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小气道功能障碍的测定及其临床意义(全文)
摘要
小气道功能障碍已被证实广泛存在于阻塞性气道疾病及其他小气道疾 病中，其临床表现较为不典型，不易发现。但是否存在小气道功能障 碍可能影响患儿的临床症状、疾病控制以及复发风险等，因此需要通 过有效的检测手段，早期发现、评估小气道功能障碍，以利于改善患 儿的临床诊断、治疗及预后。目前尚缺乏统一的评估方法，该文介绍 目前在临床应用的一些功能测定手段，并评价其临床应用价值。
小气道功能障碍不同，测定方法的适应性特征也有所不同，所以临床 医生和研究人员在工作中应根据不同情况，结合疾病及患儿临床特征 谨慎评估，选择适合的功能检测手段。但目前对此尚缺乏统一的判定 标准，本文介绍目前在临床应用的一些功能测定手段，并评价其临床 应用价值。根据既往的研究，小气道被定义为直径＜ 2 mm且气管壁 不含有软骨，从第8级支气管延伸到末端支气管的气道总称［1 ］， 包括终末细支气管和呼吸性细支气管。在正常情况下，小气道对气道 阻力的贡献很小，仅占肺部总阻力的10%〜15% ［ 2-3］，因此常被 称为“安静的区域”。传统的测量手段往往无法敏感地评估该区域。近 年来已经开发了更多的、针对性较强的检测手段以便于更好地评估小 气道功能。小气道功能障碍(small-airways dysfunction，SAD)常 见于气道阻塞性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD )以及主 要累及小气道的疾病。而小气道疾病是指一组影响小气道功能的病理 状态。近几十年来，人们已经认识到了几种细支气管损伤(细支气管 炎)的类型，主要包括闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans BO)、滤泡性细支气管炎(follicular bronchiol i t iFB)和弥漫性 泛支气管炎(diffuse panbronchiolitis DPB)。早期评价小气道功 能水平具有重要的临床意义，以下介绍几种小气道功能测定手段及其 应用价值。
1通气肺功能测定
在通气肺功能检查中，反映小气道功能的指标主要有FEF50% (呼出 50%肺活量时的呼气流速)、FEF75% (呼出75%肺活量时的呼气流 速)、FEF25%〜75% ［用力呼出肺活量25%〜75%时的平均流量， 也称为最大呼气中段流量(maximum mid-expiratory flow ， MMEF )］，用于评价小气道阻塞和气流受限。其中，FEF25%〜75% 不仅能够反映气道阻塞，也被认为是反映小气道功能的主要标志［4 ］。 目前多个研究将FEF25%〜75% < 65%预测值定义为小气道功能受损 ［5-7］，当此3项指标中有2项低于65 %预计值，可判断为小气 道功能障碍［8］。一项横断面调查结果显示，90%以上的哮喘患者 存在小气道功能受损［9］。在早期病变时临床可无症状和体征，通气 肺功能改变并不显著，可处于正常范围，但FEF25%〜75%早期即可 出现下降。目前的几项研究结果也同样证实FEF25%〜75%似比FEV1 更加敏感，这无疑有助于FEV1正常的哮喘患儿的诊断［10-12 ］。波 士顿儿童医院一项为期10年的研究结果显示，对于50%以上哮喘患 者，传统的舒张试验结果阴性，而以FEF25%〜75%改善大于30%作 为舒张试验阳性指标时，可显著提高对儿童哮喘诊断的敏感性［13 ］。 Yuan等［14 ］研究发现，患有咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA )的人群中，近一半患有小气道疾病，同时发现FEF50% 是早期识别小气道功能障碍的一个简单可行的指标。