肝硬化合理用药.docx

肝硬化合理用药
在我们身边，有的朋友因乙型肝炎病毒（HBV ）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等原因导致肝功能减退、食管胃静脉曲张、腹水。这时候，要当心肝硬化。
肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征。
那么，得了肝硬化怎么治疗呢？
肝硬化的药物治疗包括病因治疗、抗炎抗肝纤维化治疗等。
一、肝硬化药物治疗方法
肝硬化诊断明确后，应尽早开始综合治疗。重视病因治疗，必要时抗炎抗肝纤维化，积极防治并发症。
I病因治疗
病因治疗是肝硬化治疗的关键，只要存在可控制的病因，均应尽快开始病因治疗。
HBV所致的肝硬化抗病毒治疗参考《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》。若存在肝硬化的客观依据，不论丙氨酸氨基转移酶和HBeAg的状态如何，只要可检测到HBV DNA，均建议进行积极的抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化患者，HBV DNA检测不到但HBsAg阳性，建议采用抗病毒治疗。推荐应用强效低耐药的抗乙肝病毒药物恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦和干扰素。
HCV所致的肝硬化抗病毒治疗参考《丙型肝炎防治指南（2019更新版）》。所有HCV RNA阳性患者均应接受抗病毒治疗。慢性HCV感染的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物的泛基因型时代，其在已知主要基因型和亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答，并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少，除了失代偿期肝硬化、直接抗病毒药物治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林治疗，因此，泛基因型方案的应用可减少治疗前和治疗中的监测，也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。
但需要明确的是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过直接抗病毒药物临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上持续病毒学应答的基因亚型和耐药相关替代突变的感染者中，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。
酒精性肝硬化治疗可参考《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》。非酒精性脂肪性肝病的治疗可参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》。
自身免疫性肝病所致肝硬化可分别参考《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）》、《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》和《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（2015）》。IgG4相关性胆管炎酌情应用免疫抑制剂、介入治疗或外科干预。
肝豆状核变性肝硬化患者应避免食用富含铜的食物，如贝类、坚果、蘑菇和动物内脏。常用螯合剂为青霉胺，也可选曲恩汀。服锌制剂（如醋酸锌、葡萄糖酸锌）等。失代偿期肝硬化患者应尽快开始肝移植评估。
血色病肝硬化应限制饮食中铁的摄入，减少铁的吸收，能耐受者可给予治疗性静脉放血，使血清铁蛋白浓度维持在50〜1^g/L。避免输注红细胞。可应用铁螯合剂（如去铁胺或地拉罗司）治疗。
药物及化学物质所致肝硬化治疗可参考2015年《药物性肝损伤诊治指南》。
血吸虫病肝硬化和华支睾吸虫病肝硬化存在活动性感染时均可首选吡喹酮治疗。
其他原因所致肝硬化者，应尽力查明原因后针对病因进行治疗。如右心功能不全或缩窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，应首先解除右心负荷过重因素；布加综合征等肝流出道梗阻时应解除梗阻。
I抗炎抗肝纤维化治疗
对某些疾病无法进行病因治疗，或充分病因治疗后肝脏炎症和（或）肝纤维化仍然存在或进展的患者，可考虑给予抗炎抗肝纤维化的治疗。
常用的抗炎保肝药物有甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类、腺昔蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等。这些药物可通过抑制炎症反应、解毒、免疫调节、清除活性氧和自由基、调节能量代谢、改善肝细胞膜稳定性、完整性及流动性等途径，达到减轻肝组织损害，促进肝细胞修复和再生，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能的目的。
在抗肝纤维化治疗中，目前尚无抗纤维化西药经过临床有效验证，中医中药发挥了重要作用。中医学认为肝纤维化基本病机是本虚标实，主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热（解毒）利湿法等。目前常用的抗肝纤维化药物包括安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等，在中医辨证基础上给予药物效果更佳，其方药组成均体现了扶正祛邪、标本兼治的原则。临床研究发现，在抗病毒治疗基础上加用这些药物治疗慢性乙型肝炎患者可进一步减轻肝纤维化。
I腹水的治疗
腹水的治疗可参考2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》。1级腹水和轻度2级腹水可门诊治疗，重度2级腹水或3级腹水需住院治疗。一线治疗包括：限制盐的摄入（4〜6g/d），合理应用螺内酯、峡塞米等利尿剂。二线治疗包括：合理应用缩血管活性药物和其他利尿剂，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦；腹腔穿刺大量放腹水及补充人血白蛋白、经颈静脉肝内门体分流术。三线治疗包括肝移植、腹水浓缩回输、肾脏替代治疗等。
顽固性腹水推荐三联治疗：利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物。不推荐使用多巴胺等扩血管药物。
