NSAIDs非甾体类抗炎药.pdf

非苗体类抗炎药Quintessence1 1非留体类抗炎药(Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDs)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的 第三大类药NS AID的历史1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能 不稳定的原始乙酸水杨酸1 1899年拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂1 1964年推出首款非俗体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年科学家范尼（JohnVag）提出阿司匹林及相关的非常体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。1 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液 的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列腺素相关的关节炎）作 出反应，加重炎症。机制：目前的NSAIDs花生四烯酸目前的NS AIDs环氧化酶道性 炎痛肠辟 抗止胃肾X，保护胃肠道粘膜*花生四烯酸代谢感染或理化因素脂氧化酶 r 磷脂酶活化一皮质激素-Oo些外线脂氧化物 花生四烯酸 2-趋化性脂白 细 胞血 小 板202,环氧化酶NSAIDs白三烯y羟基二十碳烯酸自由基(。2,山。2等)内过氧化物(PGG2 pgh2)前列环素前列腺素血栓素A2(PGI2)(PGEb PGE2)(TxA2)前列腺素前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原 子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液 中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理 功能。、许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素 D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重 水肿、增加血管的通透性，他们也能增加柘害感受器对疼痛期激 的敏感性PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非雷体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。NSAIDS的作用NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释 放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴 细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见NS AIDs对细胞周期可能的影砸:可能停止前列腺素 刺激的细胞增生:可能通过改变基因 表达诱导细胞凋亡有丝分裂 细胞周期开始PGsNSAIDs细胞凋亡NSAID作用于免疫系统PGs(前列腺素)能抑制细胞介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PGE2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素(PGs)正满足的医学iIJJ NS AIDs无可争议的疗效 NSAID胃病和危险因素 预防和处理NSAID胃病的可选方案NSAID的应用十分普遍 每天全世界有约3千万人使用NSAID 每年的处方量达5亿 40%NSAID使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在增加一非处方药的增加一人口老龄化对于其它疾病作用的认识NSAIDs药物 甲酸类 乙酸类 丙酸类 苯乙酸类 昔康类 非酸类乙酰水杨酸（阿司匹林）吧味美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 布洛芬、蔡普生 双氯芬酸（双氯灭痛）毗罗昔康（炎痛喜康）尼美舒利环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布常用非笛体类抗炎药(NSAIDs)分类英文平衰期(h)总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类 乙酰 水杨酸Acetysalicylate AcidAspirin2-3小剂量1 NSAID(170)其它(109)含病变病人的百分比Geis,et al,J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991NS AID所致的严重胃肠道并发症 NS AID会导致严重的胃肠道并发症如：一穿孔一溃疡/梗阻一严重的出血 在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症 发生率为0.95%与FDA估计的每年2-4%相近1.Silver stein et al.19952.F-D-C Reports,November 30,1987生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险因素Corhort研究ARAMIS数据年龄 有NSAID胃肠道副作用 胃肠道疾病住院史 关节炎相关的望残疾 NSAID剂量 同时使用强的松 同时使用H2拮抗剂，其 它胃肠道药物MUCOSA研究年龄PUD 史上消化道出血史心血管疾病史男性同时使用抗酸药物 mHAQ评分增加Fries.J Rheumatol,1991.Singh et al.Arch Intern Med,1996.SilverStein et al.Ann Intern Med,1996.Simon et al.Fam Med,1996NSAID重上“匕道3MUCOSA研究中危险因素联合作用6个月并发症 发病率(%)*联3种危险因素Silverstein et al.1995NS AID所致胃病 在美国的发病率和死亡率疾病 暴露人数RA 2百万可疑OA 3百万OA/其它 8百万住院人数/年30,00021,00056,000每年总住院人数：107,000每年死亡人数：16,500Singh:Am JMed.1998;105(suppll lB):31s-38sNS AID的不耐受性 上消化道（UGD的不耐受性是制约NSAIDs使用 的主要因素大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非常常见NSAID使用者发生消化道症状的情况是非NSAID使用者的L8倍NSAID不耐受的结果 NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状 NSAID的更换很常见:1020%接受NSAID处方者在24月内会使用另一种NSAID,其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受 内窥镜检查Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较1994年美国每百万人死亡率 