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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Klicken Sie,um das Titelformat zu bearbeiten,Klicken Sie,um die Formate des Vorlagentextes zu bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,自身免疫性肝病研究进展,Geng,主要内容,自身免疫性肝炎诊治新进展,自身免疫性肝病发病机制进展,自身免疫性肝病病理学进展,自身免疫性肝病的重叠综合征,一、自身免疫性肝炎诊治新进展,自身免疫性肝炎诊治新进展,自身免疫性肝炎(,AIH,)是由异常自身免疫反应介导的,肝实质炎症性,病变,以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为主要特点。,随着我们临床医生的认识增加以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展,我国,AIH,的检出率已经逐年提高,,使得这类疾病的患者得到及时、有效的治疗。,AIH,发病特点,性别:女性多见,年龄:欧美国家;我国以中老年为主;,临床上所见的,年轻女性,患者;,AIH,可在妊娠期或产后首次发病;,表现为急性肝炎甚至爆发性肝炎,并可快速进展为肝硬化。,伴发其他疾病;,发病特点,约,50%,隐匿,,约,30%,肝硬化,甚至以呕血、黑便为首发症状。,部分,AIH,患者表现为急性发作,常伴有,明显黄疸,,必须进行早期识别并及时治疗,以,避免进展为亚急性肝功能衰竭,。,其余,1020%,的患者无明显症状。,AIH,的描述性诊断标准:,分 类,根据血清自身抗体谱,将,AIH,可以分为,2,类。,I,型最为常见,占到,AIH,的,60%90%,;,II,型常见于儿童,,抗,LKM-I,和抗,LC1,阳性为其特征。需常规检测,LKM-1,,以免,漏诊,2,型,AIH,。,诊断标准,AIH,诊疗,标准:,目前,使用的,2010,年,AASLD,推荐的诊疗标准。,诊疗标准历史演变:,1992,年,英国,,27,人,自身免疫性慢性活动性肝炎,1999,年,,AASLD,提供,AIH,诊疗标准,2008,,,AASLD,提供简化标准,97%100%,66%92%,44%65%,89.8%,1999,年诊疗标准,2008,年诊疗标准(简化),1999,年的标准除了对于典型的,AIH,患者灵敏度较高以外,对于缺乏特征性表现(比如不存在高,-,球蛋白血症或自身抗体)或存在不典型表现者(比如出现抗线粒体抗体阳性、胆汁淤积性和不典型肝组织损伤)亦有较高的敏感性。,问题是含有,13,条临床诊断标准,,29,项计分等级,比较复杂!,中国患者自身免疫性肝炎诊断之简化标准的确认,Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients,背景:在,1999,年,国际自身免疫性肝炎小组(,IAIHG,)对自身免疫性肝炎(,AIH,)的诊断标准进行了修订。随后,该组织在,2008,年发布了简化诊断标准,以扩大其在临床上的适用范围,增强实用性。在本研究中,在中国,AIH,患者及其他慢性肝脏疾病患者中,对,AIH,简化诊断标准和原修订版诊断标准进行了,对比验证,。,J Hepatol.2011 Feb;54(2):340-7,IF9.33,方法:我们对,405,例,患有不同肝脏疾病的患者使用简化诊断标准和原修订标准分别进行了诊断评分。,研究样本包括:,127,例,I,型,AIH,患者(采用描述性标准,即原修订标准,进行诊断),77,例原发性胆汁性肝硬化(,PBC,)患者,6,例,AIH-PBC,重叠综合征患者,47,例药物性肝损害(,DILI,)患者,36,例非酒精性脂肪性肝炎(,NASH,)患者,82,例慢性乙型肝炎(,CHB,)患者,30,例慢性丙型肝炎(,CHC,)患者,结果:在中国患者中,以,AIH,疑似诊断为等级标准,简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为,90%,和,95%,,这与原修订标准不相上下,后者的诊断敏感性和特异性分别为,100%,和,93%,。,以,AIH,确定诊断为等级标准,简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为,62%,和,99%,,而原修订标准的诊断敏感性和特异性则分别为,64%,和,100%,。