重较轻或正常者。,副作用,低血糖症：最常见也最危险,体重增加：未及时调整饮食和运动者,消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。,皮肤过敏反应：不常见，较轻,血细胞减少：偶见,神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见,苯甲酸衍生物类,非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，作用机制、,适用对象及,副作用与磺脲药相似。,特点,起效快，消失快（,1h,达最大血药浓度，半衰期,1h,）,药物,瑞格列奈,那格列奈,。,双胍药,6h,内吸收，达峰时间,1,2h,，半衰期,4,8h,适用对象,各型糖尿病，食欲较为旺盛者。,体重较重者。,年龄不太大，无乳酸增高之虞者。,副作用,乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大，,老年，,心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生。,消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。,肝、肾损害：肝、肾功不全者。,药 名 二甲双胍,-,葡萄糖苷酶抑制剂,代表药物：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖。,药理作用：竞争性抑制小肠刷状缘壁细胞,-,葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，从而阻止不易吸收的多糖化合物转变为易吸收的单糖，减少并延缓其吸收。,适应证,:,用于控制餐后高血糖，适用于,1,、,2,型糖尿病患者，可提高单纯饮食治疗的疗效。,不良反应：胃肠道不适，如气胀、软便、腹泻、轻微腹痛。,胰岛素增敏剂,代表药物：罗格列酮、吡格列酮、达格列酮。,药理作用：激活过氧化酶体增殖激活受体，增加效应细胞对胰岛素的敏感性；还能降低胰岛素抵抗，保护胰岛,B,细胞。,适应证,:,主要用于经饮食控制和锻炼治疗后效果仍不满意的,2,型糖尿病患者。,不良反应：主要有肝毒性、体重增加、水肿、但低血糖和胃肠道反应发生率低。,糖尿病胰岛素治疗,目的：利用外源性胰岛素模拟出正常胰岛素的血流动力学,创造成几乎正常的血糖波动,避免低血糖,适应症：,1,型糖尿病（胰岛素绝对不足）,2,型糖尿病,A,酮症酸中毒与急性并发症时,B,口服液继发失效,C,严重感染或在应激状态下,D,显著消瘦者,E,严重糖尿病慢性合并症,F,妊娠期,副作用：,A,低血糖,B,体重增加,C,过敏反应,D,皮下脂肪萎缩（注意更换部位）,胰岛素注射部位：,A,上臂的外上侧,B,脐周,45cm,以外,C,臀部的外上侧,D,大腿的外上侧,DM,自我监测,糖尿病的主要对策是改善以控制血糖为中心的代谢异常及对并发症的防治,学会对病情合理的自我监测,.,积极参与治疗,实际达到理想病情控制,保持相对高质量生活的最佳途径,.,1,根据病情选择合适的血糖监测频率,初发及调整药物治疗者,.,每周至少,4,次,(,空腹 餐后 睡前相结合,),病情不稳 妊娠糖尿病 胰岛素治疗,:,每天至少,4,次 并每隔,4,天观察一次当天血糖谱,病情稳定,:,每月,8-12,次,2,设立切实可行的血糖控制目标,老年患者,:,血糖控制不宜过严过低,以免发生低血糖,妊娠糖尿病 