数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库-161412108 6 42 ooooOI/MzlK宫颈癌 哮喘 恶性黑 NSAID相关 白血病 糖尿病 AIDS 色素瘤胃肠道并发症40,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,000Singh G.and Ramey,1998应用NSAID与其它原因导致的死亡比较年死亡 危险度(%)0-4 n 0.36吸烟o癌症眼用NSAIDQ车祸Q家庭意外飞机失事Fries et al.1991;Wilson&Couch 1987NSAIDs对致癌作用的影厢 通过对环氧化酶的抑制（COX）了致癌作用 环氧化酶可能一直接激活致癌原产生MDA（诱变原和致癌原）一形成自由基NSAIDs阻断NSAIDs尚不能满足医疗的需要 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用一胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）一在肾功能损害的病人降低肾功能一降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）FDA建议NS AID产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差不同的NS AID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬-胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体不减少溃疡并发症的危险性是高NSAID治疗的胃肠道 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素如：酒，烟NSAID道?药物溃疡并发羽H2拮抗刑奥美拉哇 硫糖铝 米索前列醇否否否是机是否是剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另 一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作 用增加有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病 的药物有2个以上肾危险因素时，避免使用注意与其他药物的相互作用。如p受体阻断剂氨酰心 安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水 杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤总结NSAIDsWXW抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛无甚百态良彦屏一磊也在麻金书20%至51%?在Hi鲍旗牌降舞NSAIDs 日4环氧化酶-2(COX-2)的发现 发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Raz et al,1989 糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加Fu et al,1990 糖皮质激素不能抑制基础cox活性Masferrer et al,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性coxCOX-2假说：cox存在两种异构体基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)一诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)Needleman,1990克隆出诱导型COX(COX-2)：Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;oanion et al,1992;Hla,1992COX-2表现为：60%与羊的cox(cox-1)相同一可被细胞因子诱导一受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX和COX-2结构Picot et al 1994,kurumbail et al 1996确定COX和COX-2构效关系一设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布(Celecoxib)Kurumbail et al 1996COX和COX-2的结构COX-1端性断。活片疏水【通道】523位有结构较大的异亮氨辱(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)523位 有结构 较小的獭氨酸(valine)让亲水的 侧袋可以形成Adapted from Kurumball et al,1996第一界国际COX-2研讨会C0X-2抑制剂的分类无选择性COX-2抑制剂一对C0X-1和C0X-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性（选择性）COX-2抑制剂C0X-2 的 IC50 比 C0X1 低 2至 100 倍一在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂（COXIB）100倍COX-2选择性一在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1（无胃肠溃疡或 血小板作用）环氧化酉每（Cvclooxv区enase,cox)新概念cox-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG 升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖IL-1,TNF和使COX-2活性升高糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低COX-2/COX-1的临床意义对cox-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDs胃肠道耐受性就越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂(Celebrex,Vioxx)已开始用于临床选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良 反应小理论特异性的COX-2抑制剂（CSI）将具有抗炎、镇痛等疗效、而没有NSAIDs诱发的副作用*CSI=Specific COX-2 Inhibitor特异性COX-2抑制的标准 体内及体外试验对C0X-2均有高度选择性抑制-对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据（胃肠、血小板）抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸（基本的）前歹j腺素胃 肠道NSAIDs非留体抗炎药（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞肾 血小板滑膜细胞内皮细胞抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸C0X-1（基本的）前列腺素（一）COX-2y（诱导的）前列根素糖皮质激素（封闭mRNA的表达）特异性C0X-2抑制剂胃 