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肾脏替代治疗和抗凝
如今，多达20%的重症监护病房患者需要肾脏替代疗法
（RRT）,而持续性肾脏替代疗法（CRRT）是首选技术。在CRRT中，必须有效地对体外回路进行抗凝，以防止回路或过滤器凝结并保持过滤器性能。目前，CRRT有多种全身性和区域性抗凝模式。在世界范围内，普通肝素是使用最广泛的抗凝剂。所有全身性抗凝不佳均与严重的不良反应有关。最重要的是出血并发症和肝素诱导的血小板减少（HIT-II）。柠檬酸局部抗凝（RCA）是一种安全有效的技术。与全身性抗凝相比，RCA可以延长过滤器运行时间，减少出血并发症，可以有效控制酸碱状态，并减少诸如HIT-II的不良事件。
如今，RCA可被推荐为大多数需要CRRT的危重患者的首选治疗方法。重症监护病房（ICU）中多达50%的重症患者发生急性肾损伤（AKI）。今天，所有ICU患者中约有10-20%需要肾脏替代治疗（RRT）。那些患者的最佳RRT仍然是一个争论的问题。然而，由于改善的血液动力学稳定性和更好的容量控制，连续肾替代疗法
（CRRT ）比间歇疗法更可取。
在CRRT期间，必须对体外回路进行有效的抗凝，以防止回路或过滤器凝结并保持过滤器性能。回路内的血液凝结会降低溶质清除率，并可能导致失血。另外，较短的过滤器寿命会增加工作量和总体处理成本。
直到最近，最常用的抗凝方式是全身应用普通肝素（UFH ）或其他抗凝剂。显然，对于任何全身性抗凝剂而言，防止体外回路中凝结所需的剂量也会削弱患者的凝血功能。因此，全身性抗凝剂通常会增加出血的风险，而对于经常有凝血功能受损和血小板计数降低的重症患者，出血风险甚至更高。出血并发症可能最致命，但在任何情况下都会增加输血需求并增加与输血相关的不良反应的风险。
因此，全身性抗凝的患者会在“Scylla和Charybdis”之间移动，即，抗凝和出血过多的风险与抗凝效率低下，反复过滤器凝结和输送失败有关。病因中最具威胁性的风险是出血，经过单独的风险评估，许多患者未接受任何抗凝治疗。不出所料，其中的过滤器运行时间很短。
如今，针对抗凝剂的新策略仅限于体外循环。有区域肝素-鱼精蛋白抗凝（RHPA），但最有前途的方法是区域柠檬酸盐抗凝（RCA）。在这篇综述中，我们将讨论针对CRRT的最相关的抗凝策略，重点是RCA。
全身抗凝CRRT
普通肝素
UFH是一种葡糖氨基聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖酸的重复硫酸化的二糖构成。它由内皮细胞，肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成。肝素增加了酶抑制剂 抗凝血酶III （AT III）的活性，从而增强了AT III 抑制 Xa 因子（Stuart - Prower 因子），IIa （凝血酶），IXa，Xia和XIIa的活性的能力。
如今，肝素已成为危重患者抗凝的标准药物。它的主要优点包括低成本，通过实验室检测（凝血酶原时间，aPTT）和床旁检测（活化凝血时间，ACT）监测其效果的广泛可能性。此外，肝素可以通过鱼精蛋白的给予立即拮抗。由于这些原因，肝素一直是最常用的抗凝在CRRT 了几十年。
尽管已在临床实践中实施，但CRRT中的全身性肝素抗凝治疗表现出一些主要和次要的不良反应，包括出血事件，肝素诱导的血小板减少症（HIT-II），促炎作用以及由于肝素耐药性导致的无效抗凝作用。
出血事件
在危重疾病期间，患者出血风险增加（例如，先前的手术，创伤，凝血病）。因此，肝素的全身抗凝治疗可增加这些患者出血的风险。全身肝素治疗CRRT时，有5-40%的患者发生出血事件，并且已经描述了致命的出血并发症。与RCA相比，全身性肝素抗凝治疗中出血事件更频繁发生。图1总结了比较肝素与RCA的研究得出的出血事件发生频率。
