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癫痫的治疗进展(全文)
目前癫痫治疗仍以药物治疗为主，药物治疗应达到三个目的:控制发作或最 大限度地减少发作次数;长期治疗无明显不良反应;使患者保持或恢复其原 有的生理、心理和社会功能状态。近年来抗癫痫药物(antiepileptic drugs , AEDs)治疗的进步、药代动力学监测技术的发展，新型AEDs的问世都为 有效治疗癫痫提供了条件。
药物治疗
1.药物治疗的一般原则
⑴确定是否用药:人一生中偶发一至数次癫痫的概率高达5%，且39%癫 痫患者有自发性缓解倾向，故并非每个癫痫患者都需要用药。一般说来，半 年内发作两次以上者，一经诊断明确，就应用药;首次发作或间隔半年以上发 作一次者，可在告之抗癫痫药可能的不良反应和不经治疗的可能后果的情 况下，根据患者及家属的意愿，酌情选择用或不用抗癫痫药。
⑵正确选择药物:根据癫痫发作类型癫痈及癫痈综合征类型选择用药。
70% ~ 80%新诊断癫痫患者可以通过服用-种抗癫痫药物控制癫痫发作， 所以治疗初始的药物选择非常关键，可以增加治疗成功的可能性;如选药不 当，不仅治疗无效，而且还会导致癫痫发作加重。26年在对大量循证医

学资料汇总后，国际抗癫痈联盟推出针对不同发作类型癫痫的治疗指南，可
供临床参考俵15-6）。
该指南对临床资料的筛选十分严格，很多癫痫发作类型由于缺乏符合条件 的研究资料,未能确定其一线用药，在实际工作中需要结合临床经验及患者 个体观察来选择药物。根据目前临床用药习惯,部分癫痫综合征的选药可参 考表15-7。
15-S值痛初始治疗的遣茜原则t根据复作类型）
成A部分性搅任
A皱:卡马西平、着安英愣
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儿童全面强直-阵挛投作
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C缱:卡马曲平、丙戊酸铀
定作槃型和睇舶峙色征
菊物
注E.EJ4代表就痕作用的证撮水平-由高到低排列圾：该药物应考虐作为该类型的初始草药治疗4级=该蜀物可考 意蚱为该提现的切蛤软巽治疔

一域药物
添加药物
可者虑虾用曲踌物
可能加重发惟的药例
儿理失神瓣痼、青小年

丙戊酸钠、匕琥
疑硒西津、理尼做
卡马西平厘羊西平、苯
矢神Sft痛成其他失抖
煽含征
厩丽（三麝

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耍英钠、加巴谶丁渣瑞 巴林、替加宾、机己怫嵌
骨少年肌砰半厢痛
丙戊魄钠、拉莫
左己拉能想、拥
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腰、瓠巴占、幕巴 比妥
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莫三唾、妪日占
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鳞去

一维御曲
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可考虐懂用的茜物
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雄合征或晚友性JL藏枕
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丙戊酸钠、拉寞二
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实、冠己嫦酸
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三嚎、托吐凿

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肌奔搴-失弗力撤痫
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巴林、替如宾、氨己燃酸

