HLA基础概念介绍.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,“,”,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,“,”,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,*,页,HLA,基础概念介绍,北京博富瑞基因诊断技术有限公司,技术支持,1,Target Region for PCR,双链,DNA,细胞核,（,cell nucleus,）,单核苷酸,染色体（,chromosome,）,22 pairs,XX or XY,Gene,基因,能够表达出特定功能的产物，并决定生物体特定性状的一段,DNA,序列,常用术语,染色体,DNA,的组装形式，每个人体细胞含有,23,对染色体,2,第,2,号染色体,第,2,号染色体,D2S118,GAGA,D2S118,GAGA,D2S118,GAGA,D2S118,GAGAGAGAGA,纯合子,杂合子,基因座,遗传标记在染色体上的位置。,同源染色体,成对的两条染色体互称为同源染色体,等位基因,在同源染色体上占据相同座位上的一对等位基因。,D2S118,常用术语,组织相容性：,不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。,组织相容性抗原：,代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也可表示为,供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组织相容性的物质基础，也称移植抗原。,主要组织相容性抗原：,引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决定作用。编码该抗原的基因称主要组织相容性复合体。,主要组织相容性抗原系统：,在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要组织相容性系统（,major histocompatibility system,MHS),。,主要组织相容性复合体：,(,MHC,，,major,histocompatibility complex),指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答和免疫调节有关。,基本概念,4,主要移植抗原,次要移植抗原,主要组织相容性抗原,人类白细胞抗原,HLA,主要组织相容性,复合体MHC,移植抗原,5,什么是,MHC,？,major histocompatibility complex,主要组织相容性复合体,定义,：存在于哺乳动物或人染色体上的一组紧密连锁的,基因群,，负责编码主要组织相容性抗原,HLAhuman leukocyte antigen,人类白血球抗原（,MHC,位于白血球上）,小鼠：,H-2,；猪：,SLA,6,主要组织相容性复合体（,major histocompatibility complex,MHC,）编码的,人类白细胞抗原,（,human leukocyte antigen,HLA,），是,不同个体间,进行,器官,或,组织细胞移植,时发生排斥反应的主要成分，这种代表个体特异性的同种抗原又称组织相容性抗原,(histocompatibility),或移植抗原,(transplantation antigen),。,HLA,是诱导排斥反应最强的靶抗原,7,HLA,、,类分子是触发移植排斥反应的首要抗原。,HLA,的识别方式,直接识别,间接识别,HLA,发挥双重作用,介导宿主抗移植物反应,(HVGR),参与移植物抗宿主反应,(GVHR),HLA,是诱导排斥反应最强的靶抗原,8,HLA,复合体,HLA,复合体位于,6,号染色体的短臂上，其分布范围大约,36004000 kb,，,占人基因组的,1/3000,。,HLA,复合体结构十分复杂，表现为,多基因性,和,多态性,。,按产物功能分三群，即经典,HLA,基因、免疫功能相关基因和免疫无关基因。,通常情况下，将,HLA,复合体分为三个区域，即,MHC-,分子：由,MHC-,区基因编码,MHC-,分子：由,MHC-,区基因编码,MHC-,分子：由,MHC-,区基因编码,9,DP DQ DR,补体基因,B C A,着丝点,MHC,第,6,号染色体,HLA-II HLA-III HLA-I,1000 Kb 6001000 Kb 2000 Kb,HLA,复合体,10,11,谢 谢,12,1,、,经典,HLA-I,类基因：,HLA-A,、,B,、,C,编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，其中,HLA-B,是,HLA,复合体中等位基因数最多的一个基因座位。