药物代谢动力学专题培训专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,3,章 药品代谢动力学,Chapter 3 Pharmacokinetics,药物代谢动力学专题培训,第1页,掌握,药品在体内跨膜转运规律和影响原因,吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循环,生物利用度,一级消除动力学概念、特点、基本公式,半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度,药物代谢动力学专题培训,第2页,熟悉,主动转运、易化扩散,分布：血浆蛋白结合率、药品与血浆蛋白结合特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障,生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂,零级消除动力学概念、特点、基本公式,消除速率常数、血浆去除率、负荷剂量,药物代谢动力学专题培训,第3页,药品代谢动力学,(,pharmacokinetics),Pharmacokinetics,简称药动学，主要研究药品,体内过程,及,体内药品浓度随时间改变规律,。,药物代谢动力学专题培训,第4页,第一节 药品体内过程,Process of Drug in the Body,药品经过给药部位进入直至排出机体过程。,药品体内过程包含药品,吸收,(,absorption)、,分布,(,distribution)、,代谢,(,metabolism),和,排泄,(,excretion)，,即ADME四个基本过程。,代谢和排泄,都是药品在体内逐步消失过程，,统称为消除,(,elimination)。,药物代谢动力学专题培训,第5页,药物代谢动力学专题培训,第6页,一、药品转运,转运类型,主动转运,Active Transport,简单扩散,易化扩散,被动转运,Passive Transport,药物代谢动力学专题培训,第7页,Active Transport,逆浓度差转运,消耗能量,需要载体,饱和性,竞争性,药物代谢动力学专题培训,第8页,需要载体,饱和性,竞争性,易化扩散,Facilitated diffusion,顺浓度差转运,不消耗能量,药物代谢动力学专题培训,第9页,不需要载体,无饱和性,无竞争性,简单扩散,Simple diffusion,顺浓度差转运,不消耗能量,药物代谢动力学专题培训,第10页,Simple diffusion,主要影响原因,为体内大多数药品转运方式,主要受到药品,溶解性和解离性,等理化特征影响,脂溶性强药品轻易跨膜转运,水溶性强药品难于跨膜转运,药物代谢动力学专题培训,第11页,离子障,ion trapping,离子型药品被限制在使其变成离子膜那一侧，不可自由穿透。即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。,药物代谢动力学专题培训,第12页,许多药品是弱酸或弱碱性,弱酸性或弱碱性药品离子化程度由其,pKa,及其所在溶液,pH,而定。,pKa,:药品在溶液中50离子化时,pH,药物代谢动力学专题培训,第13页,Handerson-Hasselbalch,公式,药物代谢动力学专题培训,第14页,吸收,Absorption,药品自给药部位经细胞组成屏蔽膜进入血液循环过程,药品作用快慢与其吸收速度相关,药物代谢动力学专题培训,第15页,（一）胃肠道给药,方式 吸收部位,口服,（per os）,小肠粘膜,舌下,（sublingual）,颊粘膜,直肠,（per rectum）,直肠粘膜,首关消除,first pass elimination,药物代谢动力学专题培训,第16页,First Pass Elimination,药品在肠道吸收后，经过门脉进入肝脏，部分药品在经过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环药量降低，药效也随之下降现象,药物代谢动力学专题培训,第17页,（二）注射给药,静脉注射,intravenous injection,iv,静脉滴注,intravenous infusion,iv in drop,肌内注射,intramuscular injection，im,皮下注射,subcutaneous