小气道功能障碍 还与哮喘严重程度密切相关［9］，FEF25%〜75%在监测儿童哮喘的 不同临床特征如临床症状和疾病控制方面似乎优于FEV1 ［10，15 ］o 多项研究结果表明，当FEV1正常时，FEF25%〜75 %降低与儿童哮 喘的长期持续存在，以及哮喘部分控制/未控制和哮喘急性发作的高风 险显著相关。对于哮喘重度发作的患儿，较之FEV1/FVC降低的患儿， FEF25%〜75%降低的患儿组存在更高的哮喘急性发作风险、急诊就 诊率、入院率、在ICU治疗的风险和激素使用率。因此，对于存在小 气道功能障碍的哮喘儿童，其哮喘控制更为困难［13, 16 ］，早期识 别小气道功能障碍可能有助于哮喘的持续性管理。控制良好的哮喘患 儿大多没有临床症状或临床症状轻微，无活动受限等情况，其肺活 量测定(FEV1和FVC )正常，但是Munoz等［17 ］证明，其气 道炎症仍持续存在，Huang等［18］的研究也表明，大多数控制 良好的哮喘患儿仍存在支气管高反应性(bronchial hyperresponsiveness，BHR )，且 FEF25% 〜75% 水平明显低于不 存在BHR组，这表明FEF25%〜75%是提示控制良好的哮喘患者存在
BHR的重要指标。特别是在无法进行高分辨率CT检查的地区，小气 道功能检测可以为无症状患者的哮喘长期管理提供帮助。即使没有临 床症状，如果证实哮喘患儿存在长期的气道炎症，其哮喘治疗可能 也是必需的。需要注意的是，对FEF25%〜75%的临床意义仍然存在 争议。ATS肺功能测试指南不支持使用FEF25%〜75%来识别小气道 疾病［19］。与FEV1相比，针对FEF25%〜75%的研究结果之间差 异较大，即使是同一受试对象，其FEF25%〜75%也可能出现多变 的可能，因为FEF25%〜75%容易受到肺容积及流量容积环变化的影 响，异常的FEF25%〜75%是否能够真实反映小气道受损应结合临 床，需谨慎看待。
2肺容积测定
肺活量(vital capacit，yVC )可分为用力肺活量(forced vital capacity， FVC )和慢肺活量(slow vital capacitySVC )，二者均 包含反映小气道功能的信息。据报道，哮喘患者FVC和SVC的差异 大于健康对照者，提示其可作为小气道功能障碍的指标，可反映外周 气道的气体潴留。当气道阻塞和疾病更严重时，这种差异就会增加
［20-21 ］。已有研究表明，不仅是FVC与SVC之间的差异，二者的 比值也是反映小气道陷闭和空气潴留的指标，该比值被认为是远端气 道功能障碍的间接标志，可反映小气道的阻塞情况［22 ］。有研究发 现，随着病情的阶段性进展，闭塞性毛细支气管炎综合征患儿 FVC/SVC比值显著降低，且与FEV1的变化无关［23 ］，这表明 FVC/SVC可用来评估小气道功能的变化以及监测临床病情。上述结果 表明，SVC-FVC差异和(或)FVC/SVC比值可能是检测小气道功能 障碍的潜在标记，因为较高的差异或较低的比值分别是气体陷闭增加 以及更严重的气道疾病的间接迹象。
3脉冲振荡技术
在目前的研究和临床实践中，脉冲振荡肺功能（impulse oscillometry system， IOS）被认为是评估小气道功能最有前途的技术之一，目前 已经越来越多地被用于单独量化中央和外周气道阻塞的程度。与通气 肺功能相反，IOS主要用以评估潮气呼吸过程中，呼吸系统对正弦波 发生器产生的震动压力所产生的阻抗，并不需要患者主动配合操作， 这使得它很方便适用，尤其是对于学龄前儿童°IOS检测指标：（1） 气道阻力（resistance Rrs），代表呼吸系统的黏性阻力，它检测中 央和周边气道的阻塞；（2）电抗（reactance，Xrs），负电抗值反 映了肺周围的电容特性，它被认为反映了周边气道的弹性阻力［24 ］。 Rrs与气道内径相关，Xrs则取决于呼吸系统的分布惯性和硬度。Rrs 增加和XrS降低均与儿童健康状况恶化和疾病控制不良有关［25 ］。 其中，R5可反映中央气道及周边气道阻力，R20主要反映中央气道阻 力。最近的研究显示，IOS肺功能参数与外周气道阻塞直接相关［26 ］。 R5-R20、低频率的Xrs（X5）和电抗X曲线下的面积（AX）［ 25, 27-28 ］、响应频率（Fres）［ 29 ］均是反映小气道功能障碍的主要 指标，并与儿童哮喘控制不良密切相关［25，30 ］。有研究将R5-R20
