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2022妊娠期急性白血病的诊治（全文）
急性白血病（AL ）在妊娠人群中发病率为1~2/10万，其中，急性髓 系白血病（AML ）约占2/3，急性淋巴细胞白血病（ALL）约占1/3。 妊娠期出现AL是产科急危重症，AL诊断后若不治疗，孕妇可能在广2 个月内死亡，诊断后应立即开始救治。国内外多项研究证实，妊娠期 AL患者治疗后完全缓解（CR）率和预后与非妊娠患者相似。妊娠合 并AL的临床处理充满挑战，需要多学科共同协作，在维护产妇和胎 儿健康的同时，对AL及并发症提出最佳决策，本文对相关文献和专 家意见进行综述。
一、诊断
妊娠期常见症状（如乏力和气促）或血常规改变（如WBC升高、贫 血和血小板减少）与AL症状重叠，可能导致AL诊断和治疗延迟。外 周血涂片中原始细胞升高提示白血病的可能，需完善骨髓穿刺检查。 妊娠期可以进行骨髓穿刺和骨髓活检，并常规完善血常规、外周血涂 片、维生素b12、叶酸、铁蛋白、凝血功能、肾功能和肝功能检查。
妊娠患者AL诊断标准与非妊娠患者相同，依据WHO 造血和淋巴组 织肿瘤分类。当疑诊白血病时，须完善骨髓细胞形态学、免疫分型、 细胞遗传学和分子生物学检测，以明确诊断和分型。
二、治疗
妊娠期AL治疗方案的制定受胎龄、AL类型、孕妇病情、胎儿情况、 患者及家属对母胎的态度等多种因素影响°AL增加孕妇弥散性血管内 凝血（DIC）（7.6%）、产后出血（7.2%）、静脉血栓栓塞（5.8%）、 孕产妇死亡（4.1%）等风险，同时增加孕妇血制品输注（33.3%）， 以及早产（14.78%）、宫内胎儿死亡（2.06%）等胎儿并发症。因此， 患者治疗前需多学科协作评估治疗对孕妇和胎儿的风险及获益，并与 患者和家属充分沟通，共同决策治疗方案。
1.治疗原则：
妊娠期AL患者的治疗策略通常取决于诊断AL时的孕期：妊娠早期（＜ 12周）、妊娠中期（13~27 +6周）、妊娠晚期（》28周）。
在妊娠早期，化疗可致自然流产、死胎和严重胎儿畸形的风险增加 10%~2 0%。此期接受化疗，最重要的危害是化疗药物可能导致胎儿
畸形，还可抑制妊娠早期人胎盘滋养细胞迁移和增殖，可能导致低出 生体重儿。根据国际共识会议的管理指南、英国血液学标准委员会、 德国癌症研究中心、Brenner、Mi lo jkovic等推荐，妊娠早期必须与 患者及家属充分沟通治疗性流产的必要性，应首先建议治疗性流产终 止妊娠。当孕妇血小板和凝血功能在安全范围内，宜择期终止妊娠。
通常推荐血流动力学稳定的患者在妊娠早期终止妊娠后，宜尽快接受 治疗，方案同非妊娠患者。若病情危重且发生DIC，应在支持治疗的 同时开始诱导治疗，待病情稳定后再终止妊娠。