injection,sc,药物代谢动力学专题培训,第18页,（三）呼吸道给药,吸收快速，不受首过影响,（四）经皮给药,药物代谢动力学专题培训,第19页,分布,Distribution,药品经过血液循环向全身各部输送过程,影响原因：,体液,pH,和药品理化性质,与组织蛋白亲和力,局部血流量,血浆蛋白结合率,特殊细胞屏障,（血脑、血眼、胎盘）,药物代谢动力学专题培训,第20页,体液pH与药品pKa,胞内pH7,胞外pH7.4,弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多,中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出,药物代谢动力学专题培训,第21页,与组织亲和力,大多数药品在体内分布是不均匀，展现一定器官选择性,药品一个储存现象,不可逆组织结合与药品不良反应相关,药物代谢动力学专题培训,第22页,器官血流量与再分布,药品再分布,redistribution,血管,心,肝,脑,脂肪,药品先分布于血流量大组织器官，随即向其它组织器官转移这种现象,药物代谢动力学专题培训,第23页,血浆蛋白结合率,血中与蛋白结合药品占总药量百分数,D,D+P DP,暂时失活,、可逆性、动态平衡、暂时储库,特异性低、竞争结合、置换现象,血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒,药物代谢动力学专题培训,第24页,特殊细胞屏障,一些器官组织特殊解剖结构限制药品转运而形成特殊屏障,血脑屏障,(,blood-brain barrier,),血眼屏障,(,blood-ocular barrier,),胎盘屏障,(,placental barrier,),药物代谢动力学专题培训,第25页,血脑屏障,在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。,高脂溶性药品可经过脂质膜转运进入中枢神经系统。,在脑膜炎或脑炎时，对药品通透性可增加。,药物代谢动力学专题培训,第26页,血眼屏障,循环血液与眼球内组织液之间屏障,包含血房水屏障、血视网膜屏障等结构,使全身给药时药品在眼球内难以到达有效浓度,大部分眼病有效药品治疗是局部给药,药物代谢动力学专题培训,第27页,胎盘屏障,胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间屏障。,全部药品均能从孕妇体内经过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。,妊娠期应尽可能防止用药,尤其对胎儿有影响药品,以策安全。,药物代谢动力学专题培训,第28页,(三)生物转化,(,biotransformation,),药品作为外源性物质在体内发生化学结构改变称为生物转化或药品代谢,主要器官,肝脏,本质：药品在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新化合物,药物代谢动力学专题培训,第29页,生物转化,过程,相,氧化(,oxidation)、,还原(,reduction)、,水解(,hydrolysis)，,极性增加，,大多数药品失活,主要酶：,肝药酶,(,cytochrome P450,CYP),相,结合(,conjugation),，极性深入增加,主要酶：葡萄糖醛酸转移酶,药物代谢动力学专题培训,第30页,肝药酶,即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶组成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参加数百种药品生物转化。,药物代谢动力学专题培训,第31页,主要特点,生物转化主要酶,选择性低、活性有限,变异性较大，,个体差异大,易受药品诱导或抑制（药品相互作用）,药物代谢动力学专题培训,第32页,酶诱导和酶抑制,能够增强,CYP,酶活性药品称为酶诱导剂,(,enzyme inducer),能够减弱,CYP,酶活性药品称为酶抑制剂,(,enzyme inhibiter),适用,药品时，,酶诱导剂,可使适用药品,效应减弱,，而,酶抑制剂,可使适用药品,效应增强,药物代谢动力学专题培训,第33页,(四)排泄,Excretion,药品及其代谢物经机体排泄或分泌器官排出体外过程称为药品排泄。,主要器官：,肾脏,药物代谢动力学专题培训,第34页,排泄特点,：,大多为被动转运,，少数属于主动转运,药品或代谢物浓度较高时既含有治疗价值，同时又会造成不良反应,排泄器官功效障碍时均能引发排泄速率减慢，使药品蓄积、血浓度增加而造成中毒，此时应依据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔,药物代谢动力学专题培训,第35页,1.肾脏排泄,Renal,excretion,肾小球滤过(,glomerular filtration),或和肾小管主动分泌(,active tubule secretion),进入肾小管腔内，此时，非离子化药品可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(,passive tubule reabsorption)。