,不仅如此,以,AIH,疑似诊断为等级标准,使用原修订标准和简化诊断标准进行诊断预测时的预测准确性分别为,96%,和,94%,,而以,AIH,确定诊断为等级标准时,两者的预测准确性则分别为,88%,和,87%,。采用原修订标准,共有,84,例患者被确诊为,AIH,。,另一方面,在这,84,例确诊患者中,使用简化诊断标准仅有,61,例患者被确诊为,AIH,(诊断一致),另,23,例患者被漏诊。,对比两组患者(诊断一致组和漏诊组)的临床及实验室检查特征我们发现,漏诊组患者的组织学评分明显高于诊断一致组患者。,结论:在中国,AIH,患者中,简化诊断标准和原修订标准的诊断效力,大致相当,,但前者的诊断敏感性和特异性稍高。,肝组织学检查对于,AIH,的诊断至关重要,尤其是在使用简化诊断标准进行诊断时。,然而,由于本研究中,CHC,组患者的样本量较小且缺少原发性硬化性胆管炎(,PSC,)患者组,因而上述发现还有待进一步的研究或前瞻性评估予以确证。,敏感性为,83%,,特异性,97%,!,治疗方面,治疗方面,AIH,治疗目的:临床症状缓解、改善生化指标和组织学炎症、肝细胞损害消退,最终能够持续维持缓解状态而无须药物治疗。,总体而言,,AIH,患者肝内炎症越重越需要接收免疫抑制治疗,也更能从免疫抑制治疗中获得 益处。,泼尼松单独使用或低剂量泼尼松加硫唑嘌呤。,18,个月内,65%,的患者;,3,年内为,80%,。,应答良好者,20,年的生存率为,80%,,没有治疗的,3,年内死亡率为,50%,,,10,年则高达,90%,。,AIH,缓解后复发较为常见,,5086%,缓解期病例在药物撤除后复发。,疗效判定和处理,缓解定义为症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白,/IgG,恢复至正常水平,以及肝组织学改善(恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎)。,应当明确的,是血清转氨酶降低并不一定代表肝组织学恢复正常。,血清转氨酶和胆红素水平降低,提示病变减弱;,根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成,从而指示肝功能改善情况;,血清丙种球蛋白,/IgG,显著下降,提示过强的免疫应答受到抑制;,肝活检仍是判断疗效的标准方法。,复发,停药后若血清转氨酶水平升高至正常水平的,3,倍以上应该认为复发。,复发多发生在停药后,1520,个月内,特别是初始活检为肝硬化者更易复发。,复发超过一次的成人患者应进行长期的维持治疗。,二、自身免疫性肝病发病机制研究进展,目前发病机制的研究进展主要有两方面:,自身抗原,和自身反应性细胞的鉴定。,AIH,和,PBC,患者存在肝内免疫调节异常,特别是调节性细胞(,Tr,细胞)和辅助性,T,细胞(,Th,细胞)亚群,Th17,细胞之间平衡失调。,三、自身免疫性肝病病理学进展,AIH,病理变化,特点:,汇管区界面性炎症,常累及大多数汇管区;,汇管,区淋巴细胞为主,有较多的浆细胞及单核细胞浸润,并可见淋巴滤泡形成;,肝小叶,内炎症较弥漫;凋亡、点灶性、桥接坏死,汇管区或坏死周围花结、巨细胞想成;,纤维化及纤维间隔形成;,6%23%,为慢性轻症肝炎;,Acute AIH,AIH,尽管为慢性肝病,仍然有,高达,25%,的病例表现为急性过程,其中少数进展为自身免疫性肝衰竭(,AI-ALF,)。,急性发作的两种形式:,急性和隐匿性慢性病变的急性加重,前者中的部分患者可以表现为重度或爆发性,并有可能对免疫抑制疗法耐药而预后不良。,诊断标准:,1,)表现为急性肝损伤;,2,)排除药物性及病毒性感染;,3,)在急性发作后,3,个月内肝组织学检查符合,AIH,改变:包括有界面性炎症小叶中央带坏死和浆细胞浸润;,急性肝衰竭,鉴别,AIH,是急性肝衰竭的病因是非常关键的,主要是及时地采用强的松治疗可以,避免肝移植,。,诊断标准:,1,)急性发作;,2,)无慢性肝损伤史;,3,)排除病毒性感染、药物、毒物及代谢性疾病;,在,3040%,不明原因的急性肝衰竭病例中,有,29%,的病例有血清高球蛋白、高滴度的,ANA,和,/,或,ASMA,,结合肝组织学改变,提示可能为,AIH-ALF,。,病理诊断的标准可能归纳为,4,点:明确的大块坏死,淋巴滤泡,富有浆细胞的炎细胞浸润,中央静脉炎。,肝移植与自免肝,文献报道其发生率为,0.7%,,,7,例患者中有,1,例为,PBC,,,2,例为,PSC,;,AASLD,证据表明,进行肝移植的,PBC,患者,2025%,经过,10,年会出现疾病复发。,发病机制:可能和,I,类,HLA,限制性机制或分子拟态基质,即病毒感染等因素通过多种机制导致交叉免疫等有关,,AIH,和,PBC,的发病机制均与自身免疫有关。,组织学特征:幼浆细胞浸润的界面性炎症和中央静脉的坏死炎症。