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心脏瓣膜病的介入治疗（全文）
心脏瓣膜病是指心脏的瓣膜结构因风湿热、粘液性变、退行性变、先 天性畸形、冠心病、细菌感染或创伤等原因导致心脏瓣膜结构病变，从而 出现血流动力学异常引发心功能异常，最终导致心功能衰竭的疾病。心脏 瓣膜病变可累及单个或多个心脏瓣膜，是我国最常见的一种心脏疾病。由 于心脏瓣膜病自身的病变特点决定其病理过程不可逆且渐进性加重，因此 手术治疗成为心脏瓣膜病治疗的最主要手段。
一、心脏瓣膜病的流行病学特征
由于发展中国家风湿性心脏病较高的发病率及发达国家老龄人中 退行性瓣膜病较高的患病率，近些年来估计心脏瓣膜病的总患病人超过 1亿并有逐年递增的趋势［1］。全球已有约4万人因严重心脏瓣膜病进行 人工瓣膜置换手术［2］，每年心脏瓣膜置换手术量高达30万例，其中北美 地区年手术量约10万例［3］。
我国心脏瓣膜病变好发部位依次为：二尖瓣、二尖瓣与主动脉瓣、主 动脉瓣及多瓣膜病变；二尖瓣病变以狭窄为主，主动脉瓣病变以关闭不全 为主，三尖瓣病变以关不全为主。手术方式依次为二尖瓣置换术（MVR ）、 双瓣置换术（DVR）、主动脉瓣置换术（AVR）、三尖瓣置换术（TVR） 或合并三尖瓣置换术(TVR )。美国心脏瓣膜病变好发部位依次为主动脉 瓣、二尖瓣、二尖瓣与主动脉瓣、三尖瓣及多瓣膜病变；主动脉瓣病变以 狭窄为主，二尖瓣病变以关不不全为主，三尖瓣病变以关闭不全为主，且 左心房、左心室内径增大不如我国人群明显；常见的手术方式依次为AVR、 MVR、DVR、TVR或合并TVR。STS-ACSD 年度执行报告显示，近10 年间，虽然美国瓣膜置换手术患者数量增长1.8倍，但瓣膜置换仍然以AVR 比例占主导地位。
主动脉瓣狭窄(aortic stenosis AS)是一种慢性进展性的疾病，患 者一旦出现临床症状(呼吸困难、胸痛、晕厥等)，预后极差，约半数患 者自然寿命不超过2年［4-5］。随着人老龄化进程的加速，主动脉瓣狭窄 的发病率逐年升高，在美国，75岁以上人群主动脉瓣狭窄的发病率为 4.6%，仅次于高血压和冠心病［3］。传统的外科瓣膜置换术能够明显改善 患者的生存质量及预后。然而，传统的外科手术可能导致严重的并发症， 尤其是高龄、术前合并其他疾病的患者，因此，超过30%的患者未能接受 手术治疗［6］。为解决这一问题，经皮穿刺导管介入的微创技术应运而生。
22年，法国的Alain G. Cribie#授为一位合并高危因素的重度主 动脉瓣狭窄患者实施了全球第一例TAVI(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)手术，并取得了满意的效果［7］。TAVI术是将人工 生物瓣膜嵌入导管内并在病变的主动脉瓣原位释放。TAVI手术为失去外 科手术机会的患者的治疗带来了希望，也掀开了心血管病介入治疗史上新 的一页。此后，经导管主动脉瓣膜置入的相关器械和技术的研究逐渐受到 重视并迅速发展。目前国外共实施TAVI约40多万例。
随着我国社会、经济的高速发展，人均寿命的逐渐延长，老龄化人 的不断增加，瓣膜病变的主要病因正在从风湿性心脏瓣膜病向退行性心脏 瓣膜病转化，我国主动脉瓣狭窄的发病率必然会逐渐增加并呈现出西方发 达国家的流行病学态势。我国的心血管外科事业取得长足发展，年瓣膜手 术量高达6.8万余例［8］，为满足国内瓣膜病患者医疗需求，2010年上海 中山医院葛均波院士成功开展了国内第一例TAVI，为广大无法耐受外科 手术治疗的重度AS患者带来新的治疗希望。由杭州启明公司研制的 Venus A-Valve为代表的的国内介入瓣膜上市，不但瓣膜的结构设计更适 合国人的主动脉瓣病变特点，并且降低了医疗费用，极大促进了国内TAVI 技术的推广和发展，目前全国有10多家医疗单位开展此技术，已完成 45余例。