肝素诱导的血小板减少
作为全身性肝素治疗的不利影响，肝素和血小板因子4
（PF4 ）的复合物可以触发针对这些复合物的抗体的产生。在医学和外科手术患者中，这种抗体产生的发生率在8%和17%之间变化。肝素-PF4复合物的抗体可以与血小板质膜上的Fc Y RIIA受体结合。这种结合激活血小板，导致促凝颗粒的释放。随后导致血栓形成状态，可能危及生命，血栓形成或血栓栓塞。几项研究表明，与RCA相比，全身肝素治疗的患者HIT-II发生率更高。
肝素和炎症
AT III通过在脓毒症中保持微血管完整性发挥抗炎作用，从而
保护其免受随后的器官功能障碍。通过肝素结合，AT III的保护作用减弱。
除了 AT III介导的肝素对炎症的作用外，肝素本身还具有促炎和抗炎作用。肝素特别是在败血病患者中使用肝素是否具有保护性或有害性仍存在争议。
肝素抵抗
患者之间肝素反应的差异很大。当每天总剂量超过35,0 IU静脉UFH需将aPTT延长至正常平均值1.5-2倍时，建议使用“肝素抵抗”一词。肝素耐药性可能由AT III缺乏症介导。先天性AT【缺乏症很少见（1： 20 - 1： 50），许多临床情况（例如围手术期出血，休克，肝硬化，血液透析本身）可导致AT III水平降低并最终导致抗凝治疗效率低下肝素可减少过滤器的使用寿命。
肝素抗性也可以独立于AT III而发展。原因是肝素与各种肝素结合分子（例如PF4,胶原蛋白，生长因子）或酶（例如弹性蛋白酶）的结合。此外，尤其是在心脏外科手术患者中，经常观察到VIII因子水平升高。然后，肝素与因子VIII的结合可以促进肝素耐药性的发展。肝素耐药性可能导致CRRT的抗凝无效，并导致过滤器使用寿命缩短。
临床实践
在CRRT期间，可以通过单独的管线或直接将肝素注入体外回路。在大多数情况下，选择直接输注到CRRT回路的动脉端。基本原理是，最高的肝素浓度存在于预滤器部位，因此在主要激活凝血系统的部位。但是，这种应用模式的独特优势尚未得到证实。肝素作用可以通过aPTT测量来控制，也可以通过ACT作为即时检验来控制。目标范围是在考虑患者出血风险的前提下制定的，可能会有很大差异。
低分子量肝素
与UFH相比，低分子量肝素（LMWH）与肝素结合蛋白的结合程度较小。此外，与UFH相比，它们与IIa的结合更主要是结合Xa因子。患有肾功能衰竭的患者可通过肾脏消除LMWH，并延长其生物学半衰期。因此，过量用药的风险很高。在CVVH期间，大多数LMWH并未在临床上相关的去除程度。因此，通过每日测量抗Xa活性来监测LMWH的抗凝作用至关重要。推荐的抗Xa活性范围是0.25至0.35 IU/ml。抗Xa测试价格昂贵，而且在许多医院中通常一天24小时都无法使用。因此，使用LMWH严格控制抗凝作用是不可行的。此外，LMWH不能被鱼精蛋白完全拮抗。
只有少数研究研究了 LMWH在CRRT中的疗效。Joannidis等。结果表明，与依诺肝素相比，UFH在出血事件上没有差异。值得注意的是，每天都控制抗Xa活性，并相应调整依诺肝素的剂量。尽管与肝素相比，依诺肝素的过滤器寿命显著延长（22 vs. 31 h； p<0.017），但这两种技术的总寿命都很短且令人失望。在另一项研究中，LMWH和UFH组的过滤器寿命相同，而LMWH组的过滤器成本更高。由于CRRT中有关LMWH的数据很少，因此无法就其使用提出最终建议。
直接凝血酶抑制剂
阿加曲班是IIa因子（凝血酶）的直接抑制剂。它是衍生自l-精氨酸的小分子，分子大小为5 Da。它在肝脏中代谢并分泌胆汁。阿加曲班的半衰期为45分钟，因此在停止连续输注后2-4小时其抗凝作用就会减弱。