> 0.03 kPa/（s L）［ 31 ］［也有其他研究认为是 R5-R20 > 0.07 kPa/ （s L）［ 32 ］ ］，X5 < -0.18 kPa/L4定义为小气道功能障碍［25 ］。
Kalliola等 ［ 33 ］研究了 R5-R20等参数与3〜8岁儿童哮喘严重程度 之间的关系，发现重度哮喘患儿吸入乙酰甲胆碱后，R5-R20等参数 显著升高。这一发现表明R5-R20的变化可以帮助判定重症哮喘患儿， 这一结果也在Azaldegi等［34 ］的一项横断面研究中得到验证。不 少研究认为，IOS可以在哮喘临床表现和通气肺功能等主要反映中央 气道功能的指标如FEV1等发生异常之前就早期检测到小气道功能障 碍［35］。因此IOS中反映小气道功能的参数变化，可能对于疾病的 尽早治疗具有重要意义，例如早期引入超细颗粒糖皮质激素吸入剂皿「 ICS）的治疗，这可能导致哮喘患儿可以获得更好的预后［ 36-37 ］。 利用IOS进行支气管舒张试验（BDR ）时主要表现为R5、R5-R20和 AX等参数的降低，使用IOS检测气道高反应性及BDR，可以提高哮 喘的确诊率，作为除通气肺功能以外进行哮喘管理的补充手段［30， 38 ］。对于哮喘控制良好的患儿，若R5-R20和AX升高，则接下来 的8至12周内患儿出现哮喘控制不良的风险明显升高［39 LSchulze 等［37 ］评估了 IOS与通气肺功能测定对4〜7岁儿童在1年观察期 内在哮喘急性发作方面的预测价值。结果发现，即使在患儿无症状时， 与FEV1、FEV1/FVC和支气管激发试验相比，R5和R5-R20更能预 测病情的恶化。一项前瞻性随访研究发现，对于早期患有严重病毒性 毛细支气管炎的患儿，学龄前期X5测值是预测其青春期早期FEV1 和FVC水平的独立因子，能够检测到随着年龄增长而产生的小气道功 能变化，并预测阻塞性通气功能障碍的发生［40 ］。R5-R20、X5等 反映小气道功能障碍的参数除了应用于阻塞性气道疾病患者的管理以 外，也被用来评估间质性肺疾病外周气道功能的变化，较HRCT更安 全。因此，与通气肺功能相比，IOS中反映小气道功能障碍的指标可 能是临床用以协助诊断、评估哮喘患儿控制水平以及预测患儿后期发 生哮喘控制不良风险的有效工具，以及监测支气管反应性的理想手段。 4体积描记法
近年来体积描记法作为一种新的肺功能检测方法应用于临床，它无需 患者主动配合，可同时测定肺容积及气道阻力。功能残气量
(functional residual capaci，*RC)、残气容积(residual volume， RV)和RV/TLC作为气体陷闭/肺通气过度的标志，与小气道功能障 碍关系密切，当这些肺功能参数超过预测值的120%〜130%，通常被 认为与临床相关［41 ］。对于FEV1正常的哮喘患儿，一般选用RV/TLC 比值增加来反映小气道功能受损，根据目前的研究可选取RV/TLC > 0. 33来定义小气道功能障碍［42］。哮喘发作时，小气道提前关闭， 使肺泡残气容积(RV )增加，小气道上皮受压，小气道外周阻力上 升，因此通过体积描记法可以间接反映机体小气道的气体陷闭或气体 潴留。多个研究结论显示，较之通气肺功能，RV/TLC对小气道陷 闭和气体潴留更为敏感，RV/TLC比值增加是小气道气体陷闭和通气 过度的标志［ 4 3-45 ］。在FEV1/FVC正常的情况下，很大比例的哮 喘患者RV和RV/TLC比值异常升高［ 46-47 ］。这与哮喘严重发作