二、TAVI的临床应用
(一) 大量的研究数据促进了 TAVI在欧美国家的应用
自2012年以来，目前有5项比较外科主动脉瓣置入术(surgical aortic valve replacement, SAVR)与经导管主动脉瓣植入术 (transcatheter aortic valve implantationTAVI )的随机对照试验
(randomized clinical trialRCT )，以及大范围注册研究数据。最新证
据表明，TAVI适应人群由高危人群可扩大至外科手术中危人群［10-11］， 极大促进了 TAVI在欧美国家的应用。
(二) 2017 ESC/EACTS心脏瓣膜病指南，对重度AS的判定根据跨 瓣压差高低分为两类
①PG mean ( mean transvalvular pressure gradient)> 40mmHg , Vmax (Vmax=peak transvalvular velocity)>4m/s ; ②当 PG mean < 40mmHg , Vmax < 4m/s 且 AVA (aortic valve are* < 1cm2 时， 需结合左心室每搏输出量高低以及患者CT主动脉瓣钙化情况、临床症状、 左室肥厚情况等因素进行综合判断。
(三) 重度AS的风险分层
在早期应用Euro SCORE I和STS心脏瓣膜评分系统评估，但因其高 估了患者手术后30天死亡率，同时该评分风险校正较差［12］。因此目前 指南推荐应用STS、Euro SCORE II评分系统，可以更加精确地区分高危 和低危患者，能更好预测瓣膜病患者外科瓣膜手术术后死亡率［13.14］。对 高危重度AS患者界定时参考以下几点：STS或EuroSCORE II>4%或 logistic EuroSCORE I>10%，合并有评分中未包含的其他危险因素如身 体虚弱、瓷化主动脉、胸部放射治疗后遗症、既往心脏外科手术史、年龄 >75岁、严格受限的活动能力，因此有可能影响术后康复进程，可预期的 术后出现人工瓣膜不匹配、严重的胸廓或脊柱畸形。在为重度AS患者选 择干预方式前，我们应该根据患者个体情况综合评估而定。在给予干预措 施后，充分考虑其风险和获益比，患者预计生存寿命应达到12个月以上。
（四）对于高危、无法耐受外科手术的重度AS患者采取TAVI为IA 类推荐
PARTNER （Placement of Aortic Transcatheter Valve）I 随机对 照试验的2年、5年随访结果相关数据显示，对于无法耐受手术以及高危 的SAVR的重度主动脉瓣狭窄患者中，TAVI明显优于内科保守治疗（包 括球囊主动脉瓣成形术），与SAVR效果相当，在长期效果和耐久性方面 同样不劣于SAVR。美国CoreValve高风险研究也同样证明了 TAVI优于 SAVR ;此外众多大样本的全国性或国际性注册登记研究显示，TAVI在真 实应用中的结果显示同样令人满意［15-20］。这些试验结果的出现，促使 TAVI在2017年的ACC指南中的推荐级别由之前的II B上升为IA类。 针对于高危、无法实施SAVR的重度AS患者实施TAVI已被国内外普遍 接受，实施。