每个位点的基因编码,HLA,类分子的重链（,链），而轻链（,链）编码基因位于第,15,号染色体。,2,、,经典,HLA-II,类基因：,位于,HLA,复合体近着丝点一端，包括数十个基因座位。一般指,HLA-DR,、,HLA-DQ,、,HLA-DP,亚区。,编码产物均为双肽链（,、,）分子。某些,HLA,类基因可有,2,个或,2,个以上的,链功能基因，但一般只有一个,链功能基因。,经典,HLA,基因,13,HLA,复合体的结构及基因产物,基因类型 基因座 基因产物,(MHC,分子,),类基因,HLA-B HLA-B,分子,肽链,HLA-C HLA-C,分子,肽链,HLA-A HLA-A,分子,肽链,类基因,HLA-DP HLA-DP,分子,、,肽链,HLA-DQ HLA-DQ,分子,、,肽链,HLA-DR HLA-DR,分子,、,肽链,类基因 补体等基因座 补体,C4,、,C2,、,Bf,等分子,HLA,复合体,14,HLA,分子结构,15,HLA,分子结构,HLA-,类分子的结构,HLA-A,分子,HLA-B,分子,HLA-C,分子,一条,多肽链,(,由第,6,号染色体编码）,一条,2m,多肽链,(,由,15,号染色体编码,),+,HLA-II,类分子的结构,HLA-DP,分子,HLA-DQ,分子,HLA-DR,分子,一条,多肽链,(,由第,6,号染色体编码）,一条,多肽链,(,由,6,号染色体编码,),+,16,研究历史,1954,年,Dausset-,观察到白细胞凝集白细胞血型,1964,年,Terasaki-,微量淋巴细胞毒试验方法,1980,年第八届国际组织相容性讨论会确定了,HLA,A,、,B,、,C,、,D,区和,DR5,个位点,92,个抗原,17,先书写,HLA,；然后以大写字母,A,、,B,、,C,、,DR,、,DQ,、,DP,表示位点；,HLA,与位点字母之间以“”相连；,（例：,HLA-A,）,该位点的血清学特异性以数字表示；,（例：,HLA-A11,）,HLA-B,的,4,、,6,特异性书写为,Bw4,、,Bw6,；,HLA-C,的特异性书写为,Cw,；,（,C,加,w,是为了区分补体）,由细胞学技术及预处理淋巴细胞试验确定的,DP,特异性以,DPw,表示；,各位点间以“；”隔开，各抗原特异性间以“，”隔开；,（例：,A2,，,A11,；,B58,，,B61,）,血清学命名是建立在抗原的血清学特异性基础上的，多数情况某一基因的产物单一，血清学特异性也单一。但有些抗原可以进一步裂解，裂解前称宽特异性，裂解后称窄特异性。,（例：,B62(15),）,HLA,的命名,-,血清学分型的书写方式,18,Bw4 Bw6,相关抗原,19,A,位点,抗原宽特异性 分解物,A2,A203,，,A210,A9,A23,，,A24,，,2403,A10,A25,，,A26,，,A34,，,A6601,，,A6602,A19,A29,，,A30,，,A31,，,A32,，,A33,，,A74,A28,A68,，,A69,B,位点,抗原宽特异性 分解物,B5,B51,，,B52,B7,B703,，,B705,B12,B44,，,B45,B14,B64,，,B65,B15,B62,，,B63,，,B75,，,B76,，,B77,，,B1508,，,1511,B16,B38,，,B39,，,B3901,，,B3902,，,B67,B17,B57,，,B58,B21,B49,，,B50,，,B4005,B22,B54,，,B55,，,B56,B40,B60,，,B61,B70,B71,，,B72,DR,位点,抗原宽特异性 分解物,DR1,DR103,DR5,DR11,，,DR12,DR6,DR13,，,DR14,DR2,DR15,，,DR16,DR3,DR17,，,DR18,DQ,位点,抗原宽特异性 