肠道 肾 血小板NSAIDs非留体抗炎药发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞血小板的环罩COX血小板COX-1血小板聚集COX-1 的 抑制剂出血增加胃粘膜的环氧化酶(COX)胃粘膜的COX-1I(?PGE2 and PGI2COX-1抑制剂一 增加了胃肠道 溃疡的危险粘膜的保护COX-2在治疗和预防癌症中的机理 在结肠直肠癌和FAP的动物模型(MIN mouse and AOM rat)中，COX-2的表达增高 在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高 在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用Searle AOM-induced aberant crypt model(Cancer Res.Oct96)Merck MINmouse(Cell,Nov 96)流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠 直肠癌发生率达50%西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究COX-2结肠癌的化学药物预防在1983年发表了第一篇报告：舒林酸减少了结 肠息肉病NSAIDs调整了腺瘤性息肉的生长方式正常_J泉瘤病_结肠粘膜 息肉 癌对乙酰氨基酚及激素不能降低危险C0X-2在息肉和肿瘤高水平表达，C0X-2可能 遏制了细胞凋亡一流行病学资料提示化学药物预防取决于剂量和 时间因素COX2抑制剂的临床应用 关节炎一类风湿性关节炎一骨关节炎一其它类型关节炎 疼痛一与关节炎有关的疼痛一其它类型的疼痛 癌症的预防结肠癌 中枢神经系统的疾病阿尔茨海默症阿尔茨海默症(AD)回顾性分析 McGreer(1990)报道：在老年病人中，类风湿关节炎的病 人同时患AD的发生率降低 Lucca(1994)报道：参加AD临床药物验证的病人几乎无使 用非常体抗炎药的过去史 Rich(1995)报道：服用NSAID的病人发病晚，病情轻以及 AD病情进展缓慢在危险人群中结肠癌的发病趋势12108%6420FAP Fan UC NOHis RiskFAP：家族性肠腺 瘤息肉病UC：溃疡性结 肠炎Fam His：家族史Adapted From:Phamacotherapy 1998;18(2):437阿尔茨海默症的基础科学研究发现免疫和慢性炎症的机制：一AD病人的细胞因子活性增加，如白介素-1B、白介素-6及肿瘤坏死因子等细胞因子是细胞损伤时，急性期反应物的 介导因子初步的资料提示：在AD病人的脑脊液中IL-6&TNF（肿瘤坏死因子）升高Fillit H.Nurosci 1991;129:318-20Aisen PS.Am J Psychiatry 1994;151:1105-13抑制COX-2在阿尔茨海默症中的作用 炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子,这些是COX-2强有力的诱导剂 COX-2可能对维持AD病变中的炎症起作用 体外和动物试验资料提示COX-2的过度表达 可能与神经细胞的凋亡机制有关Tocco G et al.Experimental Neurology 1997;144:339.总结NSAIDs可以分为非特异性的、COX2选择性或 COX2特异性抑制剂NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式来表示COX2的选择性以C0X-2/C0X-1IC50的形式表达 对COX2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他 NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下,引起的胃肠道不良反应发生率较低（品名和结构式）商品名：赛扑达正式品名：尼美舒利颗粒英文名：Nimesulide GranulesNHSO2cH3no2化学名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32 性状：本品为黄色混悬颗粒，味甜。尼美舒利抗炎作用机制1、选择性抑制前列腺素合成2、降低被多形核白细胞激活而产生的活性过氧化物（氧自由基。2一）3、抑制被活化细胞中的血小板凝集因子的合成4、消除次氯酸的作用，可将次氯酸限制在细胞外，防止弹性蛋白酶破坏结缔组织5、防止a-1-蛋白酶抑制剂失活6、抑制蛋白酶（例如弹性蛋白酶、胶原蛋白酶）7、抑制组胺释放8、通过抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成9、通过抑制金属蛋白酶（Metalloprotease）合成而减轻骨基质的降解10、弹力抑制诱导性血小板凝集作用尼美舒利作用机制的新进展M.Bevilacqua.E.Magni Drug 46(Suppl.1):40-47 抗 炎作用 L抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C产生的氧自由基 产物,从而抑制炎症的反应。.2.与其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人类嗜碱性粒.细胞组织胺的释放，因而可应用于治疗慢性哮喘。3.抑制血小板活化因子的释放，抑制炎症反应的扩大。退热作用 抑制同型和异型多形核白细胞的聚集，减轻炎症反应 抗蛋白酶效应 尼美舒利能抑制基质溶解素释放入基质、防止金属蛋白 酶抑制剂降解、防止金属蛋白酶激活且呈剂量效应关系,减轻骨关节炎症中胶愿纤维和蛋白多糖的代谢异常。尼美舒利 消炎痛口尼美舒利 消炎痛抑制率尼美舒利和消炎痛对cox-1的抑 制作用对数浓度（M）尼美舒利和消炎痛对COX-2的抑 制作用对数浓度（2尼美舒利与传统NSAID比较特点1、它对炎症过程中产生的前列腺素合成酶有选择性抑制作用，而对胃肠道粘膜有保护作用的前列腺素抑制较少，可避免 一或减轻因长期用药而引起的胃肠道粘膜损害.2、抑制激活的白细胞产生氧自由基，可减轻炎症时氧自由基导、致的损害，其中以呼吸道结缔组织及软骨组织更有明显的临床意义。3、抑制组胺释放，也不会促使白三烯的合成，因而不会像阿斯匹h林等引起的过敏反应，导致支气管收缩。动物试验还证明，局部应用赛扑达时，也可达到抗炎的效果。抗风湿药物非备体类抗炎药(NSAID)备体类抗炎药(SAID)改变病情抗风湿药(DMARD)或称慢作用抗风湿药(SAARD)生物制剂(Biologic Agents)关节炎的药物治疗关节炎止痛药 NSAID 关节内注射类风湿NSAID DMARD 关节内注射 糖皮质激素RA临床治疗原则 美国风湿病协会治疗原则初期用药（通常为NSAID）NSAID所致胃肠道不耐受 在胃肠道溃疡的危险因素加用胃肠道保护剂初期使用NSAID即加胃肠道保护剂ACR Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis Rheum 1996OA的综合治疗 美国风湿病协会的治疗原则非药物治疗 对乙酰氨基酚至lg qid 其它止痛药，小剂量洛芬或非乙酰水杨酸足量NSAID加米索前列醇，如果存在危险因素关节炎带来的负担大约1/7的北美洲居民患关节炎骨关节炎 1/I 0一类风湿关节炎1/100引起老年人（65岁）活动受限最常见的慢性疾病医疗费用+间接费用=每年550亿美元非药物治疗 社会支持 教育 辅助设施/矫形器 减少负重 热疗 加力训练 活动度训练