在妊娠中晚期，化疗可能相对安全，化疗致胎儿先天畸形风险仅约3%。 尽管会增加胎儿宫内发育迟缓、死胎等风险，但化疗导致妊娠中期 （9.7%）及晚期（0%）死胎和自然流产发生率低于妊娠早期（37.5%）。 根据英国血液学标准委员会推荐，在患者及家属、产科医师、血液科 医师和新生儿医师仔细讨论化疗和分娩时机后：①妊娠13~24周诊断 的AML患者，应考虑开始诱导治疗并允许继续妊娠。②妊娠24~32 周诊断的AML患者，需评估胎儿暴露于诱导治疗的风险与择期分娩 早产风险的利弊。天津医科大学总医院张慧英等建议，如已发生DIC， 除非出现产科急症或近预产期，尽可能先诱导治疗，纠正DIC后再终 止妊娠。③妊娠期超过32周后诊断的AL患者，若一般情况尚好，并 无DIC表现，一旦胎儿成熟，产科医师应尽快制定择期分娩计划，成 功分娩后再开始诱导治疗。④妊娠36周后应避免化疗，建议择期分 娩。剖宫产或阴道分娩后尽快予后续治疗，治疗方案同非妊娠患者。
2 . AL常用药物对母胎影响：
任何细胞毒性药物可致母亲和胎儿可逆性全血细胞减少和脱发，避免 用于妊娠35周后或计划分娩2~3周内；宫内暴露于细胞毒性药物后，
早产（11.8% ）和小于胎龄儿（24.2% ）比例增加。治疗AL的药物对
母胎的影响和建议见表1
表1治疗急性白血病的药物对母胎的影响和专家建议
药物
疾病
影响
建议
阿糖胞苷
AML、ALL
•妊娠早期：先天畸形（常 见肢体和耳畸形）•短暂血 细胞减少、宫内发育迟缓、 宫内死胎和脓毒症致新生 儿死亡，风险较小
L
妊娠中晚期：治疗同非妊
娠患者
蒽环类药物
AML、ALL
•妊娠早期肢体畸形•妊娠 中晚期：子痫前期，宫内 发育迟缓，宫内死胎，流 产（尤其伊达比星）•伊达 比星可致新生儿心肌病
"阿霉素ALL首选•柔红霉
素/表柔比星：AML推荐；
ALL次选•伊达比星：禁
0忌•产前胎儿心脏超声监
测心脏毒性
羟基脲
AML
•动物研究先天畸形•人体
研究：自然流产
•不建议用•初诊€ >10
0 x10〃L，化疗前用可能 改善预后
神衍生物
APL
动物研究：严重胚胎毒性
和致畸性
禁用
全反式维甲酸
APL
致畸率85%，胎儿严重颅 面、心脏、中枢神经系统 和胸腺异常及流产率增加
妊娠中晚期：治疗同非妊
娠患者

门冬酰胺酶
ALL
•动物研究：胎儿骨骼畸
形•人体研究：暂无单药数 据，联合化疗可致低出生
体重儿；可能增加血栓风 险
'仅在有明确指征且获益大
于风险时谨慎使用
糖皮质激素（地
塞米松、泼尼松）
ALL
•动物研究：妊娠早期， 唇裂风险增加3.4倍•人体 研究：胎膜早破、妊娠糖 尿病和高血压风险增加
I监测新生儿是否出现肾上
腺功能不全和感染
环磷酰胺
ALL
单药使用，非特异性致畸
率55%
妊娠中晚期：治疗同非妊
娠患者
甲氨蝶吟
ALL
•妊娠早期：先天畸形和流 产风险增加•妊娠中晚期: 剂量＞10 mg/周时，氨蝶 吟综合征（颅骨发育不全、 眶距增宽、鼻梁宽、骨化 延迟、小颌畸形和耳畸形）
•胎龄0一28周：不用・妊
娠晚期：治疗同非妊娠患
者
6-巯嘌吟
ALL
•单药治疗风险未知•妊娠
早期联合化疗致畸率3
0%
长•妊娠早期谨慎使用•妊娠 中晚期：治疗同非妊娠患 者
酪氨酸激酶抑制
剂
ALL
•动物研究：伊马替尼、尼 洛替尼和达沙替尼具有胚
"妊娠早期禁忌；•妊娠中
晚期：尽可能避免

胎毒性；伊马替尼和达沙 替尼可致先天畸形•人体 研究：流产和先天畸形（肾 脏、消化道、脑、心脏及 骨骼），妊娠早期风险最 高

长春新碱
ALL
无先天畸形或神经毒性报
道
证据缺如
注：AML :急性髓系白血病；ALL :急性淋巴细胞白血病；APL :急