年轻患者,:,按医生要求严格控制血糖,2,型糖尿病控制目标,控制目标,良好,一般,差,检测次数,血浆葡萄糖,空腹,(mmol/L),4.4-6.1,7.0,依据病情定,非空腹,(mmol/L),4.4-8.0,10.0,依据病情定,糖化血红蛋白,(%),7.5,3,次,/,年,血压,(mmol/L),=140/90,就诊时,总胆固醇,(mmol/L),=4.5,=6.0,2,次,/,年,甘油三脂,(mmol/L),1.5,=2.2,2,次,/,年,高密度脂蛋白胆固醇,(mmol/L),1.1,1.1-0.9,0.9,2,次,/,年,低密度脂蛋白胆固醇,(mmol/L),4.0,2,次,/,年,3,确保血糖检测准确性,注意仪器使用条件,保证试纸有效性,养成良好操作习惯,在医生指导下调整治疗方案,糖尿病的宣传教育,糖尿病教育的重要性,糖尿病治疗要求达到的目标,糖尿病教育的重要性,糖尿病是一种终身性疾病，这就要求病人具备与糖尿病终身相伴的知识和能力。,糖尿病是一种可影响全身的疾病，其治疗目标是防止急性糖尿病并发症，避免和减慢糖尿病慢性并发症的发生和发展，保证和改正患者的生活质量，要达到这样的生活目标，离开病人的工作是不可能的。,糖尿病是可控制的疾病，糖尿病的并发症是可预防的，这种可预防的前提是及早地发现和科学地治疗糖尿病及其并发症。,糖尿病的治疗从单纯饮食控制到饮食，运动和药物联合治疗，这些治疗的基础是饮食治疗，只能靠病人来实现。,糖尿病治疗要求达到的目标,1,代谢控制良好（血糖、血脂等）,2,保持良好的心理状态，体能状况。,3,生活素质优良,4,不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性中毒）,5,延缓慢性并发症的出现，早期发现早期治疗，将其危险性降低至最低程度。,6,治疗过程中减少地血糖发生，避免严重低血糖。,糖尿病实验室检查,血液检查,口服葡萄糖耐量试验（,OGTT,）：可以了解胰岛素的储备功能,糖化血红蛋白：血液中的葡萄糖与血红蛋白,A,组中的某些特殊部分结合而形成糖基化血红蛋白。反映,48,周前体内血糖的平均水平。参考值：,4.166.35,空腹血糖几餐后血糖的定期检查,DM,的并发症及其预防措施,DM,酮症酸中毒：,预防措施：正确合理使用胰岛素及口服降糖药；及时控制诱发因素，如感染；合理饮食，切忌过度饥饿；预防脱水，如退烧药的使用，止泻，止吐。,非酮症高渗性糖尿病昏迷,预防措施：,1,早期发现和控制,DM,，不使血糖过高；预防感染，应激，外伤等造成血糖和血渗透压增高的诱因；及时补液，补充,RI,；鼓励病人多饮水。,2,让患者和家属了解高渗性昏迷的诱因和临床表现，以做到早发现早治疗，不用和慎用容易引起血糖和渗透压增高的药物，在行脱水治疗，透析治疗时，监测尿糖，尿量，血糖。,乳酸酸中毒,预防措施：,1,尽早控制休克，心衰，呼衰等缺氧状态,2,在老年人和肝肾功能受损者，避免使用使血乳酸升高的药物，如：双甲醇，木糖醇，水杨酸盐，雷米封,3,用降糖灵治疗时，每天剂量宜在,75,毫克以下不得超过,150,毫克，否则部分患者可发生乳酸酸中毒,DM,慢性并发症及其预防措施,DM,视网膜病变,预防措施：控制好血糖并维持,保持血压正常,纠正血脂代谢紊乱,定期检查眼底，如有必要，及时行眼科手术,DM,肾病,预防措施：,1,控制血糖并维持在正常范围,低蛋白饮食,控制好血压,避免加重肾病发展的因素：如尿路感染，脱水，造影剂检查,肾毒性药物等,DM,神经病变（远端对称性,DM,神经病变，局限性神经病变，植物神经病变）,预防措施：,1,控制好血糖,2,改变不良的生活习惯，如戒烟，戒酒等,3,强调感觉和运动神经病变可以是无症状的，常规筛查很有必要。,4,告诉,DM,周围神经病变的患者保护足的重要性,5,让患者了解,DM,植物神经病变的症状和体征,女性围绝经期综合征性激素替代疗法,绝经相关症状，尤其是有血管舒缩障碍（潮热、盗汗），神经精神症状（睡眠障碍、疲倦、情绪不振、易激动、烦躁、轻度抑郁）。,泌尿生殖道萎缩相关症状，如阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎和肠道细菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎、尿频和尿急。