（五）对于中低危的重度AS患者的TAVI的应用
使用新一代SAPINE的随机对照试验PARTNER II研究的结果达到了 非劣效性终点，SURTAVI （ Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation）试验结果也进一步验证了 PARTNER II研究 的结论。为TAVI在中危患者中的应用提供了依据，中危人群中经股动脉 TAVI结果甚至净优于SAVR［21.22］。在中危人群中采取TAVI ,心脏团队 宜应充分考虑患者个体化风险、价值偏好等特质。对于外科手术中危主动 脉瓣狭窄患者TAVI是SAVR的合理替代治疗方案（Ila类推荐，BR级证 据）,首次出现在2017年ACC/AHA 指南中。2017年欧洲心脏学会（ESC ） 瓣膜病指南更是将中危的重度主动脉瓣狭窄患者行经股动脉TAVI的推荐 级别升为I类推荐。但此类试验的入组研究对象年龄均在70岁以上，因 此对于诉求更长时间的年轻患者，瓣膜的持久性在手术方式选择上显得更 为重要。但是对于年龄可比性相似的中危患者，TAVI不失为SAVR之外 的一种选择。
NOTION （Nordic Aortic Valve Intervention 研究表明，对于低 危重度AS患者的TAVI和SAVR，1年的主要复合终点（全因死亡、卒中、 心梗）相当；PARTNER 3 和Evolut R研究也给出了初步答案；针对低危 患者的PARTNER 3 试验显示［23］，使用SAPIEN 3进行的TAVI显著降 低了主要终点（1年时死亡、卒中和再住院）的发生率。使用自膨胀瓣膜 CoreValve Evolut的Evolut试验显示，与手术相比，TAVI治疗的主要 终点（24个月时的任何原因死亡和致残性卒中的复合终点）具有非劣效 性，1年时致残性卒中和心力衰竭住院发生率显著降低［24］。NOTION II
研究中纳入了更加年轻的患者，以及主动脉二叶瓣畸形的患者，将有助于 评估TAVI的长期效果及瓣膜耐久性，以及了解TAVI在该类患者中的安 全性和有效性。相信将为TAVI技术在中国患者和西方年轻、低风险患者 中推广提供理论依据［20.21］。
（六）先天性主动脉瓣二叶瓣畸形重度狭窄的TAVI应用
二叶型主动脉瓣（bicuspid aortic valv,eBAV）是最常见的先天性 心脏病，发病率为1%-2% ；男女比例为2:1。BAV患者的临床进展包括 主动脉狭窄、主动脉返流、主动脉扩张、主动脉瘤、主动脉夹层、血栓形 成和感染性心内膜炎。二叶瓣狭窄是一种常见的先天性畸形，在主动脉狭 窄患者中占很大比例（AS）。对于两个主动脉瓣由于血流异常导致的解剖 结构，年龄大的BAV患者常出现瓣膜不规则增厚和瓣膜不对称钙化。 Sievers等人根据融合脊的数量和小叶的位置和功能将BAV分为三种主要 类型。BAV中融合脊的存在与中、重度AS密切相关。
BAV患者更容易出现略小于椭圆环的主动脉扩张（小/大径比大于三 叶瓣主动脉瓣患者）［26］，这可能导致TAVI后主动脉瓣旁返流（AR）和 永久性起搏器植入（PPM），死亡率更高。因此，长期以来BAV被认为 是TAVI的禁忌症［27］，国外对TAVI的临床试验多将BAV患者排除在外。 但由于民族差异和起病早，中国BAV患者常行瓣膜置换术。但是，在中 国重度AS患者中BAV形态学的比例可达40-50%，远高于西方患者中 1.6-9.3%的比例。此外，中国的重症患者往往存在较高的钙化量化，这给 TAVI治疗带来了更多的挑战。我国的瓣膜外科界及国内的医疗器械商，