,药物代谢动力学专题培训,第36页,filtration,reabsorption,secretion,药物代谢动力学专题培训,第37页,影响肾脏排泄原因,改变尿液,pH,值,能够显著改变弱酸性或弱碱性药品解离度，从而,调整药品重吸收程度,经肾小管,主动分泌,药品，假如将由同一载体转运药品适用时，可发生,竞争性抑制,(,competitive inhibition),现象,（丙磺舒,+,青霉素）,药物代谢动力学专题培训,第38页,2.胆汁排泄,Biliary excretion,肝肠循环,hepato-enteral circulation,由肝细胞分泌到胆汁中一些与葡萄糖醛酸结合型代谢产物，经胆汁排泄到小肠后被,肠道细菌,水解成为原型药品，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环这种现象,药物代谢动力学专题培训,第39页,3.肠道排泄,主要为,未被吸收口服药品,随胆汁排泄到肠道药品,由肠粘膜主动分泌排入肠道药品,药物代谢动力学专题培训,第40页,4 肺排泄,是一些挥发性药品主要排泄路径,影响原因：,药品血中溶解度,肺血流量,呼吸速率,药物代谢动力学专题培训,第41页,5.其它路径排泄,许多药品可经过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄,临床意义：,在临床上就可测定唾液中药浓度来进行血药浓度监测。,弱碱性药品在乳汁中可达较高浓度，经过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。,药物代谢动力学专题培训,第42页,第三节 房室模型,Compartment Model,是药动学研究中按药品在体内转运速率差异，以试验与理论相结合设置,数学模型,是一个,抽象地,假设机体是一个不分详细器官或组织、只按,药品转运速率划分,为不一样房室系统,药物代谢动力学专题培训,第43页,一室模型,和,二室模型,药物代谢动力学专题培训,第44页,一室模型,one compartment model,假定身体由一个房室组成，给药后药品马上均匀地分布于整个房室，并以一定速率从该室消除,单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除,药物代谢动力学专题培训,第45页,二室模型,two compartment model,假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富器官如心、肝、肾)和周围室(血流量少器官如骨、脂肪),单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相,药物代谢动力学专题培训,第46页,第四节 体内药量改变时间过程,药品体内过程造成在不一样器官、组织、体液间药品浓度随时间改变而改变，此称药品时量关系,时间为横坐标，药品浓度(或对数浓度,),为纵坐标绘制图形，称为药品浓度时间曲线图(,concentration-time curve，C-T)，,也称时量曲线。,药物代谢动力学专题培训,第47页,代谢排泄相,吸收分布相,潜伏期,单次血管外给药药时曲线,使用期,残留期,药物代谢动力学专题培训,第48页,药品经血管外给药吸收后血药浓度最大值称为药峰浓度(peak concentration,C,max,),到达药峰浓度所需时间即为达峰时间(peak time,t,max,),反应药品吸收快慢主要指标,药物代谢动力学专题培训,第49页,血药浓度-时间曲线下面积,area under the curve，AUC,横坐标轴和药时曲线之间所围成面积,简称曲线下面积,表示吸收进入血循环药品相对量,求参数，如CL、生物利用度,药物代谢动力学专题培训,第50页,第五节 药品消除动力学,代谢和排泄都是药品在体内逐步消失过程，统称为消除（elimination）,体内某一部位药品降低速度dx/dt与该部位药量C关系符合：,dC/dt=-kC,N,（N0）,药物代谢动力学专题培训,第51页,恒比消除（一级速率过程）,first-order rate process,单位时间内体内药品,按恒定百分比,消除,公式为：,(1),公式中指数为1，所以称此速率类型为一级速率或一级动力学,(,first-order kinetics),药物代谢动力学专题培训,第52页,first-order kinetics,药代动力学特征,药品消除速率与当初药量或浓度一次方成正比（恒比消除）,C-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线,同一药品,t,1/2,恒定,，与剂量无关（t,1/2,=0.693/k),增加剂量不能延长药品作用维持时间,大多数药品按此消除,药物代谢动力学专题培训,第53页,first-order kinetics,Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.,药物代谢动力学专题培训,第54页,恒量消除（零级速率过程）,zero-order rate process,单位时间内体内药品,按恒定量,消除。,公式为：,因其,C,指数为零，所以称为零级速率或零级动力学(,zero-order kinetics)。