骨关节炎治疗安全用药手册.docx

骨关节炎治疗安全用药手册骨关节炎（OA ）是最常见的关节疾病，也是引起关节功能障碍、甚至残疾的主要原因，其是关节软骨纤维化、皲裂、溃疡和脱失而致的退行性疾病，主要表现为关节疼痛、肿胀、功能障碍等，好发于中老年人，与年龄、肥胖、炎症、创伤、关节不稳定、积累性劳损或先天性疾病、遗传和体质因素等有关。OA根据病因不同，可分为炎症型、代谢型、创伤型、遗传型等不同表型，其病变机制与损伤和免疫炎症等有关。骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，既往传统的治疗策略，主要是针对软骨退变，侧重于改善关节软骨结构为主要目标，但不能有效改善关节的疼痛和功能，阻止关节破坏和增生。随着国内外关于OA治疗指南的不断更新及OA发病机制的深入研究，OA作为全关节疾病，其治疗的关注点从“结构性损伤”理念转换到以“疼痛功能为本”的个体化管理理念，同时OA的临床表现主要是由疼痛驱动的，故治疗OA的关键为改善OA者的疼痛与功能。OA的疼痛是一种混合现象，涉及外周和中枢神经机制，且受多种因素调节，且受累关节的外周损伤是OA疼痛的外周敏化和中枢敏化的关键因素。OA关节疼痛及功能的治疗药物主要包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、阿片类镇痛药物、度洛西汀、糖皮质激素、透明质酸类制剂等。.非甾体类抗炎药物（NSAIDs）NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素的生成，而产生抗炎、镇痛、解热、抗风湿、抑制中枢或外周疼痛敏化（氟比洛芬酯、塞来昔布、帕瑞昔布等）作用，是最常用的治疗OA的药物。外用NSAIDs如双氯芬酸乳胶剂、氟比洛芬凝胶贴膏、洛索洛芬贴剂等，既往国内外推荐OA关节疼痛及功能的治疗药物首选外NSAIDs。若外用NSAIDs效果欠佳，可服NSAIDs，服制剂首先推荐对乙酰氨基酚，其次是双氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布等。其中对乙酰氨基酚无抗炎、抗风湿作用，骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，最新的研究表明，对乙酰氨基酚减轻疼痛的作用非常微弱，且易出现胃肠道症状和肝毒性等不良反应及增加全因死亡率。2019年OARSI制定的髋关节、膝关节、多关节的OA非手术治疗指南中明确不推荐首先使用对乙酰氨基酚进行治疗。注意事项：NSAIDs应使用最低有效剂量，最短疗程。有胃肠道危险因素者优先选用选择性COX-2抑制剂（如美洛昔康、塞来昔布、帕瑞昔布等）或非选择NSAIDs+质子泵抑制剂（PPI）。老年者应注意心血管和胃肠道的风险。此外，对乙酰氨基酚偶见皮疹，有报道极少数使用者可能出现致命的、严重的皮肤不良反应，如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens Johnson综合征（SJS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），可在没有征兆的情况下出现。当出现皮疹或过敏反应的其他征象时，如用药后出现瘙痒、皮疹，尤其出现腔、眼、外生殖器红斑、糜烂等，应立即停用药物。二. 阿片类镇痛药物通过作用于中枢或外周的阿片类受体而镇痛，并有效缓解烧灼痛、针刺痛及痛觉超敏NSAIDs不能充分缓解疼痛或有用药禁忌时，可考虑用弱阿片类药物，如服可待因或曲马多等。骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，有研究报道，使用阿片类镇痛药物治疗OA可能会增加全因死亡率的风险。注意事项：服阿片类镇痛药物（速效或缓释剂型）可能会增加胃肠道不良事件及中枢神经系统不良事件发生的风险，且有一定的成瘾性。曲马多禁用于已知或怀疑胃肠道梗阻者、急性或严重支气管哮喘者及呼吸抑制者。三. 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）OA疼痛发生与神经性疼痛的外周敏化和中枢敏化机制相关，其主要的神经疼痛递质是5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）。SNRIs度洛西汀通过抑制5-HT和NE的再摄取，提高两者在突触间隙的浓度，在疼痛传导途径中的下行通路发挥作用，并在改善睡眠方面有显著效果。骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，研究表明5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）度洛西汀可有效减轻OA者的疼痛，改善关节功能，已被批准用于治疗OA所致的慢性疼痛。注意事项：不良反应有恶心、便秘、干、镇静、共济失调等。禁用于闭角型青光眼者；禁止与单胺氧化酶抑制剂或和5-羟色胺强化剂联用，因会出现中枢五羟色胺综合征。慎用于胃肠道排空慢、有直立性低血压或晕厥病史、躁狂或有躁狂病史（特别是双相情感障碍者）、癫痫或癫痫病史者，或从事注意力高度集中的机械操作、高空作业、驾驶者。四. 关节腔内注射类药物如糖皮质激素、透明质酸衍生物。糖皮质激素可抗炎、缓解疼痛，关节腔注射长效类药物能缓解疼痛、减少渗出，适于有炎症或同时伴有渗出的OA者。骨关节炎的治疗:从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，其远期疗效尚存争议。注意事项：关节腔反复注射糖皮质激素可加速骨量的丢失，建议同一关节不宜反复注射，注射间隔时间不应短于46个月每年应用最多不超过23次。过多的关节腔穿刺除了并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。透明质酸是一种高分子直链聚糖，是滑液和软骨的天然重要组成成分，有高度的黏弹性。关节腔内注射透明质酸类制剂治疗，对减轻关节疼痛、改善关节功能有一定效果。骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，近年的荟萃分析表明，关节腔内注射透明质酸类制剂疗效尚不确切。2019年OARSI指南中仅推荐用于膝OA，且对非药物疗法和NSAIDs、关节腔内注射糖皮质激素疗效不佳的膝OA者采用关节腔内注射透明质酸类制剂治疗。注意事项：不良反应有头痛、过敏反应、注射局部和关节出现轻微或中度疼痛和肿胀积液、注射后关节化脓性感染等。禽类和蛋类过敏者慎用，禁用于关节内感染、凝血功能异常者，最好不与糖皮质激素及局部麻醉药物在体外混合后一起注射，但可分管先后注射，联用。五. 其他如氨基葡萄糖与硫酸软骨素。氨基葡萄糖为天然氨基单糖，是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖的成分；硫酸软骨素是由糖分子组成的氨基葡聚糖，可通过竞争性抑制降解酶活性，减少软骨基质的破坏。骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，研究表明氨基葡萄糖、软骨素可改善关节软骨的代谢，同时缓解OA的疼痛症状。但有Meta分析提示两者治疗无效。2019年欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会（ESCEO）制定的膝骨关节炎管理流程中建议，氨基葡萄糖和软骨素可作为OA治疗的基础药物，并可长期应用。而2019年OARSI制定的膝、髋、多关节骨关节炎的非手术治疗不推荐使用。有部分专家建议使用氨基葡萄糖和软骨素3- 6个月，无效则停止使用。另外，骨关节炎的治疗：从关注关节结构损伤到以疼痛功能为本的个体化管理（2020年）中指出，人源化神经生长因子（NGF）单克隆抗体他尼珠单抗，可减轻OA者的关节疼痛，改善功能，但会增加感觉异常等不良反应，其确切疗效和不良反应还需进一步研究证实NGF属于神经营养因子家族，在发育过程中对感觉神经元和交感神经细胞的存活至关重要，组织损伤、炎症和慢性疼痛过程中机体NGF水平可升高，NGF与其受体结合，会激活多种疼痛信号通路，而致疼痛。