为了适应国人的二叶瓣畸形导致的主动脉瓣重度狭窄的TAVI治疗，自主 研发了 Venous-A Valve自膨胀瓣膜；近期临床试验结果显示，具有良好 的临床效果和安全性，在经济上的优势也较为突出。但因目前试验结果有 限，仍需要前瞻性随机对照研究，长时间随访结果，以检验TAVI在AS 合并BAV患者中的疗效和安全性。
(七) 主动脉瓣关闭不全(Aortic regurgitation AR)中的TAVI应 用
主动脉瓣关闭不全也是临床中常见的一种心脏瓣膜病，治疗包括外科 瓣膜成型术，人工瓣膜置换术，随着瓣膜病患者年龄呈现老龄化改变，部 分高危AR患者面临外科手术高风险、低获益的抉择。随着介入瓣膜器械 的发展，TAVI应用范围逐渐向高危、无法耐受外科手术治疗的AR患者拓 展。AR患者的主动脉根部解剖结构不同于AS，常伴有瓣环扩大，窦部、 升主动脉扩张，因此导致介入瓣膜锚定不牢固，移位，瓣周漏的发生增加， 因此需要更新一代适合主动脉瓣关闭不全结构的手术器械。目前应用于 AR治疗的产品有，美敦力的corevalve，爱德华的sapien瓣膜系列，这 类瓣膜系统经心尖入路；经左胸小切直视下，通过心尖部切，将输送 系统引入，植入主动脉瓣。这种方法无需体外循环，微创，为高危高龄主 动脉瓣疾病患者的治疗提供了一种选择。国内产品有J-Valve，目前已经 有相关试验结果显示，证实J-Valve系统在重度AR患者中应用安全，效 果肯定，随访效果满意。因目前TAVI在主动脉瓣关闭不全中的应用仍局 限于小规模病例、个别心脏中心，应用时间短，临床随访以及临床试验结 果有限，期望更多临床应用以及试验研究结果进一步证实。我们相信随着 手术器械的不断改进发展，，终将会对TAVI在AR中的应用产生很大影 响［28］。
（八）手术操作
TAVI开展至今已有10余年，术前诊断，相关检查，适应症，手术器 械及手术操作均不断变化。TAVI操作呈现标准化、流程化变化。2017 ESC/EACTS指南指出，MSCT是评估主动脉根部解剖及尺寸、主动脉瓣 环大小及形状、冠状动脉开高度、钙化分布及主动脉瓣叶数量的首选影 像工具。评估各种血管入路可行性至关重要，可提供最小管腔直径、动脉 粥样硬化斑块负荷、主动脉瘤或血栓、血管扭曲性、胸部及左心室心尖解 剖等相关信息。心脏磁共振是另一种选择，但其在评估血管内尺寸及钙化 方面劣于多排螺旋计算机断层显像（multislice computed tomography MSCT ）。无法进行增强MSCT的患者（如肾功能严重受损的患者）仍然 采用经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE） 测量主动脉瓣环尺寸，但TEE相比MSCT更依赖于操作者及影像质量。 此外，TEE依然是术中监测及评估手术结果的重要手段，特别是在发生并 发症时。2017年指南最新推荐，冠状动脉近端堵塞＞70%的拟行TAVI 的患者应考虑PCI（ Ha类推荐，C级证据），而临界冠状动脉狭窄和（或） 更远端狭窄可不作处理，仅在TAVI术前发生明显心绞痛症状时考虑治疗 这些病变。