分解物,DQ1,DQ5,、,DQ6,DQ3,DQ7,、,DQ8,、,DQ9,HLA,宽抗原与其分解物,20,遗传区域的位点以大写字母表示，如,A,、,B,、,DR,、,DQ,、,DP,，但,C,写为,Cw,；,基因分型用数字表示；,A,、,B,、,Cw,基因型以,4,位数表示，前,2,位数表示与血清学特异性对应的基因分型，后,2,位数表示等位基因亚型，第,1,位数字左上方冠以“*”号；,（例：,HLA-A,*,11:01,）,DR,、,DQ,、,DP,基因以,A,、,B,分别表示,，,链基因，以数字表示该基因的功能区；,(DRA1/DRB1,DQA1/DQB1,DPA1/DPB1),第,5,位数字表示“沉默取代”；,第,6,、,7,位数字表示相应启动子；,末尾加,N,表示无效等位基因或不表达基因；,在不能区分等位基因时，允许只取前面,2,位数表示,HLA,的命名,-DNA,分型的命名规则,21,基因,座位,数字位数,命名示例,*,A*,A*,B*,B*,Cw*,DRB1*,对应血清学特异性,1,2,2,4,1,0,1,2,9,4,4,5,7,3,外显子,碱基取代,3,0,0,0,0,0,0,4,1,2,2,1,2,1,外显子,非编码取代,5,0,0,0,0,0,0,6,1,1,1,1,1,1,内含子,碱基取代,7,0,0,0,0,0,8,1,2,2,2,1,特殊表达,基因,9,L,S,N,HLA,基因数字命名原则示例,22,HLA-A,*,02:101:01:02N,HLA,基因数字命名原则示例,HLA,前缀,连字符用于分离从,HLA,基因名称前缀,基因,分隔符,等位基因群,HLA,特异性蛋白,显示编码区内,DNA,的同义突变的替换,显示非编码区的不同,后缀用来表示表达的变化,字段分隔符,23,A9,-,A24,-,A*24XX,68XX,A*2402/2404,A*6801/6802/6811N,A*2404,6811N,血清学分型,宽特异性水平,窄特异性水平,DNA,基因分型,低分辨水平*,中分辨水平,高分辨水平,方法和水平,HLA-A,HLA-B,HLA-DR,B15,B40,B62,B60,B*15XX(B62),40XX(B60),B*1501/1504/1505/1507,B*4001/4007/4010,B*15010101,400103,DR2,DR6,DR15,DR13,DRB1*15XX,13XX,DRB1*1501/1503/1505,DRB1*1301/1305/1306,DRB1*150101,1306,HLA,基因低分辨水平分型，一般可以指定出对应的,HLA,抗原窄特异性。根据中华骨髓库的,要求，在括号中注明对应的抗原特异性。,HLA,分型方法和分型水平的比较,24,抗原匹配,/,基因匹配,抗原错配,/,基因错配,抗原匹配,/,基因错配,A3/A*03:01,A3/A*03:01,A2/A*02:07,A3/A*03:01,A2/A*02:01,A2/A*02:06,配合状况,供者,受者,HLA,抗原配合和等位基因配合的比较,25,(,一,),多基因性：,HLA,复合体含多个不同,HLA,类和,类基因，其编码产物具有相似的结构和功能，,(,二,),高度多态性：复等位基因,/,共显性,HLA,复合体遗传特征,A2,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,A,（,6#,）,B,（,6#,）,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（,allele,）；由于群体中的突变，同一座位的基因系列称为复等位基因。,A2,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,A,B,一对等位基因同为显性称为共显性,HLA,分子：,A1,，,A2,，,B8,，,B35,个体,A,个体,B,HLA,分子：,A2,，,A10,，,B40,，,B16,26,(,三,),单倍型遗传：,同一条染色体上,MHC,各基因位点的组合,-,单倍型,(,四,),连锁不平衡：,MHC,各等位基因均有各自的基因频率，但某些等位基因组合呈现比期望值高得多或低得多的频率，此现象即连锁不平衡。,HLA,复合体遗传特征,A1,A2,B8,B35,单倍型,A1,、,B8/A2,、,B35,27,常见的,HLA-DR,与,HLA-DQ,的关联,DR51,：,DR15,，,DR16,DR52,：,DR 3,、,DR11,、,DR12,、,DR13,、,DR14,、,DR1403,、,DR1404,、,DR17,、,DR18,DR53,：,DR4,、,DR7,、,DR9,DQ2,：,DR7,、,DR9,、,DR17,DQ4,：,DR4,、,DR8,、,DR18,DQ5,（,Q1,）：,DR1,、,DR10,、,DR14,、,DR16,、,DR103,DQ6,（,Q1,）：,DR13,、,DR15,DQ7,（,Q3,）；,DR4,、,DR11,、,DR12,DQ8,（,Q3,）：,DR4,、,DR8,DQ9,（,Q3,）：,DR7,、,DR9,DR51(,抗原,)=DRB5(,基因,),DR52,(,抗原,),=DRB3,(,基因,),DR53,(,抗原,),=DRB4,(,基因,),28,谢谢大家,29,