性早幼粒细胞白血病
3.妊娠期各种类型AL的治疗：
（1）AML （非APL ）:妊娠早期诊断的AML患者终止妊娠后，诱导 化疗方案同非妊娠患者。
妊娠中晚期诊断的AML患者推荐柔红霉素（60 mg/m 2第1、3、5 天）联合阿糖胞苷（1 mg/m 2持续输注第广7天或第1~10天） 作为标准诱导化疗方案，根据孕妇实际体重进行剂量调整，定期监测 胎儿心脏功能和是否发生先天性发育异常。Horowitz等对138例妊 娠期AML患者进行系统评价，对于接受阿糖胞苷联合蒽环类药物为 基础方案的患者，妊娠中期、晚期和产后接受治疗的CR率分别为83%
（29/35 ）、80% （ 8/10 ）和 1% （ 12/12 ）,高于其他诱导方案;
接受该方案患者OS率为79%，不低于非妊娠者；活产率为86.8%
（ 46/53）；宫内暴露于化疗的新生儿中，低出生体重儿为36%，并 发症发生率为21% （ 12/58），包括畸形4例（动脉导管未闭、脑积 水、室间隔缺损各1例，未指明1例），血液学并发症3例（贫血、 中性粒细胞减少、母体血型不合免疫溶血性贫血各1例），神经系统 不良事件2例（颅内出血、抽搐各1例），呼吸系统并发症5例（肺 炎或呼吸窘迫），脓毒症和肝肿大1例，颅内出血导致胎儿死亡1例。 Chang等系统评价83例妊娠期AML患者及其85例胎儿，宫内胎儿 均暴露于阿糖胞苷，47例暴露于柔红霉素，8例暴露于伊达比星，阿 糖胞苷联合柔红霉素引发胎儿缺陷率和死胎率分别为8. 5%（唐氏综合 征、9号染色体倒位、先天性左眼虹膜与后角膜粘连、尿道下裂各1 例）和6.4%，而阿糖胞苷联合伊达比星分别高达28.6%（肢体缺陷2 例）和12. 5%，故推荐阿糖胞苷联合柔红霉素用于妊娠中晚期诊断的 AML患者。
关于移植，中危和高危AML患者，若有合适供者，应按分娩后尽早 行异基因造血干细胞移植的方案安排治疗和分娩。
（2）APL :全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二神（ATO）均有强致 畸性。在妊娠期发生APL相当罕见，仅有少量回顾性研究和病例报道。 若患者高度怀疑APL或出现DIC或高白细胞血症，不论胎龄，尽早予 以ATRA，病情稳定后治疗性流产。
在妊娠早期，APL患者终止妊娠后，诱导治疗方案同非妊娠患者。
在妊娠中晚期，低中危APL患者推荐ATRA单药诱导治疗，高危APL 或无法通过实时定量PCR监测PML-RAR a水平的患者推荐ATRA联 合柔红霉素为基础的化疗。在系统评价71例妊娠期APL患者中，诱 导治疗包括ATRA、蒽环类药物和阿糖胞苷的各种方案，58例可评估 患者中93.1%达CR；母胎并发症包括早产（46%）、自然流产/治疗 性流产/宫内死胎（33. 3%）和其他新生儿并发症（25. 9%）； ATRA 组与非ATRA组的胎儿并发症发生率相当［43.3%（ 13/30）对20.0%
（2/10 ），P = 0.27］。汇总三项国内研究，11例妊娠中晚期低中危 APL患者在终止妊娠前采用ATRA单药治疗，9例CR，2例部分缓解， 10例胎儿均存活，无先天畸形，1例治疗性流产、无先天畸形。分娩 后宜尽快后续治疗，高危APL患者接受ATRA联合柔红霉素及阿糖胞 苷化疗，非高危APL患者接受ATO联合ATRA。