（3）药物的用法:用药方法取决于药物代谢特点、作用原理及不良反应出现 规律等，因而差异很大。从药代动力学角度，剂量与血药浓度关系有三种方
式，代表性药物分别为苯妥英钠、丙戊酸钠和卡马西平。由图15-3可知, 苯妥英钠常规剂量无效时增加剂量极易中毒,须非常小心;丙戊酸治疗范围 大，开始可给予常规剂量;卡马西平由于自身诱导作用使代谢逐渐加快，半衰 期缩短，需逐渐加量,1周左右达到常规剂量。拉莫三嗪、托此酯应逐渐加 量,1个月左右达治疗剂量，否则易出现皮疹、中枢神经系统不良反应等。根 据药物的半衰期可将日剂量分次服用。半衰期长者每日厂2次，如苯妥英 钠苯巴比妥等;半衰期短的药物每日服3次。抗癫痫药物的药代动力学和剂 量见表15-8。
⑷严密观察不良反应:大多数抗癫痫药物都有不同程度的不良反应,应用抗 癫痫药物前应检查肝肾功能和血尿常规，用药后还需每月监测血尿常规，每 季度监测肝肾功能，至少持续半年。不良反应包括特异性、剂量相关性、 慢性及致畸性俵15-9）。以剂量相关性不良反应最常见，通常发生于用药初 始或增量时，与血药浓度有关。多数常见的不良反应为短暂性的，缓慢减量 即可明显减少。多数抗癫痫药物为碱性，饭后服药可减轻胃肠道反应。较大 剂量于睡前服用可减少白天镇静作用。
掴胃
A
世15#剂置和血药龈度的关系
'隘香翠耍英钠用药荆量陪加,血药法度逐晰上升，到一定阶段.血药皱度随着药扯增加陡然上 并，易出现药朔中毒，漠明此神转物治疗剂量和中芯剂宣接近』.随着丙戌酸剿用药剂设增加，血 药旅度以相何比侧焙加'安全血荷维度莓固较大;c.随着卡马西平用药剂量瑁加,皿药龈度逐iff上 弁•到-定阶题.血药渣皮上升堤慢，宙逐潮加量达到有效治疗隋度

表伯,8演痫筋药物的篇代动力学和剂置

生物利用 画新
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哀挑痈痛药物的不鼠反旌
药物
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长期治疗的 3
副作用
寿异体质副作用
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卡鸟西平
头摩、觇物模耕，忠 心、困倦、申性粒组 胞减少.低钠血宛
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瘗崎、偈勰糟生、由 鄙粗糙、,务毛、骨质 疏松、心糖臣脑干要 缩〈氏期大量使用）、 性欲缺乏、建牛盘K 和叶酸成乏
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皮寤,血小瓶减少、 痕疮样踪合征
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荆电相藻的 制作用
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复职头晕、头痛、恶 心、陋吐、困倦、共访 失调、嗜哧
攻击行为忐橇惹
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障碍性贫血
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低钠亦一症

