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2022保留食管的食管癌综合治疗（全文）
摘要
外科手术是治疗早期食管癌的经典传统方法，也是医学界公认有效的首选 方法。随着内镜技术的发展，在早期食管癌的治疗中，保留食管的食管癌 综合治疗（以内镜下微创治疗为主要手段）相比于外科手术已经取得了几 乎相同甚至在某些方面更优的效果，诸多临床指南也已经推荐将前者作为 早期食管癌的首选治疗方法，外科手术治疗食管癌的空间被进一步压缩。 本文就胸外科视角下保留食管的食管癌综合治疗模式进行探讨，旨在寻求 胸外科在食管癌治疗中的新位置。
正文
全球范围内，食管癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别排第9位 和第6位［1］，中国食管癌发病率和死亡率排名分别为第5位和第4位 ［2］。尽管近十年来诊疗技术的进步使得食管癌的治疗效果有所提升，但是 我国食管癌的5年生存率仅为29.7%［3］。食管癌在组织学分型上有鳞状 细胞癌（鳞癌）和腺癌两种，在我国食管鳞癌的发病率远高于腺癌，病例 数超过全球的一半。同时，食管鳞癌早期淋巴结转移风险高于腺癌，因此 发现时大多患者已经接近晚期或失去手术机会［2,4-5。这给我国整个医疗 体系和公民生命健康带来巨大压力。
食管癌预后在很大程度上取决于病变检出的时期，超过半数的食管癌为晚 期或转移性疾病，目前以姑息性治疗为主，鳞癌的化学治疗(化疗)效果 有限并且有明显的毒副作用，患者的生存获益很有限［6-7］。因此，食管癌 的早期筛查和治疗对改善患者预后十分重要，内镜技术的发展使得食管癌 早期筛查现状得到改善。早期食管癌的治疗一直是研究者关注的焦点和难 点。传统上，外科手术为早期食管癌治疗的首选方法，具有包括提供准确 的病理分型、较长的无肿瘤生存期等优点。经验丰富的术者操作可降低手 术相关不良事件发生率，但是大容量的中心也有较高的治疗相关发病率和 手术死亡率。食管癌切除术后的长期症状，如吞咽困难、反流、吻合痿 等不良事件显著影响患者的生活质量［8-13］。然而，与外科切除相比，内 镜下治疗侵袭性小、手术死亡率和治疗相关发病率低，患者术后生活质量 显著提升［14］。随着内镜诊疗系统的不断完善，内镜下微创手术已经成为 早期食管癌患者保留食管治疗的首选方式。
内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、内镜下黏 膜剥离术(endoscopic submucosaldissection, ESD)、光动力疗法
(photodynamic therapy，PDT)、射频消 融 术(radiofrequency ablatio RFA)、激光疗法、氯气等离子体凝固术等内镜下治疗手段已经 成为食管癌早期病变外科手术的替代疗法［15］。目前，食管癌内镜下治疗 主要手段为EMR 和ESD o 1980年代后期，EMR 首创于日本并在胃肠 道肿瘤中应用，后被用于早期食管癌的治疗。应用过程中发现较大的肿瘤 需要分段切除，使术者不能获得足够的病理组织进行临床分型和分期，因 此只能在较小的肿瘤中选择性使用°ESD的问世弥补了这一不足，其具有 微创性和高的整块切除率以及较低的复发率。更大的切除范围可提供完全 切除(R0切除)的组织学证据，病变直径＞15 mm 的早期患者可以选择 ESD。但其技术的实现比EMR困难，需要更长的手术时间，并且术后发 生出血、狭窄(切除标本超过食管周长时更加常见［16］)等不良事件的风 险也有所增加［17-20］。此外，ESD能显著提高我们对Barrett食管异型 增生和浅表癌进行可靠分期和明确切除的能力，但要想扩大它的使用，必 须要克服技术的困难、学习时间和手术时间长以及住院时间限制等问题 ［21］。同时，参考ESD在胃肠道方面的应用，将其和新型牵引方式进行 结合可获得更好的效果［22］。EMR包括透明帽辅助内镜下黏膜切除术
