免疫耐受形成的机制.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,免疫耐受形成的机制,免疫耐受形成的机制,第1页,免疫耐受,（,Immunological tolerance,）,:,机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。,免疫缺点：非特异性低应答或无应答状态,。,免疫耐受形成的机制,第2页,耐受原：,-,引发免疫耐受抗原。,本身组织抗原,天然诱导耐受；,非本身抗原,(,如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等,),免疫原,(,刺激机体产生特异性,免疫应答,),耐受原,(,不刺激机体产生特异,性免疫应答,),免疫耐受形成的机制,第3页,第一节 免疫耐受研究历史,1945,年，,0wen,等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不一样）,胚胎期形成耐受；,1953,年，,Medawar,等，人工诱导耐受,(,图,),；,1968,年，,Mithison,诱导出成年鼠免疫耐受。,牛血清白蛋白（,BSA,各种剂量重复注射）,成年小鼠,BSA+,弗氏完全佐剂,不产生针对,BSA,抗体。,免疫耐受形成的机制,第4页,图,12-1,诱导小鼠耐受示意图,免疫耐受形成的机制,第5页,第二节 免疫耐受形成机制,固有性免疫耐受,中枢性免疫耐受,外周性免疫耐受,免疫耐受形成的机制,第6页,一、固有性免疫耐受,-,两种机制：,A.,吞噬细胞缺乏识别本身抗原,受体,B.NK,细胞存在抑制性受体,免疫耐受形成的机制,第7页,（一）吞噬细胞对本身抗原耐受,甘露糖受体,(,吞噬细胞）,识别多糖,(,微生物,),杀死微生物；,不识别正常细胞（无对应多糖或被遮,盖）,不杀伤正常哺乳动物细胞。,A.,红细胞衰老死亡,唾液酸结构消失,暴露,N-,已酰葡糖胺,被,吞噬细胞识别吞噬；,B.,理化原因,(,如射线、药品等,),细胞结构改变,被吞噬细胞识别,损伤变性本身细胞。,免疫耐受形成的机制,第8页,（二）,NK,细胞对本身抗原耐受,-,存在,KAR,和,KIR,只杀伤病毒感染细胞，不破坏正常细胞。,病毒感染细胞,KIR,识别分子,(,如,MHC-I,类分子,),表示,抑制性信号不足,NK,细胞杀伤感染细胞。,本身,NK,细胞,KIR,表示,本身免疫病。,免疫耐受形成的机制,第9页,二、中枢免疫耐受,指于中枢免疫器官（胸腺和骨髓），发育中还未成熟,T,、,B,淋巴细胞，识别本身抗原细胞克隆被去除而形成本身耐受。,免疫耐受形成的机制,第10页,A.,胸腺内发育中,T,细胞,阳性选择和阴性选择,识别本身抗原未成熟,T,细胞凋亡。,B.,骨髓内发育中,B,细胞,(,表示,mIgM,未成熟,B,细胞,),阴性选择,识别本身抗原未成熟,B,细胞克隆消除或处于无反应性（,anergic,）状态。,免疫耐受形成的机制,第11页,动物试验证实：,胸腺及骨髓中基质细胞功效缺点,T,、,B,细胞阳性或阴性选择障碍,本身反应性,T,、,B,淋巴细胞克隆去除,本身免疫病。,如：重症肌无力,-,胸腺内基质细胞缺点,免疫耐受形成的机制,第12页,三,、,外周免疫耐受,指在外周免疫器官，成熟,T,和,B,淋巴细胞碰到本身或外源性抗原形成,耐受。,免疫耐受形成的机制,第13页,产生机制可归纳为六个方面：,1,克隆无反应性造成耐受,2,活化诱导细胞死亡造成耐受,3,克隆忽略造成耐受,4,免疫调整细胞所致耐受,5,独特型网络致耐受作用,6,新学说,-,危险模式假说提出,免疫耐受形成的机制,第14页,1,克隆无反应性（,clonal anergy,）造成耐受,指在一些情况下，,T,、,B,细胞即使仍有与抗原反应,TCR,或,mIg,表示，但对该抗原呈功效上无应答或低应答状态。,免疫耐受形成的机制,第15页,（,1,）成熟,T,细胞,活化信号,(,两种,),之一缺乏,T,细胞不活化，处于无反应状态。,举例：,A.,本身组织,(,外周,),抗原浓度低,刺激信号弱,T,细胞不活化,B.APC,表示协同刺激分子,(B7,、,LFA-1,及,CD40,等,),异常,提供第二信号不足,C.,活化,T,细胞,(,本身反应性,),表示,CTLA,与,B7,分子结合,抑制性信号,T,细胞不活化,免疫耐受形成的机制,第16页,（,2,）成熟,B,细胞,缺乏刺激信号,处于无反应状态。,举例：,本身反应性,T,细胞被去除或无功效,无第二信号刺激,B,细胞,B,细胞活化抑制。,免疫耐受形成的机制,第17页,2,活化诱导细胞死亡,（,activation induced cell death,AICD,）,造成耐受,FasL(,本身反应性,T,细胞,)+Fas(,本身反应性,B,细胞,),开启,AICD,针对本身抗原细胞消除。,动物试验证实：假如,Fas,基因和,FasL,基因发生突变,引发本身免疫病。,免疫耐受形成的机制,第18页,3,克隆忽略（,clonal ignorance,）造成耐受,“,隐蔽抗原,”,（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）,不与免疫细胞接触,逃防止疫系统作用。,免疫耐受形成的机制,第19页,4,免疫调整细胞所致耐受,调整性,T,细胞,分泌,TGF-,、,IL-10,、,IL-4,等抑制性细胞因子,抑制,Th,和,CTL,、,B,淋巴细胞免疫应答。,举例：,淋巴细胞（,CD25,CD4,T,细胞，免疫耐 受小鼠）,转输给正常小鼠,引发对相同抗原（同耐受小鼠）耐受。,免疫耐受形成的机制,第20页,5,独特型网络致耐受作用,可能机制为：,独特型决定簇,(B,细胞,)+,抗独特型抗体,B,细胞膜被破坏或抗体产生受抑制,独特型抗原决定簇,(T,细胞,)+,抗独特型抗体,T,细胞活化受抑制,免疫耐受形成的机制,第21页,6,新学说,-,危险模式,(danger model),假说提出,认为机体免疫系统并不能区分,“,自己,”,和,“,非己,”,，只区分危险信号。,危险信号可分为：,预存型,(,如甘露糖和线粒体,),诱导型,(,如热休克蛋白,),APCs,活化,T,细胞引发免疫应答,APCs,处于静息状态,T,细胞耐受,激活,免疫耐受形成的机制,第22页,