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无报告
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⑸尽可能单药治疗：抗癫痫药物治疗的基本原则是尽可能单药治 疗,70%~80%左右的痫患者可以通过单药治疗控制发作。单药治疗应从 小剂量开始，缓慢增量至能最大限度地控制癫痫发作而无不良反应或不良 反应很轻,即为最低有效剂量;如不能有效控制癫痫发作，则满足部分控制且 不出现不良反应。监测血药浓度以指导用药，减少用药过程中的盲目性。
⑹合理的联合治疗:尽管单药治疗有着明显的优势,但是约20%患者在两 种单药治疗后仍不能控制发作，此时应该考虑合理的联合治疗。所谓合理的 多药联合治疗即“在最低程度增加不良反应的前提下获得最大限度的发作 控制"。
下列情况可考虑合理的联合治疗:①有多种类型的发作;②针对药物的不良 反应，如苯妥英钠治疗部分性发作时出现失神发作，除选用广谱抗癫痫药外, 也可合用氯硝西泮治疗苯妥英钠引起的失神发作;③针对患者的特殊情况, 如月经性癫痫患者可在月经前后加用乙酰唑胺，以提高临床疗效;④对部分 单药治疗无效的患者可以联合用药。
联合用药应注意:①不宜合用化学结构相同的药物，如苯巴比妥与扑痈酮, 氯硝西泮和地西泮;②尽量避开副作用相同的药物合用，如苯妥英钠可引起 肝肾损伤，丙戊酸可引起特异过敏性肝坏死，因而在对肝功有损害的患者联 合用药时要注意这两种药的不良反应;③合并用药时要注意药物的相互作 用，如一种药物的肝酶诱导作用可加速另一种药物的代谢，药物与蛋白的竞 争性结合也会改变另一种药物起主要药理作用的血中游离浓度。
(7)增减药物停药及换药原则:①增减药物:增药可适当的快,减药一定要慢， 必须逐一增减，以利于确切评估疗效和毒副作用;②AEDs控制发作后必须 坚持长期服用，除非出现严重的不良反应，不宜随意减量或停药，以免诱发癫 痫持续状态;③换药:如果一种一线药物已达到最大可耐受剂量仍然不能 控制发作，可加用另一种一线或二线药物，至发作控制或达到最大可耐受剂 量后逐渐减掉原有的药物，转换为单药，换药期间应有5 ~7天的过渡期;④ 停药:应遵循缓慢和逐渐减量的原则，一般说来，全面强直阵挛性发作、强直 性发作、阵挛性发作完全控制4~5年后,失神发作停止半年后可考虑停药,
但停药前应有缓慢减量的过程，一般不少于11.5年无发作者方可停药。
有自动症者可能需要长期服药。
2.常用的抗癫痫药
⑴传统AEDs
1) 苯妥英钠(phenytoin,PHT):对GTCS和部分性发作有效，可加重失神和 肌阵挛发作。胃肠道吸收慢，代谢酶具有可饱和性，饱和后增加较小剂量即 达到中毒剂量，小儿不易发现毒副反应，婴幼儿和儿童不宜服用，成人剂量 2mg/d,加量时要慎重。半衰期长，达到稳态后成人可日服1次，儿童日服 2次。
2) 卡马西平(carbamazepine , CBZ):是部分性发作的首选药物，对复杂部 分性发作疗效优于其他AEDs,对继发性GTCS亦有较好的疗效，但可加重失 神和肌阵挛发作。由于对肝酶的自身诱导作用，半衰期初次使用时为 20~30小时,常规治疗剂量10~20mg/(kg.d),开始用药时清除率较低，起始 剂量应为2 ~ 3mg/(kg. d),—周后渐增加至治疗剂量。治疗3~4周后，半 衰期为8~12小时，需增加剂量维持疗效。
3) 丙戊酸钠(valproate, VPA):是一种广 谱AEDs ，是全面性发作,尤其是 GTCS合并典型失神发作的首选药，也用于部分性发作。胃肠道吸收快，可 抑制肝的氧化.结合、环氧化功能，与血浆蛋白结合力高，故与其他AEDs有 复杂的交互作用。半衰期短，联合治疗时半清除期为8 ~9小时。常规剂量 成人 6 ~ 18mg/d,儿童 10 ~ 40mg/(kg . d)。
4) 苯巴比妥(phenobarbital , PB)常作为小儿癫病的首选药物，较广谱，起 效快，对GTCS疗效好，也用于单纯及复杂部分性发作，对发热惊厥有预防 作用。半衰期长达37 ~ 99小时，可用于急性脑损害合并癫痫或癫痫持续 状态。常规剂量成人60 ~ 90mg/d,小儿2 ~ 5mg/(kg . d)。
