体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估.doc

体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估（全面版）资料
体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估
    侯凯生，金重华，高友福△，陈雪良 关键词：体外循环全身热灌注治疗
    【摘要】 目的 评估体外循环全身热灌注（EWBH）治疗复发、转移性肿瘤的疗效及安全性，观察其对全身各主要组织器官的损伤情况。方法 监测60例2002年6月～2004年6月EWBH联合化疗的各类复发、转移性肿瘤病人术中各测温点的温度及相应的血液成分、肝、肾等脏器功能指标的变化，观察EWBH的安全性及对各组织器官的损伤；选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的病人45例作为对照组，比较EWBH组与对照组的疗效。结果 EWBH治疗复发、转移性肿瘤病人的有效率(CR PR SD)为72.6%，PD 为 27.4%，血液相关肿瘤指标下降率为72.6%，肿瘤疼痛缓解率70.2%，体重增加率50.0%，睡眠改善率56.7%，术后KPS评分提高66.1%。一年生存率51.2%，半年生存率80.4%，明显高于对照组(P＜0.05)。该疗法升控温平稳安全。结论 EWBH过程是平稳安全的，不会造成患者重要组织器官的损害，对治疗肿瘤有其不可忽视的疗效。
    【关键词】 体外循环全身热灌注治疗；化疗；恶性肿瘤；疗效；安全性
    Assessment of the effects and clinical safety of the treatment of advanced malignant tumor with extracorporeal whole body hyperthermia
     【Abstract】 Objective To assay the primary effects and clinical safety of the treatment of advanced malignant tumor with extracorporeal whole body hyperthermia(EWBH)，and to evaluate the impairment of it to the vital organs and tissues.Methods 60 patients of advanced malignant tumor were treated with EWBH and chemotherapy from June 2002 to June 2004， while the control group (n=45) with same spectrum and same stage of tumors were treated with similar chemotherapy alone. We assayed the primary effects of EWBH through comparing with controls. The stability and safety of EWBH in monitoring and controlling the body temperature were evaluated by real-time temperature measurement as well as the impairments of vital organs and tissues， such as brain， liver， kidney and lung， were by examination functional index of body peripheral blood.Results (1) The effective rate (CR PR SD) of EWBH and chemotherapy was 72.6% on treating advanced malignant tumor， PD was 27.4%， the descent rate of index concerning tumor (as AFP， CER， CA199， CA242， CA125 and so on) was 72.6 %， the rate of pain relieve was 70.2%， the percentage of cases， whole body weight had increased post-EWBH after four weeks， reached 50.0%， and that of those appetite advanced was 76.5%， of those sleep improved was 56.7%. The indexes of Karnofsky was increased. 66.1%.51.2% patients alive were over one year and 80.4%over half one year. All of them are better than controls (P＜0.05). (2)Although there are some impairment on function and tissues in the vital organ， the damage is venial and reversible. (3) The method of EWBH is steadily and safe on monitoring and controlling body temperature.Conclusion EWBH can make some reversible impair to the some vital organs and tissues， the whole procedure is steady and safe as one of hyper thermia therapy to the malignant tumor. EWBH can improve the patients live quality and prolong their life.
    【Key words】 extracorporeal；whole body hyperthermia；chemotherapy；malignant tumor；effect；safety
    体外循环全身热灌注治疗(extracorporeal whole body hyperthermia，EWBH)是肿瘤全身热疗的一种方法，近年来在国内外越来越受到重视，并在临床上取得了良好的治疗效果［1，2］。我院采用美国FCM的TEMETTM1000型体外循环全身热灌注治疗系统，对各类复发、转移性肿瘤病人进行全身热疗联合化疗，并分析其疗效和安全性。
    1 资料与方法