为了标准化TAVI手术操作，2017 ESC/EACTS 指南指出，TAVI的开 展需要有健全的心脏瓣膜团队，（1类推荐，C级证据）。团队应包括具 备瓣膜病及相关并发症方面的介入及外科、监护室、影像、麻醉等专业专 家。心脏瓣膜中心作为心脏瓣膜病治疗的核心，旨在通过专业培训、继续 教育及临床兴趣的培养提供更高质量的医疗服务。同时，在手术量大经验 丰富的医院开展学习曲线陡峭的新技术可能会获得更好的结果［27］。此外， 团队建设工作还应包括：记录各心脏瓣膜中心绩效相关数据及其患者预后 信息，参加国内或ESC/EACTS注册研究。除了标准化，TAVI流程也得到 了显著的简化。新一代经导管心脏瓣膜输送系统尺寸更小，故经股动脉 TAVI手术量增加。在大多数手术量大的中心，经股动脉入路甚至占所有 TAVI手术的90%以上。这一进展促使TAVI手术的麻醉方式由全身麻醉 转变为局部麻醉/局部麻醉+清醒镇静［25］。在欧洲的许多中心，全身麻醉 TAVI只适用于行替代入路的患者，如经锁骨下动脉、经心尖、经升主动 脉或经腔静脉入路。得益于这一进展，许多其他围手术期处理也得到了简 化，如不再中心静脉置管、插尿管，不用转入重症监护病房等，形成了 “极 简化TAVI ”［29,30］。总之，这显著缩短了 TAVI术后住院时长，通常术后 24~48 h即可出院。此外，该“快速TAVI也明显降低了成本，这对目前 的医疗服务来说至关重要［29］。
（九）术后并发症
1. 房室传导阻滞和永久起搏器植入
虽然TAVI在不同危险程度分级的人群中的试验在死亡率、卒中、瓣 膜血流动力学等方面表现良好，但TAVI术后的起搏器植入率一直没有明 显改善，这与TAVI在对左室流出道的机械压迫有关。术中介入瓣膜支架 会延伸至左心室流出道，靠近传导系统，如果瓣膜置入位置过低，瓣膜膨 胀后压可迫房室传导组织，增加传导异常几率，故TAVI术后容易发生传 导阻滞。
PARTNER2 研究中SAPIEN 3术后新的永久起搏器植入比率(1年 TAVI9.9% vs. SAVR 8.9% )稍高于早期SAPIEN瓣膜的结果(1年 TAVI5.7% vs. SAVR 5.0% )，这与SAPIEN 3的支架结构比以前的系列 要长、最终置入的位置可能更低、增加了传导系统损伤的可能有关°Husser 等［30］的研究显示，SAPIEN 3的植入深度和超大尺寸是植入永久起搏器 的独立风险预测因子。因此可以通过选择不太大的瓣膜及偏高位置释放瓣 膜来降低起搏器的植入率。
2. 瓣周漏
TAVI瓣周漏为术后瓣膜周围出现血液反流。瓣周漏的发生与人工瓣 膜型号选择大小不合适，瓣膜释放位置不合适和支架扩张不完全相关。术 前MSCT精确地测量瓣环大小，评价瓣膜钙化积分，术中选择与瓣环匹配 的瓣叶，发现瓣周漏及时采取措施处理，均可降低术后瓣周漏发生［31］。 新一代经导管心脏瓣膜的外周裙边设计以及可回收瓣膜系统可优化瓣膜 放位置，这些改进已将中重度瓣周漏的发生率降至个位数，中重度瓣周漏 影响远期生存率，应结合患者病变具体情况，分析可能导致瓣周漏的原因 予以重视，降低瓣周漏发生的可能性。
3. 血管并发症
局部血管并发症包括血管闭塞、夹层、穿孔、撕裂、栓塞等；经股动 脉路径者发生率可达12%。危险因素包括鞘管与路径内径不匹配，血管迂 曲，钙化等。随着新一代瓣膜介入系统的更加微型化，18F甚至14F输送 系统的应用，该并发症发生率明显降低。血管缝合器的应用简便，有利于 减少血管出血等并发症。预防方法，选择合适的路径行TAVI，良好的操 作技巧，选取适合的瓣膜系统，随着术者操作经验丰富熟练，操作技巧提 高，瓣膜系统结构优化，此类并发症将会逐渐减少。
（十）术后抗凝以及随访