,药物诱导性肝损伤(,DILI,)与自身免疫性肝病,AIH,合并,DILI,:病人已确定为,AIH,,可能有机会发生,DIAL,,组织学常常有进展性纤维化;,药物诱导性,AIH,:病人未被确诊为,AIH,或对,AIH,仅有易感性,这些人的,AIH,特点未显示出来或由,DILI,引发;对类固醇有应答;停止免疫抑制剂治疗后复发而需要继续治疗;在首次呈现,AIH,者,与药物服用后发生,AIH,的可能性不能除外;,免疫介导性,DILI,:临床、生化及组织学表现类似于,AIH,,可以出现嗜酸性粒细胞的增多和皮疹;通常没有进展性肝纤维化;对类固醇治疗应答,在成功停药后能维持缓解状态;,自身免疫性肝病的复发,与首次发作相比,复发时,ANA,的滴度和,IgG,水平明显升高。,最重要的一点是在随访病程中,ANA,滴度和,IgG,水平有增高,尽管确定真正地,DIAIH,还是真正地,AIH,是有困难的,对于,DILI,的病例,需要细心的随访,牢记有可能甚至在转氨酶恢复正常后会出现,AIH,。,AASLD,分期,经典,的,PBC,组织学损害,分为四期:,I,期,:,以,汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变,炎症局限于汇管,区,;,II,期:,疾病,进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征,称为界面性,肝炎,;,主要有两种界面性,肝炎,。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死,肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关,这与自身免疫性,肝炎,(,AIH,)中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑样坏死,有显著的胆管反应有时有胆管增生,伴有水肿,中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死,后者与胆汁郁积有关。,III,期:,以肝支架扭曲变形为特征,伴有较多的纤维性隔膜形成,。,IV,期:,再生结节广泛存在的肝硬化为,期,。,特别是,AMA,阴性的,PBC,。,PBC,特殊病例,AMA,阴性,PBC,;,AIH,重叠,PBC,;,先有,PBC,,随后发生,AIH,;,AMA,阳性,AIH,;,AMA,阴性,PBC,指临床表现、肝组织学及自然病史与,AMA,阳性,PBC,一致,但是,AMA,阴性,几乎所有患者有,ANA,和,/,或抗平滑肌抗体阳性;,发生率:文献报道约,519.5%,。,免疫学上,均存在有人类白细胞抗原和胆管上皮上的线粒体抗原,提示,AMA,阴性与阳性的,PBC,具有同样的发病机理。,与,AIC,的关系,PBC,和,AIH,重叠综合征,AIH-PBC,重叠综合征是用来描述患者在同一时间段或病程中具备,AIH,和,PBC,两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征的状态。,然而,,AIH-PBC,重叠综合征是否是一个独立的疾病形式,还是,PBC,或,AIH,的肝脏病理变异型目前尚无定论。,近年来还有研究报道,AIH,或,PBC,在病程中相互转变而非同时出现,被称为“序贯综合征”而有别于,AIH-PBC,重叠综合征。,先有,PBC,,然后发生,AIH,文献,报道,AMA,阳性患有,PBC,的病人,有胆管炎及胆管损伤,多伴有淤胆,对,UDCA,治疗有应答;随后出现,AIH,的临床表现,,AMA,阴性,对免疫抑制治疗有应答;,自身免疫性胆管炎,(,Autoimmune Cholangitis,,,AIC,),AMA,阴性;,ANA,高滴度或,ASMA,阳性,,IgM,增高;,有胆汁淤积或肝细胞损害:,-GGT,、,ALP,及,ALT,、,AST,病理与,PBC,相似;,AIC,治疗,UDCA-,首选治疗,-,对,GGT,、,ALP,效果明确,-ALT,、,AST,下降不显著,-,组织学肝细胞坏死改善欠佳,激素,-,权衡利弊,-,对,UDCA,效果差的病例,-ALT,水平明显较高者,-,组织学肝细胞炎症、坏死明显者,4,、自身免疫性肝病的重叠综合征,自身免疫性肝病的重叠综合征,自身免疫性肝病分型:,以胆系损害及胆汁淤积为主:,PBC,、,PSC,(,PBC,:以小胆管的破坏为主;,PSC,:以大胆管的闭塞性纤维化为主,),以肝实质炎症为主:,AIH,重叠综合征,AutoImmune,Hepatitis,PBC,PSC,Cryptogenic hepatitis,Chronic Hepatitis,Autoimmune Cholangitis,2-19%,7-14%,13%,11%,10%,重叠综合征,AIH/PBC,重叠综合征,PBC,1,),ALP,大于正常,2,倍或,GGT,大于正常,5,倍;,2,),AMA,阳性;,3,)肝活检明显的胆管损害,AIH,1,),ALT,大于正常,5,倍;,2,)血清,IgG,增高,2,倍或,ASMA,阳性;,3,)肝活检显示重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死,必须具有中度到重度的界面性肝炎组织学证据!,AIH-PBC,重叠综合征特点,AIH,诊断积分系统在重叠综合征中是否适用还需要进一步验证。