(endoscopic mucosal resection with a cap，EMR-C )和条带结扎内 镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection with a ligation device，EMR-L )两种，临床结果显示二者安全性一致，但后者手术时间 更长［23］。RFA被证明在根除异型增生和肠上皮化生以及降低腺癌进展风 险方面是有效的，但是在鳞状上皮异型增生方面的作用有待进一步研究。 其它一些治疗手段的研究和应用也取得了初步的成效，局限性地应用于食 管癌的治疗，期待进一步的研究结果［24-25］
1外科手术治疗食管癌的发展现状
外科手术是早期食管癌的主要根治性手段之一，中晚期食管癌主要是通过 以外科手术为主的综合治疗实现肿瘤根治或生存期延长。随着外科技术的 进步，除传统开放手术外，食管癌微创切除术（机器人辅助或胸腔镜辅助 下的食管癌切除术）已成为食管癌患者合适的选择［13］。尽管微创手术和 开放手术对患者术后生存期的影响尚存在争议，但前者在减轻疼痛、改善 预后和加速康复方面的优势是很明显的。目前国内食管癌开胸手术主要经 右胸入路，经右胸行完全淋巴结清扫能降低术后淋巴结转移和复发率，提 高患者5年生存率［26］。仅在经右胸无法完成的情况下才会选择经左胸入 路。国外报道了经胸腹联合入路有利于淋巴结的清扫，目前食管癌微创切 除术几乎均为胸腹联合或经右胸入路。经食管的食管癌切除术不包括纵隔 淋巴结清扫，具有更低的肺部并发症发生率和死亡率。尽管食管癌微创切 除术后患者的并发症发生率和死亡率有所下降，食管癌切除术作为最具侵 袭性的外科手术，术后患者吻合痿和肺部并发症的发生率和死亡率都很 高［13,27］。在治疗效果方面，现阶段对于进行术前新辅助化疗还是术后放 射治疗和化学治疗（放化疗）能获得更好的治疗效果尚无定论。
2外科手术与内镜下切除
2.1保留食管的食管癌综合治疗概念
保留食管的食管癌综合治疗即以内镜下切除为主要手段的食管癌治疗方 式。内镜下切除食管局部癌前病变或早期癌组织，术后几乎完整保留食管 的解剖形态和生理功能。并在应用中根据食管癌分期辅助以消融术、放化 疗等手段，从而形成一种综合的食管癌治疗新模式。异于胸外科食管癌切 除术中切除食管后通过胃代食管、小肠代食管或结肠代食管重建消化道的 治疗方式，具有创伤小、恢复快的优点。最大的特点在于很好地保留患者 术后食管的功能，使患者术后的生活质量获得了极大的提升，这也是目前 大多数患者愿意接受内镜治疗的原因之一。
2.2保留食管的食管癌综合治疗的发展现状
是否已发生淋巴结转移是影响早期食管癌手术方式的一个关键因素，因此 食管浅表肿瘤术前淋巴结是否转移的评估对患者治疗方式的选择至关重 要［28］。评估错误会导致早期食管癌治疗不足或过度［29］。此外，食管壁 癌组织浸润深度也是考量是否可行内镜治疗或是否需要联合治疗的关键 点。由于内镜下切除不包括淋巴结清扫，因此通过内镜切除较难获得准确 的淋巴结转移信息。目前，淋巴结转移情况主要是通过CT、正电子发射 计算机断层显像(positron emission tomography ，PET)和内镜超声 进行评估，但是这些方法的准确性还不足以完全排除淋巴结转移的存在。 内镜下预测淋巴结受累情况和评估浸润深度的方法包括内镜下切除和超 声内镜。超声内镜是评估组织学浸润最准确的方法，内镜下切除是最准确 的分期工具［25］。早期发现和干预后患者5年生存率增加，这种早期食管 癌筛选对患者有利［30］。
美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network NCCN ）建议早期食管癌Tis和T1a首选内镜下切除。T1a患者是内镜 切除的最佳对象，T1b患者的治疗方式视情况选择内镜治疗或外科治疗 ［25］。实际上内镜下根除早期食管恶性肿瘤的目的是早期治疗和预防进展， 并且为肿瘤分期提供准确的病理信息，但根除效果很大程度上取决于所选 的患者，比如Barrett相关高级别异型增生应用内镜下根除术联合RFA 能够获得较好的5年生存率［31］。