5) 扑痫酮(primidone,PMD):经肝代谢为具有抗痫作用的苯巴比妥和苯乙 基丙二酰胺。适应证是GTCS,以及单纯和复杂部分性发作。
6) 乙琥胺(ethosuximide, ESX)仅用于单纯失神发作。吸收快，约25%以 原型由肾脏排泄，与其他AEDs很少相互作用，几乎不与血浆蛋白结合。
7) 氯硝西泮(clonazepam ,CNZ):直接作用于GABA受体亚单位，起效快, 但易出现耐药使作用下降。作为辅助用药，小剂量常可取得良好疗效，成人 试用1mg/d ,必要时逐渐加量;小儿试用0.5mg/d。
⑵新型AEDs
1) 托吡酯(topiramate,TPM):为天然单糖基右旋果糖硫代物,为难治性部分 性发作及继发GTCS的附加或单药治疗药物，对于Lennx-Gastaut综合 征和婴儿痉挛症等也有一定疗效。半清除期20 ~30小时。常规剂量成人 75 一 2mg/d,儿童3~6mg/(kg «d)应从小剂量开始，在3 ~4周内逐渐 增至治疗剂量。远期疗效好，无明显耐药性,大剂量也可用作单药治疗。卡 马西平和苯妥英钠可降低托吡酯的血药浓度,托吡酯也可降低苯妥英钠和 服避孕药的疗效。
2) 拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)为部分性发作及GTCS的附加或单药治疗 药物,也用于Lennox-Gastaut综合征、失神发作和肌阵挛发作的治疗。胃 肠道吸收完全，经肝脏代谢，半衰期14一50小时，合用丙戊酸钠可延长70 一 1小时。成人起始剂量25mg/d,之后缓慢加量，维持剂量1 一 3mg/d;儿童起始剂量2mg/(kg «d)维持剂量5 一 15mg/(kg. d);与丙 戊酸钠合用剂量减半或更低，儿童起始剂量0.2mg/(kg . d)，维持剂量2 ~5mg/(kg.d)。经4 一8周逐渐增加至治疗剂量。
3) 加巴喷丁(gabapentin , GBP)用于12岁以上及成人的部分性癫痫发作 和GTCS的辅助治疗。不经肝代谢，以原型由肾排泄。起始剂量1mg,3 次/天，维持剂量9 ~ 18mg/d,分3次服用。
4) 非尔氨酯(felbamate,FBM):对部分性发作和Lennox-Gastaut综合征有 效，可作为单药治疗。起始剂量4mg/d,维持剂量18 一 36mg/d 。
90%以原型经肾排泄。
5) 奥卡西平(oxcarbazepine , 0XC)是一种卡马西平的10-酮衍生物，适应
证与卡马西平相同，主要用于部分性发作及继发全面性发作的附加或单药 治疗。但稍有肝酶诱导作用，无药物代谢的自身诱导作用及极少药代动力学 相互作用。在体内不转化为卡马西平或卡马西平环氧化物，对卡马西平有变 态反应的患者2/3能耐受 卡西平。成人初始剂量3mg/d,每日增加 3mg,单药治疗剂量6~12mg/d。 卡西平3mg相当于卡马西
平2mg,故替换时用量应增加50%。
6) 氨己烯酸(vigabatrin, VGB):用于部分性发作继发性GTCS 和 Lennox-Gastaut综合征，对婴儿痉孪症有效，也可用于单药治疗。主要经肾 脏排泄，不可逆抑制GABA转氨酶，增强GABA能神经元作用。起始剂量 5mg/d,每周增加5mg,维持剂量2 ~3g/d,分2次服用。
7) 替加宾(tiagabine ,TGB)作为难治性复杂部分性发作的辅助治疗。胃肠 道吸收迅速,1小时达峰浓度。半衰期4- 13小时，无肝酶诱导或抑制作用, 但可被苯安英钠、卡马西平及苯巴比妥诱导,半衰期缩短为3小时。开始剂 量 4mg/d, 一般用量 10 一 15mg/d。
8) 唑尼沙胺(zonisamide,ZNS):对GTCS和部分性发作有明显疗效,也可治 疗继发全面性发作、失张力发作、West综合征、Lennox -Gastaut综合 征、不典型失神发作及肌阵挛发作。因在欧洲和美国发现有些患者发生肾 结石，故已少用。