,在重叠综合征中,只有很少一部分患者按照积分系统诊断为“确诊,AIH,”,约,20%,的,PBC,患者按照积分系统诊断为“可疑,AIH,”;,AIH-PBC,重叠综合征较单纯的,PBC,疾病进展快,预后差;,所有诊断,PBC,患者,都需要进一步明确是否存在重叠综合征;,常常需要肝组织学鉴别;,PBC-AIH,序贯出现更常见;,AIH-PBC,的治疗(,1,),治疗:免疫抑制剂和细胞毒药物,强的松:,4060mg/Day,or 0.5mg/kg/Day,硫唑嘌呤:,50100mg/Day,布地奈德:,3mg,2/Day,6-,硫基嘌呤:,1.5mg/kg/Day,氨甲喋呤:,7.5mg/kg/Day,UDCA,(优思佛):,15mg/kg/Day,联合,UDCA,和免疫抑制剂治疗效果更佳,研究:,17,例明确诊断为,AIH-PBC,重叠综合征患者,,11,例接受单一,UDCA,治疗,,6,例联合治疗。随访,7.5,年。,结果:单一,UDCA,,只有,3,例出现生化学应答(,ALT2ULN,和,IgG16g/L,)。,8,例无应答者,4,例纤维化进展,而联合治疗组未发现纤维化进展。,结论:联合治疗结果优于单一治疗。,AIH-PBC,的治疗(,2,),AIH-PSC,重叠综合征,免疫介导的疾病,常见于儿童、青少年和青年人,诊断标准尚不清楚:,-ERCP,或,MRCP,(造影),-,组织学:存在,AIH,和,PSC,证据,-,常常合并,IBD,-IgG,升高,,ASMA,或,ANA,阳性,,p-ANCA,常常阳性,-GGT,和,ALP,升高,当,AIH,出现胆汁淤积表现或免疫抑制效果不佳时,应考虑重叠综合征的可能。,大胆管,PSC-AIH,重叠综合征,应用,IAIHG,积分系统评价,114,例,PSC,患者,,2%,确诊和,33%,疑诊,AIH,。,另一组,211,例,PSC,患者,结果类似,,2%,确诊,AIH,,,19%,疑诊,AIH,;,而诊断为,AIH,患者中,经胆道造影证实存在,PSC,;,意大利一组,41,例,PSC,患者前瞻性研究发现,17%,表现为,PSC-AIH,重叠综合征。,小胆管,PSC-AIH,重叠综合征,临床表现和肝组织学符合,PSC,,但,胆道造影正常,需要考虑小胆管,PSC,;,多合并,IBD,(,5088%,);,研究:一组,17,例诊断为,AIH,和溃疡性结肠炎患者,,12,例中发现,5,例(,42%,)为,PSC,。,AIH-PSC,UDCA,(,1520mg/kg/day,)联合强的松龙(,0.5mg/kg/day,),逐渐减量至,1015mg/kg/day,。,可同时联合硫唑嘌呤,5075mg,。,PSC-AIH,重叠综合征治疗应答和预后优于单纯,PSC,。,PBC-PSC,重叠综合征,特点:,临床少见;,临床特点可以进行鉴别;,肝组织学可以相似,包括肉芽肿病变;,部分,PSC,患者可出现,AMA,阳性;,治疗:,UDCA,AIH-HCV,重叠综合征,HCV,感染者,65%,可出现低滴度,ANA,、,ASMA,或抗甲状腺抗体,约,7%,可出现低滴度抗,LKM-1,抗体;,在慢性丙型肝炎患者中,,ANA,、,ASMA,和,LKM-1,阳性率分别为,938%,、,591%,和,010%,。,在,AIH,患者中,约有,19%,可检出,HCV RNA,;,AIH,患者检测抗,HCV,抗体可出现假阳性,需要检测,HCV RNA,确定。,AIH,和,HCV,重叠综合征,三种情况,-AIH,,而抗,HCV,假阳性,-,慢性丙型肝炎,可有低水平自身抗体阳性,-AIH,和慢性丙型肝炎同时存在,发生率:,-,成人,10%,,儿童,6%,AIH,:免疫抑制治疗,慢性丙型肝炎:抗病毒治疗,AIH-HCV,:,-,免疫抑制治疗,-,密切观察病情变化,若效果不佳则考虑按照丙型肝炎治疗,同时应用免疫抑制剂。,AIH-HCV,治疗,声明:本文内容参考来源,第四届全国肝病免疫暨自身免疫性肝病进展研讨会相关文件;,American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD),相关文件;,谢谢!,
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