Barrett食管是一种食管内膜的改变，Barrett相关低级别异型增生和高 级别异型增生进展为腺癌的概率分别为0.7%和7%，其被认为是食管腺 癌主要的前体病变。早期发现并干预是预防其进展为食管腺癌的关键，也 是控制腺癌发病率升高的有效手段［30］。先前，食管切除术是治疗高级别 异型增生和癌的唯一选择，但其围术期的发病率和死亡率高，并且患者术 后生活质量差。内镜技术的发展使得Barrett食管异型增生和黏膜内癌的 治疗由食管切除术转变为内镜下切除和消融治疗，内镜下根除Barrett食 管是可行的［5,32-34］。早期腺癌接受EMR 的患者5年生存率达98%， 有效率为97% ~ 98%。内镜下逐步根治性切除（stepwise radical endoscopic resection， SRER ）和EMR 都是有效的，但是前者不良事 件（狭窄、穿孔、出血）发生率较高［35］。
腺癌原发灶处理后，残留的肠上皮化生的处理也是减少内镜治疗后复发的 关键。研究显示RFA对肠上皮化生有很好的疗效。内镜下治疗联合RFA 是治疗早期腺癌的标准方法。早期鳞癌也可以选择内镜治疗，最好选择
ESD[28,36]。
事实上，局限于黏膜内的鳞癌的淋巴结转移风险还存在争议，因此T1a期 的鳞癌患者需要慎重选择内镜下治疗。由于鳞癌的转移风险相比于腺癌较 高，内镜下切除仅限Tism1和T1am2 水平，但是T1am3 和T1bsm1 患者使用内镜治疗需要无淋巴结转移的证据，需要理性选择［5］。一项内镜 下切除术后联合食管癌切除术或者放化疗的对比研究［37］发现治疗食管鳞 癌侵袭深黏膜(T1am3/T1b )时，高复发风险患者应当行食管癌切除术， 非高复发风险患者需行辅助放化疗。
目前尚无食管浅表鳞癌淋巴结转移情况的准确检测工具。有研究［38］对浅 表鳞癌淋巴结转移危险因素进行分析，发现肿瘤大小、脉管侵犯以及浸润 深度是食管浅表鳞癌淋巴结转移的独立预测因素，构建了淋巴结转移预测 的风险分层系统(risk stratification sys，emSS);见表 1。RSS 得分 >3为淋巴结转移高风险，RSS得分<3为转移低风险，RSS得分=0为 无转移风险。该系统显示出良好的淋巴结转移预测能力，能够在为患者选 择治疗方法时进行参考。由于其受限于样本量和回顾性分析，可能存在偏 倚，还需要进一步完善。
表1淋巴结转移预测的风险分层系统［38］
因素
RSS得分(分)
0
1
2
3
肿瘤大小(mm)
W15
>15
——
—
侵袭深度
黏膜
—
—
黏膜下层
LVT
否
——
是
——
RSS：风险分层系统;
LVI：
淋巴管血管侵袭

消融术在Barrett异型增生治疗的成功率和并发症方面的表现都很好，尽 管目前显示出一定的临床潜力，但是其进展的风险高，考虑到成本和风险 因素，因此目前不建议单独行内镜下消融术治疗Barrett食管［14,34,39］。 RFA 后行 EMR (f-EMR+RFA )和逐步行 EMR (s-EMR)对 Barrett 食 管的根除率都很高，但是后者出血、穿孔、狭窄等不良事件的发生率高［40］。 内镜治疗的食管肠上皮化生完全缓解后复发概率较高，少数会进展为 Barrett食管、高度异型增生甚至是腺癌［41］，因此要加强随访。ESD是 罕见食管颗粒细胞瘤的低风险、有效治疗方法，可用于局限于黏膜和黏膜 下层的颗粒细胞瘤［42］。
美国批准PDT作为异型增生的Barrett食管的治疗方法，日本已经批准 其作为食管浅表鳞癌的内镜下消融治疗手段，此外有症状的梗阻性食管癌 的姑息性治疗以及放化疗失败后患者治疗都是安全有效的［43］。其可以减 少腺癌的发生，但受到高的狭窄形成率和昂贵的手术费用的限制，如果能 解决这方面的问题，其或许会成为一个有效的方法［44］。研究［45］发现内 镜下冷冻治疗对食管癌既有治疗作用又有姑息性作用，在未来或可用于从 低级别异型增生到早期食管癌甚至是晚期食管癌的治疗。
内镜下食管癌切除有发生穿孔出血和狭窄的风险，但是绝大多数的出血都 能控制，术中出血可以使用内夹夹持止血。通过类固醇治疗可以降低狭窄 率［12,46-48］，但是应当注意类固醇的不良反应，不能使用此类药物的患 者应考虑其它方式。内窥镜球囊扩张术和预防性支架植入通常可以解决这 一问题［31,49-50］。球囊扩张术后难治性的狭窄可以使用根治性切开或者 金属支架［51］。预防和治疗术后狭窄的方法还有待进一步研究。
内镜治疗早期食管癌的局限性也正在探讨，其需要严格的肿瘤分期，在具 有淋巴结转移或者淋巴结转移可能性大的T1b患者，或者食管壁浸润过 深的患者中的应用是有限的。使用新辅助治疗手段实现肿瘤降期后再行内 镜治疗或在内镜治疗后联合其它治疗方式治疗此类患者是接下来需要进 一步研究的方向。