阿加曲班可以为应用抗凝在CRRT患者HIT-II。Link及其同事在30例HIT-II阳性患者中进行的一项研究中，阿加曲班被用作CRRT的抗凝剂。2名患者发生了少量出血，但没有患者出现大出血。然而，总体平均过滤器通畅时间只有24小时。
另一种直接的凝血酶抑制剂是重组水蛭素，它也被批准用于治疗HIT-II。水蛭素通过肾脏消除。肾功能不全患者的正常半衰期为1-2小时，可延长至50小时。水蛭素的分子量为6980 Da，因此既不通过血液透析也不能通过血液滤过可靠地去除。一种解毒剂不存在。水蛭素的抗凝作用不能通过aPTT可靠地估算，因为该关系不是线性的。该蝰蛇毒凝血时间（ECT）是更可靠；但是，ECT大多数医院都没有提供。水蛭素在CRRT期间被连续输注，但过滤器的运行时间很短，并且出血并发症的发生率高达38%。迄今为止，只有一项前瞻性随机对照试验（RCT）将阿加曲班和水hi素对HIT-II患者的CVVHD进行比较。过滤器的运行时间没有变化，即使用阿加曲班为32小时，使用水and素为27小时。在该试验中，以及在其他观察性研究中，水蛭素的相关出血发生率更高（OR 3.9）。此外，某些患者还会产生水蛭素抗体，从而进一步增加出血风险。
总之，对于需要抗凝的HIT阳性患者，阿加曲班是CRRT中首选的抗凝剂。值得注意的是，仅RCA是不够的，因为HIT-II需要有效的抗凝作用才能停止凝结激活并防止血栓形成和血栓栓塞。在这种情况下，值得注意的是，RCA通常不足以防止HIT-II患者的滤血器凝结。因此，在RCA-CRRT期间重复滤膜凝结可能是HIT-II的早期临床征象。它应触发诊断检查以排除此类患者的HIT-II。
局部抗凝
CRRT最广泛使用的抗凝方式是全身性肝素。但是，最近几十年来，已经测试了多种抗凝策略。主要重点是开发仅使回路抗凝而不使患者抗凝的技术。后一种技术称为区域抗凝技术。在这里，我们描述RHPA和RCA。
肝素-鱼精蛋白抗凝
RHPA是通过将UFH输注到体外循环的动脉管路中，然后连续注入精蛋白后过滤器而实现的。鱼精蛋白的剂量必须有效地结合预过滤器注入的UFH。该方法需要在循环中和系统地测量aPTT。循环aPTT应该加倍，而全身性aPTT应该在正常范围内。在临床实践中，会出现一些处理问题。肝素-鱼精蛋白复合物被网状内皮系统吸收并分解。然后将两种物质释放到体循环中并重新活化。该消除半衰期肝素和鱼精蛋白的含量差异很大。因此，肝素-鱼精蛋白输注的比例不是恒定的，必须经常调整。拮抗预先过滤的输注肝素所需的鱼精蛋白的过滤后剂量的计算是困难的。另外，鱼精蛋白会产生严重的不良反应，包括血管舒张和低血压，补体因子，组胺和其他炎症介质的释放。鱼精蛋白可能会导致肺动脉高压和右心衰竭。最重要的是，它也可能损害凝血本身。
在小型研究中，RHPA被认为是可行的，但并不优于对照组。在ANZICS组的一项前瞻性随机试验中，将RHPA与RCA进行了比较。该研究包括212名患者和857个CRRT回路。RHPA和RCA组在基线人统计学和临床特征方面没有差异。APACHE II平均得分为25，儿茶酚胺68%的患者需要进行治疗，而73%的患者需要机械通气。RHPA组和RCA组之间的任何临床结局参数均无统计学差异。医院死亡率分别为29%和31%。与RCA相比，RHPA患者滤过血凝块的OR显著增加(OR 2.03； [CI 1.36 - 3.03])。使用 RHPA 时，RCA 的平均循环寿命为39.2和22.8 h (p <0.37)。RHPA组有明显更严重的不良反应(11比3, p = 0.011)，导致研究治疗中断。
总之，总结现有数据后，区域肝素-鱼精蛋白抗凝治疗是一项复杂的干预措施，具有很高的不良反应风险。它不优于其他技术，并且-直接比较-不如RCA。因此，RHPA不推荐用于临床实践。