卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)要点.docx

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）要点
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已届临床 晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础 的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70% 的患者在2〜3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右。近年来，多 腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重 大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得 完全缓解（CR ）和部分缓解（PR ）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢 癌患者的无进展生存（PFS ）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌 的治疗模式。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床。
1 PARP抑制剂及其作用机制
1.1 作用机制
PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面： 在PARP活性位点与 烟酰胺腺嘌吟二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；结合 到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌吟二核苷酸结合袋，造成构象异 构，稳定DNA-PARP 的可逆解离，使PARP保持对DNA 的结合，这一 过程被称为DNA-PARP 复合物的 捕获（trapping ） ”，从而导致 DNA-PARP 复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程。
1.2 药理学特性
1.2.1 奥拉帕利(olaparib)
1.2.2 尼拉帕利(niraparib)
1.2.3 氟唑帕利(fluzoparib)
1.2.4 帕米帕利(pamiparib )
1.3 获批情况
中国NMPA 批准4种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。
1.4 应用PARP抑制剂的生物标志物
BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。
1.4.1 BRCA基因检测
1.4.2 HRD 检测
2卵巢癌的一线维持治疗
2.1奥拉帕利相关研究
2.2尼拉帕利相关研究
基于上述研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。
3复发性卵巢癌的维持治疗
3.1奥拉帕利相关研究
3.2 尼拉帕利相关研究
3.3氟唑帕利相关研究
基于以上临床研究证据，对于含铂化疗达到CR或PR的铂敏感复发全 人群患者，推荐奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利维持治疗，基于获益程度， 对BRCA突变患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阳性患者和BRCA 野生型/HRD阴性患者为2A类推荐。对既往应用PARP抑制剂维持治疗6 个月以上者，推荐可以再次应用奥拉帕利维持治疗（2B类推荐），先后应 用不同的PARP抑制剂是否更加获益值得进一步临床研究验证。
4复发性卵巢癌的后线治疗 对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治 疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比 较缺乏，而PARP抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治 疗具有一定的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA或中国NMPA 批准用于多次复发的卵巢癌的后线治疗，为此类患者提供了 “去化疗”的治 疗选择。
4.1铂敏感复发卵巢癌的治疗
4.1.1奥拉帕利相关研究
4.1.2尼拉帕利相关研究
基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵 巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2A类）；经三线及以上化疗HRD阳性 的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类），铂敏感复发后 可用尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突 变的铂敏感复发卵巢癌患者可用氟唑帕利、帕米帕利单药治疗（2B类）。
4.2铂耐药复发卵巢癌的治疗
4.2.1 奥拉帕利相关研究
4.2.2尼拉帕利相关研究
4.2.3帕米帕利相关研究
基于以上循证医学较低级别的研究证据，对铂耐药复发卵巢癌患者，推荐 奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；推荐尼 拉帕利用于三线以上BRCA突变患者（2B类）；推荐尼拉帕利联合安罗替 尼（2B类）、尼拉帕利联合帕博利珠单抗（3类）治疗铂耐药复发性卵巢 癌；推荐帕米帕利治疗二线及以上gBRCA突变患者（2B类）PARP抑 制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。
5 PARP抑制剂使用的安全性管理
5.1 PARP抑制剂的常见不良反应及其处理
5.1.1血液学不良反应
5.1.2非血液学不良反应
5.1.3继发恶性肿瘤
5.2 PARP抑制剂与其他药物的相互作用
6结语
PARP抑制剂是在HRD基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向 药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管 理的重要组成部分，具有里程碑式的意义。多项随机对照研究表明，对于 新诊断的晚期高级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌初始化疗后达到CR或 PR的患者，应用PARP抑制剂一线维持治疗可显著延长PFS时间，特别 是对于BRCA基因突变或/和HRD阳性的患者疗效更加显著。对于铂敏感 复发的卵巢癌患者达到CR或PR后应用PARP抑制剂维持治疗可使全人 群PFS显著获益，甚至OS显著获益。PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌 治疗缓解后的维持治疗，但亦可用于复发性卵巢癌的后线治疗，作为“去化 疗”的治疗药物仅推荐用邪RCA突变或/和HRD阳性患者OPARP抑制剂 总体上药物毒性反应低于细胞毒性化疗药物，但仍需对其血液学和非血液 学毒性进行严格管理，除了及时处理贫血、血小板减少、疲劳等常见不良 反应外，对少见的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病亦应引起重视。 临床上应严格掌握PARP抑制剂用药适应证，推荐用药前常规检测BRCA 基因突变，有条件者进行HRD检测，以精准指导临床用药、评估预后。 临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、耐药产生等问 题，关注用药依从性，加强卵巢癌长期治疗管理。