此外，临床上对T2期食管癌的分期不够理想，通常会导致过度治疗。基 于内镜切除术的优势，对于某些没有高风险特征的患者，内镜切除术有可 能会成为食管切除术的替代方法［52］。实际上，44%的T2期食管腺癌 是T1期肿瘤，为了避免不必要的食管切除术，建议对T2期食管腺癌患 者先采用内镜治疗进行评估［53］。内镜治疗范围的扩大显现出其实施的可 行性和患者的可接受性，也提示准确的病理分期对于食管癌治疗的重要 性，谨慎选择适宜患者进行内镜治疗，以获得好的生存获益。
2.3 内镜治疗和外科手术的比较
一项基于国家癌症数据库的回顾性队列研究［54］发现，在早期食管腺癌患 者中，内镜切除和食管切除术后存活相当，但是内镜切除有较短的住院时 间，较低的再住院率和90 d死亡率，但是存活超过90 d的患者中，食 管切除术能够为患者提供更好的总体生存率。一项内镜切除和选择放化疗 对I期食管鳞癌疗效的对比研究［55］显示，T1b (sml〜2)的食管癌患者 应用“内镜切除选择性放化疗”和食管切除术效果相当，提示保留食管的 综合治疗是可行的。食管切除术作为标准治疗方式和内镜切除术进行比 较，长期观察发现二者远期疗效相当［21］。食管切除和内镜切除术后3年 和5年生存率不同，随着时间的推移，外科切除在生存方面是有优势的， 内镜在控制癌症相关死亡率方面是有优势的，但是其疾病的复发率较高， 如果仅考虑控制手术相关的合并症和死亡率，内镜治疗显然是可行的［15］。 有研究［56］表明，早期食管癌经手术切除的T1bsm3 患者存在淋巴结转 移，同时sm1和sm2的患者中也存在淋巴结转移，因此这类早期食管 癌患者仍主张手术根治。内镜切除使部分患者获益，但在生存获益方面内 镜切除似乎不如手术切除，寻求以内镜为主的联合治疗可能会有更好的疗 效。
保留食管的食管癌综合治疗模式对胸外科医生的启示
（1）早期食管癌预后相对较好，在治疗选择上也有更大的空间。早期接 受内镜切除、单独放化疗等非外科切除的保留食管的方法进行干预，患者 在获得良好生存获益的同时也有较好的生活质量。因此，早期筛查对于食 管癌患者而言尤为重要。胸外科医生有义务担负起关于食管癌癌前病变及 早期食管癌相关知识的分享，利用大数据的分析结果来建议食管癌相关高 危人群进行早期筛查、癌前病变的处理、生活方式的改善。这对降低食管 癌发病率、应用保留食管的综合治疗模式、为患者提供更好的生存获益都 是有效的。
（2）内镜切除能被较多患者接受，主要原因在于其为患者取得良好的生 存获益的同时，极大程度保留了患者食管的解剖结构和生理功能。相比之 下，胸外科行食管癌切除术后患者的生活质量较差，这种具有极大侵袭性 的手术方式应当得到改进，在确定早期食管癌患者治疗方式时应尽力考虑 为其保留食管功能。因此胸外科医生可以考虑部分切除后联合辅助治疗， 甚至在肿瘤分期允许情况下使用其它保守治疗方式替代食管切除，提升患 者的生活质量。在综合考量治疗结果的同时，要更加关注患者术后的生活 质量问题，这一点往往在临床实践中未得到重视。
（3）临床上早期食管癌治疗中，胸外科干预和内镜治疗是独立进行的， 尚没有统一的标准和清晰的界限来区分早期食管癌患者选择合适的治疗 方式。胸外科医生认识到内镜在早期食管癌治疗中的优势，同时也应当重 视其目前存在的诸多限制。多学科联合诊疗是目前的发展趋势，胸外科医 生可牵头建立专门针对早期食管浅表癌的包括胸外科医生、内镜医生、肿 瘤科医生和护理团队等在内的多学科诊疗小组，发挥各自的优势。在目前 存在争议的腺癌T1b期、鳞癌T1am3和T1b甚至是现已开始尝试使 用内镜治疗的T2期食管腺癌的患者中，利用内镜下切除和内镜超声技术 进行准确的分期和评估，使用和开发新的食管浅表鳞癌淋巴结转移风险预 测系统，为早期食管癌患者选择适当的治疗方案。重视出院宣教和定期随 访，这可能会改善内镜切除术后复发问题。与此同时，胸外科医生依托其 在肿瘤外科治疗中的经验，对暂时不适合但有可能使用内镜治疗的患者进 行放化疗、免疫疗法等实现肿瘤降期的基础上再行内镜下切除。发挥胸外 科在防止术中出血、术后吻合痿和狭窄治疗方面的先进理念，减少围术 期不良事件发生，改善患者术后生活质量和生存期。