I消化道出血的治疗
消化道出血的主要原因包括食管胃静脉曲张破裂、门脉高压性胃病和门脉高压性肠病。治疗可参考2016年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》。
二、经典处方解析
处方1
恩替卡韦片0.5mg 1日1次服
适应证：乙型肝炎肝硬化（肝功能正常）患者。
用药解析：临床研究发现，乙型肝炎肝硬化失代偿期病情持续恶化的主要原因在于乙型肝炎病毒持续复制，因此，在治疗上，应当有效抑制病毒复制以控制病情恶化，并减少并发症。恩替卡韦是一类环戊腺鸟昔类似物，在人体内会转化为三磷酸盐，并与三磷酸脱氧鸟嘌吟核昔竞争，从而抑制HBV多聚酶活性，阻止其形成HBV DNA正链，减少患者体内的HBV病毒。此外，恩替卡韦基因耐药屏障较高，可以被长期使用且不产生明显的耐药作用。
成人和16岁以上青少年服本品，每次0.5mg，1日1次。应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
恩替卡韦有效抑制乙型肝炎病毒复制，治疗乙型肝炎肝硬化效果明显，可有效恢复患者肝功能，促进HBV DNA转阴，且不良反应少，安全可靠。
处方2
恩替卡韦片0.5mg 1日1次服
谷胱甘肽片0.4g 1日3次服
适应证：乙型肝炎肝硬化（肝功能异常）患者。
用药解析：谷胱甘肽作为一种强效的抗氧化剂，参与机体多种代谢反应，可通过与体内有毒物质结合，辅助肝脏解毒，减轻肝脏负担，利于患者肝功能的恢复。
恩替卡韦有效抑制乙型肝炎病毒复制，谷胱甘肽保肝，恩替卡韦联合谷胱甘肽治疗乙型肝炎肝硬化具有显著的临床疗效，可有效改善患者肝功能，减轻肝纤维化程度。
处方3
索磷布韦维帕他韦片1日1次服
疗程为12周
适应证：丙型肝炎肝硬化患者。
用药解析：HCV为单股正链RNA包膜病毒，可引起丙型肝炎，导致肝硬化和肝细胞受损，甚至演化为肝细胞癌。该病毒基因组包含10个非结构蛋白和结构蛋白。其中，非结构蛋白参与病毒生命周期的发展，起到调控的作用，而其中的NS5A、NS5B和NS3/4A是目前抗HCV药物临床研究的主要研究靶点。索磷布韦是HCV核昔酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，而维帕他韦是二代NS5A抑制剂，索磷布韦与维帕他韦联合应用有协同作用，无交叉耐药现象，副作用小。
索磷布韦维帕他韦片是我国第一个被批准用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎的服复方制剂，每片含4mg索磷布韦和1mg维帕他韦，治疗丙型肝炎肝硬化效果显著，可明显促进HCV RNA转阴，安全性高。
处方4
螺内酯片40mg 1日3次服
适应证：肝硬化腹水（少量腹水）患者。
用药解析：肝硬化腹水患者钠、水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于
远曲小管和集合管，阻断Na+-K+和Na+-H+交换，导致水钠排泄增多。
螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂，起始剂量40〜80mg/日，以3〜5日阶梯式递增剂量，常规用量上限为1mg/日，最大剂量不超过4mg/日。不良反应为高钾血症、男性乳房发育胀痛、女性月经失调、行走不协调等。
螺内酯是肝硬化腹水治疗的首选药物，治疗肝硬化少量腹水效果显著。
处方5
螺内酯片1mg 1日3次服
峡塞米片40mg 1日3次服
适应证：肝硬化腹水（中量或大量腹水）患者。
用药解析：峡塞米是最常用的祥利尿剂，主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na+、Cl-配对转运有关的Na+-K+ATP酶，从而抑制NaCl的主动重吸收，导致水钠排泄增多。峡塞米存在明显的剂量效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。肝硬化患者服峡塞米的生物利用度较好，静脉效果优于服。峡塞米推荐起始剂量20〜40mg/日，3〜5日可递增20〜40mg，峡塞米常规用量上限为80mg/日，每日最大剂量可达160mgo不良反应为体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。
使用螺内酯与峡塞米的剂量比例为1： 40o理想的利尿效果为每日体重减轻0.3〜0.5kg（无水肿者）或0.8〜1kg（有下肢水肿者）。过猛的利尿会导致水、电解质紊乱，严重者诱发肝性脑病和肝肾综合征。应监测体重变化及血电解质、肾功能。
对于肝硬化中量或大量腹水患者，峡塞米联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。
处方6
注射用醋酸奥曲肽0.1mg静脉注射
5%葡萄糖注射液5ml
注射用醋酸奥曲肽0.6mg
用法：0.025mg/小时 静脉泵注
0.9%氯化钠注射液15ml
凝血酶冻干粉20IU
用法：胃管灌注或服每4小时1次
适应证：肝硬化食管胃静脉曲张并上消化道出血者。
用药解析：奥曲肽为一种人工合成的八肽环状化合物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，但作用较强且持久，半衰期较天然抑素长30倍，且耐受性好。奥曲肽可选择性地减少门静脉及侧枝循环的血流量和压力，降低食管胃底曲张静脉的压力；能够抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，保护胃黏膜，促进胃黏膜的修复，从而有效治疗上消化道出血。奥曲肽通过静脉注射给药，具有药效持久、见效快、可完全吸收的特点，其不良反应较少，可出现恶心、呕吐等消化系统不良反应，通常不会对治疗造成影响，安全性高。
凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，具有良好的抗凝和促凝特性，能够促使纤维蛋白原向纤维蛋白转化，使病灶表面快速形成稳定凝血块，同时也可促进血小板快速聚集，进一步发挥局部止血作用。凝血酶的不良反应较少，目前仅有过敏反应的报道，且可通过过敏测试避免过敏反应，因此凝血酶具有较高的安全性。
奥曲肽联合凝血酶能够发挥药物协同作用，奥曲肽可降低门静脉压力、抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，而凝血酶可发挥凝血功能、诱发血小板聚集等，从而进一步提高止血效果。
奥曲肽联合凝血酶3〜5日，治疗肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血，能够有效止血，减少输血量，缩短止血及住院时间，且安全性高。