［48 ］、因哮喘需要住院的比例［49 ］以及哮喘患者更差的生活质 量［50 ］密切相关。而对于感染后闭塞性细支气管炎患儿，检测其 FVC、FEV1和MEF25% 显著低于对照组，RV/TLC显著高于对照组
［51］，因此可以用来便捷地评估BO患者的小气道陷闭的状态和
程度。同时，在体积描记法中，有研究表明总特异性气道阻力（sRtot） 是反映气道阻塞的敏感指标，特别适用于年幼的哮喘患儿［52］,可 用于协助婴幼儿时期哮喘的诊断。
5 单次呼吸氮冲洗法（SBWT ）及多次呼吸氮冲洗法（MBWT ）
在过去的10年中，新的惰性气体冲洗法在不同肺部疾病中的应用引 起了全世界的关注，其中氮气是最为常用的气体。氮冲洗法（MBW ） 是检测儿童和成人慢性肺部疾病早期小气道损害的可行和敏感的工具 ［53 ］。MBW 可分为SBWT 和MBWT两种不同的技术。SBWT 更
容易操作，检测方法为先用力呼气至残气位，然后缓慢吸入纯氧至TLC 位，再次缓慢呼气至残气位，连续分析呼出气中氮气的浓度变化。在 SBWT中对II相的分析反映了肺通气的不均一性。而MBWT 的检测 方法为患者吸入纯氧，并以固定的呼吸速率保持正常呼吸，目的是冲 洗出肺中残留的氮气。相较SBWT ，MBWT 可以量化区分小气道中的 对气流依赖的通气不均匀性和腺泡结构中的扩散依赖的不均匀性
［54 ］，同时可以通过MBWT计算肺清除指数（lung clearance
index，LCI）。以往的研究表明，在大多数囊性纤维化（CF ）、原发 性纤毛运动障碍（PCD ）和慢性阻塞性肺疾病（COPD ）患者中，肺 功能测定参数在正常范围时，LCI已有明显升高，提示LCI是早期检 测小气道异常的敏感指标。Kim等［55 ］最近的一项研究发现，LCI 与胸部CT测量的空气潴留肺容积存在良好的相关性和一致性，这证 实LCI是评估PIBO患儿气体闭陷及小气道阻塞的一种可行有效的辅 助工具。由于LCI在检测肺部通气不均方面有较好的灵敏度，建议今 后临床可以常规测量MWBT ,并按照1〜3个月定期进行随访，同时 进行常规肺功能测试，共同作为评估PIBO患儿临床疗效、预测远期 预后的参数［51 ］。此外，Haccuria等［56 ］采用SBWT测量肺通 气分布，研究结果为过敏性鼻炎患者提供了与哮喘描述相似的外周气 道功能障碍的证据。此外，据报道很大一部分过敏性鼻炎患者，其NO 产量的增加似乎起源于外周气道。这证明对于过敏性哮喘与过敏性鼻 炎来说，“一种气道，一种疾病”的概念同样适用于周围气道。因此， SBWT与MBWT 是一种很有吸引力的测量远端气道异常的技术，在 改善表型和差异诊断方面具有巨大潜力。但一些计量问题仍有待解决， 同时因目前尚缺乏统一标准化参考值，导致其在临床常规中的应用并 不广泛，较少用于日常临床实践。然而因能够可靠地反映哮喘患儿小 气道功能的真实情况，该技术同其他无创性检测技术一起，为小气道 病理生理学带来新的见解。
6潮气肺功能
年龄较小的婴幼儿不能主动配合进行检测，临床上通常使用潮气呼吸 流量-容积曲线（tidal breathing flow volume curve TBFV ）法来 评估其肺功能水平。主要参数包括：潮气量（VT/kg）、呼吸频率（RR）、 吸呼比（Ti/Te）、达峰时间［TPTEF （ s）］、达峰容积（VPTEF）、 达峰时间比（TPTEF/TE）、达峰容积比（VPTEF/VE），其中TPTEF/TE、 VPTEF/VE是反映小气道阻塞的敏感指标［57 ］，也有观点认为 TEF50、TEF25、TEF25〜75也可以反映小气道阻塞的状况［58 ］。 但由于潮气呼吸肺功能只能提供肺容积的相关信息，不能直接反映气 道阻力大小，且婴幼儿配合度较差，结果并不完全准确。因此潮气呼 吸肺功能对于评估小气道功能障碍的意义及临床应用还有待进一步研 究。