,有骨质疏松症的危险因素（如低骨量）及绝经后骨质疏松症。在卵巢功能开始减退并出现相关症状后即可应用。,骨的结构和组成成份,骨的数量：人体共有206块骨。,骨的组成：由密质骨和松质骨组成。,密质骨见于长骨的骨干和扁平骨的表层，又称皮质骨。,松质骨是由大量针状或片状的骨小梁相互连接而成的多孔网架结构，网孔中充满骨髓。,骨的生物学组成,骨的细胞：骨细胞、成骨细胞、破骨细胞。,骨基质：破骨细胞吸收骨产生吸收隧腔，随即被成骨细胞分泌的基质充填闭合。,无机成分（通常称为骨盐）约占2/3。无机成分中95%是固体钙和磷。,有机成分（包括蛋白多糖类、脂质）占1/3。其中胶原占有机物90%，非胶原占10%。,骨的代谢,成骨作用,溶骨作用,骨的更新,成骨与溶骨作用不停的交替进行，处于动态平衡。也就是陈旧的骨质破坏被新生坚硬的骨质代替。,骨单位的形成是先由破骨细胞分解吸收陈旧骨质，形成一锥形隧道，在隧道最宽处出现一转变区，此处破骨细胞消失，成骨细胞前体形成成骨细胞，开始形成粘合线并分泌类骨质，钙化形成骨板。,骨质疏松定义,骨质疏松的英文原意是“骨头多孔”。,定义：骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，以致骨的脆性增高而骨折危险性增加的一种全身性骨病。,可悄然发生腰椎压迫性骨折，或在不大的外力下发生挠骨远端、股骨近端和肢骨上端骨折。,流行病学,我国人口已近13亿，60岁以上人群达60，随着我国老龄人口的增加，骨质疏松病人必将迅速增加。,据统计，全球5070的骨质疏松症分别发生在亚洲国家和发展中国家，我国既是发展中国家，又地处亚洲，人口基数最大，老龄速度最快，这些因素均决定了骨质疏松症已成为我国一个严重的公众健康问题。,调查发现，我国骨质疏松症总患病率为16.1。原发性骨质疏松症总患病率为12.4（其中80%是女性）。,6069人群骨质疏松发病率：女性5070，男性：30。,骨质疏松相关骨折发生率：27.532.6。,目前我国约有骨质疏松症患者6000-8000万以上。并且有1亿多人需要采取必要的预防措施，即16000万人。,骨质疏松分类,原发性骨质疏松（占90%）,停经后骨质疏松症（,I,型,）,老年性骨质疏松症（,II,型,）,继发性骨质疏松（占10%）,特发性骨质疏松症,原发性骨质疏松分类,I,型：绝经后骨质疏松症,高转换型。骨丢失主要为松质骨,骨丢失速率加快,骨折部位多发生于椎体和桡骨远端,甲状旁腺功能降低,1-25(,OH),2,D3,的代谢活性为继发性降低,主要病因与绝经有关。尿液钙排出呈现增高。,II,型：老年性骨质疏松症,低转换型。发生于 7 0岁以上的老年男性和女性,骨丢失为皮质骨和松质骨,骨丢失率缓慢,骨折部位多发生于椎体和髋骨,甲状旁腺功能亢进,1-25(,OH),2,D3,的代谢活性为原发性降低。尿液中钙量正常。,原发,I,型、型骨质疏松症鉴别,I,型,型,年龄,50-70,70,性别女：男,6：1,2：1,骨丢失,松质骨（腰椎）,皮质骨（四肢）和松质骨,骨丢失率,加速丢失,缓慢丢失,骨折部位,椎体、挠骨远端,椎体、髋部,甲状旁腺功能,降低,亢进,钙吸收,减少,减少,1,25（,OH）,2,D,3,继发性降低,原发性降低,主要病因,雌激素降低,增龄衰老,骨质疏松症的危险因素（,1,）,长期低钙饮食：每日40,的极度肥胖病患者，或因肥胖症引起心肺功能不全等而使用其它减肥治疗方法长期无效者，可考虑以外科手术作为辅助治疗,胃肠道手术：小肠旁路术、胃成形术、胃旁路术、胃内气囊放置术等,并发症,感染、吻合口开裂、吻合口瘘、肠梗阻、血栓形成各种吸收障碍和代谢紊乱,局部去脂术：脂肪抽吸术,/,皮下脂肪切除术,缺点,去脂效率低，只能去除皮下脂肪,局部脂肪容易复原,操作不当时可引起脂肪栓塞,