,药物代谢动力学专题培训,第55页,zero-order kinetics 药代动力学特征,药品,消除速率与当初药量或浓度无关,（恒量消除）,C-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲线,t,1/2,与当初药量或浓度相关,，并与之成正比,（t,1/2,=C,0,/2k,0,),t,1/2,随C下降而缩短（剂量依赖半衰期）,发生于体内药量相对过高时,药物代谢动力学专题培训,第56页,zero-order kinetics,Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.,药物代谢动力学专题培训,第57页,非线性消除（米,曼氏速率）,少部分药品小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。,描述这类药品消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米,-,曼氏方程式描述，即,Michaelis-Menten,方程式。,药物代谢动力学专题培训,第58页,第六节 药动学参数及其意义,Pharmacokinetic Parameters,药物代谢动力学专题培训,第59页,表观分布容积,(,Apparent volume of distribution，V,d,),假设,体内药品均匀分布时，,由血药浓度推算得到,药品分布体液容积，,单位惯用,Lkg，,也有用,L,静注推注时：,式中,D,为已知给药量，,C,为初始浓度；,D,和,C,则是任意时间体内药量与血药浓度。,药物代谢动力学专题培训,第60页,V,d,意义,用来估算血容量及体液量,反应药品分布广泛性或与组织结合程度,依据药品分布容积调整剂量,药物代谢动力学专题培训,第61页,血浆去除率,(,Plasma clearance，CL),单位时间内机体或某消除器官能消除,相当于,多少容积血浆中所含药品，单位为：,Lh,-1,或,Lkgh,-1,。,CL,总,CL,肝,CL,肾,CL,其它,反应机体去除药品能力，与机体肝、肾等去除药品器官功效状态亲密相关,药物代谢动力学专题培训,第62页,生物利用度,(bioavailability，F),药品经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环百分数,绝对生物利用度,相对生物利用度,药物代谢动力学专题培训,第63页,生物利用度速度,药物代谢动力学专题培训,第64页,半衰期,(,half-life，t,1/2,),血浆中药品浓度下降二分之一所需时间,按一级速率消除药品,t,1/2,为一恒定值,按一级速率消除药品，单次给药后，经,45个,t,1/2,体内药量基本消除完成；,每间隔一个,t,1/2,用药一次，则给药,45,个,t,1/2,后体内药品累积量可到达稳态浓度水平,会因年纪、合并用药、疾病等原因而改变,药物代谢动力学专题培训,第65页,稳态血药浓度,属于一级动力学消除药品，,在恒量恒速重复屡次给药,45,个,t,1/2,后，给药量与消除量到达动态平衡，体内药品总量不再增加而到达稳定状态，曲线趋向平稳，此时血药浓度称为稳态血药浓度,(steady state concentration，Css)，,也称为坪值(,plateau)。,药物代谢动力学专题培训,第66页,在到达,Css,时，血药浓度伴随给药路径不一样可有程度不一样波动幅度，其最高值称峰浓度(,Css,max,)，,最低值称谷浓度(,Css,min,),静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动,静脉注射给药或其它路径给药在药品吸收速度很快时，血药浓度波动幅度最大，在给药间隔为,t,1/2,时，可到达,Css,max,二分之一,药物代谢动力学专题培训,第67页,峰浓度(Cssmax),谷浓度(Cssmin),Fig.3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs.In the figure:(A)a drug is adiminstered in one dose at interval of,t1/2,and(B)a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2.,药物代谢动力学专题培训,第68页,稳态浓度,意义,其高低与给药总量成正比,其波动幅度与给药间隔成正比,到达稳态浓度时间与,t,1/2,成正比,药物代谢动力学专题培训,第69页,负荷剂量(loading dose)给药法,为了使血药浓度快速到达所需要水平，在常规给药前应用一次剂量。,其实际上是将,Css,时体内药品累计量加上每次给药量看成负荷剂量一次性给药，再按每次给药量维持，每次给药量恰好等于,Css,时体内药品消除量。,药物代谢动力学专题培训,第70页,