9) 左乙拉西坦(letiracetam,LEV)为吡拉西坦同类衍生物，作用机制尚不明， 目前认为其能特异结合于突触小泡蛋白SV2A。对部分性发作伴或不伴继 发GTCS、肌阵挛发作等都有效。服吸收迅速,半衰期6~8小时。耐受 性好，无严重不良反应。
10) 普瑞巴林(pregabalin)本药为昨氨基丁酸类似物，结构、作用与加巴喷 丁类似，具有抗癫痫活性，但本药的抗癫痫机制尚不明确。主要用于癫痫部 分性发作的辅助治疗。
药物难治性癫痫
不同的癫痫发作及癫痫综合征具有不同的临床特点及预后,即使是相同癫
综合征的患者，预后也有差别。整体来说，1/3左右的癫痫患者经过一段时 间的单药治疗，甚至小部分患者不进行治疗也可以获得长期的缓解。另有约 1/3的患者采用单药或者合理的多药联合治疗，可以有效地控制发作，获得 满意的疗效。因此70%左右的癫痫患者预后良好。多项研究证实，尽管予 以合理的药物治疗，另外仍然有30%左右患者的癫痫发作迁延不愈，称为 难治性癫痈(itractableepilepsy);难以控制的癫痫发作对患者的身体健 康造成严重损害，其病死率显著高于正常人群水平。目前对难治性癫痫尚无 统一定义，国内提出的有关难治性癫痫的定义为“频繁的癫痈发作至少每月 4次以上，适当的AEDs正规治疗且药物浓度在有效范围以内，至少观察2 年，仍不能控制并且影响日常生活，除外进行性中枢神经系统疾病或者颅内 占位性病变者”。
难治性癫痫的一个普遍特征是对于不同作用机制的AEDs都呈现一定程度 的耐药性。这种癫痈耐药性的产生可能涉及多种机制和多种因素。目前对 于药物难治性的机制，有2种假说越来越受到重视，一种为目标假说(target hypothesis)即认为药物作用靶点目标的改变,造成对AEDs的敏感性降 低，可能是形成癫痫耐药的基础;另外一种为多药转运体假说(multidrug transporters)，认为由于先天或者获得性的原因导致了多药转运体的过度 表达，使AEDs通过血-脑屏障时被主动泵出增加，导致药物不能有效地到 达靶点，局部的AEDs达不到有效治疗浓度，从而导致癫痫的难治性。
一般来说存在多种发作类型或复杂部分性发作的，比其他类型的发作预后 相对要差。对治疗药物反应良好、尤其是对第一-种AEDs即有效者，是预 后良好的重要指征，早期就对AEDs反应不良者提示癫痫不容易控制。从病 因学角度看,特发性癫痫预后良好，具有病因或潜在病因的症状性癫痫及隐 源性癫痫的整体预后较差，出现难治性的比例明显增高。由于难治性癫痫可 能造成患者智能及躯体损害，并带来-系列心理、社会问题,已成为癫痈治 疗、预防和研究的重点。对于难治性癫痫应当早期识别，以便尽早采用更 加积极的治疗措施,但需要认识到由于诊断错误、选药不当、用量不足、依 从性差等因素造成的所谓“医源性难治性癫痫。
手术治疗
患者经过长时间正规单药治疗,或先后用两种AEDs达到最大耐受剂量，以 及经过一次正规的联合治疗仍不见效，可考虑手术治疗。同前所述,20% ~ 30%的癫痈发作患者用各种AEDs治疗难以控制发作,如治疗2年以上、血 药浓度在正常范围之内，每月仍有4次以上发作、出现对AEDs耐药者，考 虑难治性癫痢。应当采用适当的手术治疗来减轻患者的发作，并有机会使患 者获得发作的完全控制。
手术适应证:效果比较理想的多为部分性发作,主要是起源于一侧颞叶的难 治性复杂部分性发作，如致痫灶靠近大脑皮质、可为手术所及且切除后不会 产生严重的神经功能缺陷者，疗效较好。目前认为，癫痫病灶的切除术必须 有特定的条件，基本点为:①癫痫灶定位须明确;②切除病灶应相对局限;③ 术后无严重功能障碍的风险。癫痫手术治疗涉及多个环节，需要在术前结 合神经电生理学、神经影像学、核医学神经心理学等多重检测手段进行术 前综合评估，对致痫源区进行综合定位，是癫痫外科治疗成功与否的关键。
常用的方法有:①前颞叶切除术和选择性杏仁核、海马切除术;②颗叶以外 的脑皮质切除术;③癫痫病灶切除术;④大脑半球切除术;⑤胼胝体切开术; ⑥多处软脑膜下横切术。除此以外,还有迷走神经刺激术、慢性小脑电刺激 术、脑立体定向毁损术等，理论上对于各种难治性癫痫都有一定的疗效。