TAVI术后抗栓治疗方面，2017ESC/EACTS 年指南指出，TAVI术后 双联抗血小板治疗应持续3~6个月，随后若患者无其他原因需要服抗凝 药则终生单联抗血小板治疗（Ila类推荐，C级证据）。TAVI术后如有出 血风险则考虑单联抗血小板治疗（II b类推荐，C级证据）。伴心房颤动 的患者，TAVI术后3个月考虑以新型服抗凝药代替维生素K拮抗剂 （vitamin K antagonist，VKA ）（11 a 类推荐，C 级证据）。术后患者 出院前应接受一次经胸超声检查。术后30~90d应常规行超声以确定基线 瓣膜功能，术后1年及此后每年都应进行一次超声检查。需要随访的重要 参数有跨瓣压差、瓣周漏及瓣中漏的程度和总体左心室功能。
三、二尖瓣的介入治疗
（一）二尖瓣反流（mitral regurgitation,MR）
MR是西方世界中最常见的瓣膜病变，欧美流行病学研究数据显示， 75岁以上人群中，MR患病率达10%，明显超过主动脉瓣膜病变。同样， 随着我国人老龄化进程的发展，二尖瓣反流病变流行病学特点也终将发 生变化。二尖瓣修复术（MVP ）或置换术（MVR ）是MR治疗方法的金 标准，但一些研究表明多达一半的症状严重的MR患者未选择手术治疗， 其原因很大一定程度上与其手术风险过高相关。这一大部分对外科手术耐 受性较差的患者迫切需要一种创伤较小的治疗方法作为替代方案，介入二 尖瓣治疗技术应势而生，介入二尖瓣治疗技术分为介入修复及置换两个分 支。
（二）经导管二尖瓣修复技术
在目前的临床实践中，经导管二尖瓣修复使用的装置主要是模仿
Alfier提出的对缘瓣叶修复的MitraClip装置，自23年MitraClip推 出以来，已有超过80,0名患者接受了治疗，并获得FDA批准，同样， 由我国学者及医疗科技公司共同研发的两款二尖瓣修复器械MitralStitch （德晋医疗-介入人工腱索修复）及ValveClamp （捍宇医疗-介入缘对缘 瓣叶修复）也凭借良好的FIM研究结果和独特的设计引起的国际社会广泛 关注。2017年ESC/EACTS指南中对此定位仍然是经过最佳药物治疗后仍 具有严重症状（NYHA III~IV级）、解剖条件适合、无法进行外科手术的 重度慢性原发性MR患者可以选择的治疗方式（lib类推荐）［32］。
（三）经导管二尖瓣置换术（transcantheter mitral valve replacement , TMVR ）
与主动脉瓣相比，二尖瓣的解剖和病理都要复杂得多，因此经导管二 尖瓣置换技术的发展明显慢于TAVI，很多不同设计特点的手术器械仍处 于临床试验阶段。但是理论上TMVR较经导管二尖瓣修复有着先天的优 势。考虑到二尖瓣疾病的复杂性和异质性，研制一种经导管二尖瓣修复装 置适合治疗所有二尖瓣病变解剖类型和风险水平的患者有着极大的挑战。 TMVR为二尖瓣疾病的治疗提供了 一个具有通用性全覆盖治疗的概念（即 无论任何类型的二尖瓣的病理学改变），同时MR的治疗效果可以更可靠 地预测（生物瓣膜的耐久性已经得到充分验证），手术创伤性又远远小于 传统的的外科术式。因目前TMVR技术应用均处于初期阶段，期待更好的 器械应用与临床，以及有利的临床试验结果给予有力支持。
四、经导管介入治疗心脏瓣膜病技术的应用展望
经导管介入治疗瓣膜病技术的发展给心脏瓣膜病患者的治疗、管理带 来了巨大变革，作为主动脉瓣狭窄和外科生物瓣衰败的有效治疗手段， TAVI的地位在不断提升，随着介入器械结构更加优化，具有不同设计特 点的产品的开发、临床试验结果的丰富，TAVI在中低危患者，在二叶瓣 主动脉瓣狭窄患者以及主动脉瓣关闭不全患者中的应用、发展定会越来越 好。在具有干预指征的MR患者中，目前外科手术仍然是标准治疗方案， 但对于外科手术禁忌或高危的患者，经导管二尖瓣介入治疗也是一种不可 或缺的治疗选择。