妊娠中晚期接受ATRA治疗的孕妇，宜密切监测胎儿心功能指标，因 有报道可逆性胎儿心律失常和其他心脏并发症。妊娠期APL患者的早 产儿中，最常见新生儿并发症为呼吸窘迫综合征（12/47 ），除2例 分娩后早期死亡（Potter’s综合征和肺出血），其余新生儿均预后尚 可。
（3 ）ALL :妊娠期ALL治疗的报道非常有限。根据国际共识会议的管 理指南、Brenner、Mi lo jkovic等推荐：①妊娠20周前，应终止妊娠， 之后开始常规化疗。因为妊娠早期ALL患者化疗可导致自然流产、肢 体畸形、肺部畸形、食道闭锁、死胎及继发肿瘤等严重不良结局。② 妊娠邻近20周，建议单用泼尼松1~2周，使患者进入妊娠20周后 接受化疗。③妊娠20周后，采用化疗方案同于非妊娠ALL患者，但 不宜使用甲氨蝶吟，直到妊娠晚期。④妊娠邻近32周，建议单独采 用泼尼松的类似方案，直到分娩。
对于妊娠中晚期诊断ALL的患者接受化疗的结局，Ticku等对17例 患者进行文献综述，大部分方案包含蒽环类药物、长春新碱和糖皮质 激素，12例缓解，3例复发，5例死于病情恶化；胎儿和新生儿并发 症包括死胎、宫内发育迟缓、高胆红素血症、呼吸窘迫和早产各1例， 短暂全血细胞减少2例。Zaidi等的研究显示，妊娠中晚期ALL患者 接受标准联合化疗对胎儿长期生长发育无严重影响，但妊娠中晚期胎 儿暴露于化疗药物常与宫内发育迟缓和低出生体重儿相关。
Ph+ALL少有妊娠期报道。Mainor等报道1例妊娠24周的Ph + ALL 患者，采用hyperCVAD （环磷酰胺、地塞米松、阿霉素、长春新碱） 联合伊马替尼治疗，孕30周剖宫产一低出生体重儿，Apgar评分5 和9，无先天异常。患者产后第3疗程化疗期间出现小肠梗阻、心跳 骤停，予恢复自主循环、广谱抗生素、肾替代治疗等，产后7周死于 脆弱类杆菌败血症。由于目前证据有限，建议Ph+ ALL患者产后使用 酪氨酸激酶抑制剂。
三、分娩的准备和管理
对AL孕妇的管理需要包括血液科、产科、新生儿科和麻醉医师以及 护士的多学科团队良好协作。
选择分娩时间应避免在孕妇血细胞计数最低点（通常为化疗后2~3 周），以减少出血和感染风险，也降低新生儿骨髓抑制风险，尤其早 产儿可通过胎盘排出药物避免肾脏负担。
阴道分娩优于剖宫产，因为前者感染和出血风险更低、身体恢复更快， 且不延误后续治疗。通常，PLT >50 x1Q9/l且凝血功能正常可行阴道 分娩。如有产科指征，应择期进行剖宫产，尤其是初产妇，以缩短产 程、减少产妇消耗及第二产程屏气用力、避免脑出血及软产道损伤， 但需PLT >8 0 XIO9/L且凝血功能正常。
麻醉团队尽早参与镇痛方案，若孕妇WBC<1 XIO9/L或PLT<80 x IO9/L，不推荐硬膜外镇痛，以减少血肿和感染的风险，可应用哌替啶。 若PLT<50 XIO9/L，应避免肌肉注射。若中性粒细胞减少或血小板减 少的孕妇需要剖宫产，应在全身麻醉下进行。
根据英国血液学标准委员会、欧洲白血病网专家组和英国皇家妇产科 学院的建议，糖皮质激素（如地塞米松、倍他米松）宜在妊娠24~35 周早产前使用，以减少早产相关风险(包括呼吸窘迫综合征、脑室出 血、坏死性小肠结肠炎和脑瘫等)。糖皮质激素应在计划性早产前一 周内给予48 h。
分娩后，在母亲接受化疗期间以及化疗后的2周内，应避免母乳喂养; 对于接受巩固和维持治疗的AL患者，应采取有效的避孕措施。
四、支持治疗
1.血制品：妊娠期患者输血指征同于非妊娠患者。
2 .止吐药：根据英国畸形信息服务(UK Teratology Information Service, UKTIS )，首选止吐药物包括抗组胺药、苯甲嗪和异丙嗪； 丙氯拉嗪和甲氧氯普胺是二线药物，因为可能与孕妇的肌张力障碍相 关(UKTIS 2010 )。
3. 抗感染药物：青霉素类、氨基糖苷类、甲硝唑和头孢菌素类药物在 妊娠期可安全使用。喹诺酮类、四环素类、磺胺类药物和阿莫西林克 拉维酸钾应避免使用。两性霉素B是在妊娠期应用最广泛的抗真菌药 物，目前尚无致畸报道。产褥期应采用抗生素预防感染。
4. G-CSF : G-CSF能在妊娠中晚期透过胎盘。基于有限数据，妊娠 期使用G-CSF似乎对母胎无明显危害。
5. 妊娠期APL患者临床可疑早期诱导分化综合征时，治疗方案基本 同非妊娠APL患者。
五、新生儿随访
儿科团队的保障及随访对于减少婴儿任何潜在不良影响是必不可少 的。新生儿骨髓抑制风险总体较低，通气管和产钳不是禁忌。胎盘娩 出前注意留取脐带血，做白血病相关筛查。McReynolds等报道杂合 致病种系CEBPA变异是遗传性AML易感病因，约1%外显率；杂 合致病种系PAX5变异可致家族性ALL; 一级亲属患AL （尤其是年龄 小于45岁）的儿童或年轻AL患者，应检测相关基因。
妊娠期母亲接受化疗对子代是否存在长期不良影响需随访，特别是神 经发育、生育能力及继发性恶性肿瘤情况。Aviles等对84例宫内暴 露于化疗的儿童进行长达19年的随访，儿童神经发育、学习成绩、 性成熟和生殖能力均正常。其中，母亲曾患AL的29例儿童（中位年 龄11.4岁）均未发生恶性肿瘤。
六、具有AL病史患者的后续妊娠结局
AL患者经过治疗获得康复后，若在育龄期希望生育，需关注妊娠和子 代的结局。Anderson等发现，与普通人群相比，诊断时小于40岁的 患者治疗后妊娠可能性降低52% ,在30年随访期间，白血病患者治 疗后妊娠率持续很低，骨髓移植前接受全身照射或高剂量烷化剂可增 加丧失生育能力的风险。在系统评价研究中，与非癌症患者相比，具
有AL病史的患者妊娠后自然流产（6%~14%）、死产（1.2%）、胎
儿出生缺陷（3. 6%）、子代患癌症（1.7%）的风险未增加，子代性别 比例（男：女，0. 9~1. 4 ）无明显变化，但活产率（62% ）低于健康对 照（71% ），早产（19%对7%~13%）和低出生体重儿（9%对4%~8%）
的风险高于健康对照。Brenner等建议，持续缓解不足2~3年的AL 患者应避免妊娠，因为此时AL复发的可能性较高，但妊娠是否增加 复发风险尚无证据。
综上所述，妊娠期发生AL在临床罕见，母胎存在极大风险，治疗需 要多学科参与，与患者及家属充分沟通，结合胎龄、孕妇病情、胎儿 情况和AL类型等因素，共同制定个性化治疗方案，从而减少母儿并 发症，提高活产率，改善妊娠结局。