    1.1 一般资料 自2002年6月～2004年6月，笔者对60例各类复发、转移性肿瘤患者进行EWBH共62例次，其中2例病人进行EWBH 2次，余均为1次。所有病人行EWBH的同时加用相应化疗药物。男39例，女21例；平均年龄43.6±1.4岁，其中年龄最大76岁，最小26岁。其中结直肠癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4例，上颌窦癌4例，乳腺癌3例，肾癌3例，骨肉瘤2例，恶性神经鞘膜瘤2例，胸腔恶性间皮瘤2例，卵巢癌1例，腹腔恶性间皮瘤1例，鼻咽癌1例，舌癌1例，左颚腺样囊性癌1例，纵隔神经母细胞瘤1例。选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的患者45例作为对照组。
    1.2 病例选择 EWBH治疗前对病人进行选择的标准如下：(1)有病理或细胞学证实的各类型恶性肿瘤，或已无手术机会、或术后复发、转移，或经过放疗、化疗无效者。(2)KPS评分≥60分。(3)能耐受全身麻醉。
    1.3 治疗方法 全身麻醉下，采用美国FCM的TEMET1000型体外循环全身热灌注治疗系统。经双侧股静脉穿刺置管，连接替外循环治疗系统，通过由静脉至静脉，低流量，低压力的体外转流方式，治疗系统缓慢升高患者的血温，通过血液循环，血液灌注的作用，缓慢、均匀地升高全身体温，此为升温期，需60min左右；当患者体温达到42.5℃时，即进入治疗的高温平台期，维持60～120min；然后逐渐缓慢降温（降温期），至体温降至38℃时停机，结束治疗，进行麻醉复苏。监测食道、直肠、后鼻道温度（颅底参考温度）作为体温调控点。术中严密观测生命体征、尿量、定时检测血气分析和肝肾功能，调整酸碱电解质平衡。治疗组病人术中依据肿瘤类型加用相应的化疗药物。
    1.4 临床观察指标 治疗后评估以下指标：(1)近期疗效评估：①KPS评分。②疼痛缓解情况：据主诉疼痛程度分级法（VRS），观察VRS评分提高程度。③肿瘤病灶的变化：分完全缓解（CR）?肿瘤消失并持续1个月以上；部分缓解（PR）?肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小50%以上，并持续1个月以上；稳定（SD）?肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%以上，增大不超过25%，并持续1个月以上；恶化（PD）?肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25%。④血液肿瘤标志物。(2)EWBH过程中各时间点不同部位温度的变化情况。(3)EWBH术前术后血液成分变化，肝功能变化，肾功能变化等。(4)术后临床精神神经症状改变。
    1.5 统计学处理 用t检验分析EWBH过程中病人相应数据变化，资料用均数±标准差；用卡方检验列表分析比较EWBH组和对照组的近期疗效，P＜0.05为差异有显著性。
    2 结果
    本组全身热疗的病人多为各类型复发、转移性肿瘤病人，预后较差且参差不齐，治疗组60例病人进行62例次的EWBH，术中无1例发生死亡。近期疗效初步评估见表1。
    2.1 EWBH术前有血液相关肿瘤指标如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次，术后明显下降有44例次，占54.9%；术前疼痛47例，术后缓解33例，疼痛缓解率为70.2%，与单纯化疗组相比有明显的疗效；术前有癌性胸腹水21例，术后明显缓解有15例，占71.4%，术后体重增加30例，占50.0%，术后睡眠明显改善有34例，占56.7%。随访生存超过一年的有31例，占51.2%，超过半年的有50例，占80.4%。
    2.2 各时间点不同部位温度的变化比较（见表2）。直肠温度、食道温度、后鼻道温度在各时间点相互比较（t检验）差异无显著性（P＞0.05）。
    2.3 术前术后血常规相关指标的变化。EWBH术后，血红蛋白、血红细胞值略有下降，但差异无显著性（P＞0.05）；血白细胞在在术中及术后1天有明显增加（P＜0.05），术后3天逐渐恢复正常(P＞0.05)；血小板计数术后明显减少（术中、术后第1天、第3天与术前比较P＜0.05），术后第7天逐步恢复正常（见图1、2），在血小板减少期间，病人没有明显的临床症状。目前，随着EWBH技术的完善，患者血小板减少的程度已较初期明显好转。
    2.4 肝功能ALT术后1天较术前显著升高(P＜0.05)，术后3天较术后1天仍有显著增高(P＜0.05)，术后7天恢复到术前水平；AST术后1天较术前显著升高(P＜0.05)，术后3天恢复到术前水平；TBIL术前后无明显改变；ALB术前术后无明显改变；GGT术后第1天略有下降，以后呈进行性增高，至术后第7天增高显著(P＜0.05)(见图3)。EWBH术前后血尿素氮、肌酐无明显改变（P＞0.05）；磷在术中术后均有降低，在术中动态观察，不断根据实际情况进行补充和调整。图1 术前术后各阶段PLT(×109/L)、Hb(g/L)的变化趋势图2 术前术后各阶段WBC(×109/L)、RBC(×1012/L)的变化趋势图3 术前术后ALT、AST和GGT的变化曲线2.5 术后精神神经症状发生的情况，进行EWBH术后，出现短暂的烦躁不安、躁动等的相关中枢神经系统异常临床表现有16例次，占25.8%，在术后经对症治疗后症状恢复正常。术中极少数人曾出现过低血压、酸中毒等情况，经治疗后均恢复正常。
    3 讨论
    肿瘤全身热疗是指通过人为的方法提高肌体的体温（41.5～42.6℃），利用热作用及继发效应来治疗恶性肿瘤。1891年，美国医生M.Coley率先成功地将热疗应用于恶性肿瘤治疗领域。近年来，肿瘤热疗发展迅速，成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。
    3.1 EWBH治疗晚期恶性肿瘤的理论基础 随着对热疗与细胞凋亡、热疗与免疫、热疗与热休克蛋白等细胞介质的产生、热疗与肿瘤新生血管的关系，以及热疗与肿瘤特异性抗原之间关系的研究越来越深入，从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所造成的影响。全身热疗时机体产生热休克蛋白，在细胞坏死时可释放入血，全面激活机体免疫系统，使自然杀伤细胞（NK细胞）、CD4、CD8细胞激活，IL-2等因子的释放等，从而对肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用［3，4］。热疗本身还能增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性，增强机体免疫监视功能［5，6］。实验还证实，发热样的全身热疗（Fever-like WBH， 39.8 ± 0.2℃）能使肿瘤组织内源性或外源性NK细胞的数量增加，诱发细胞凋亡［7］。全身热疗能抑制癌细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的基因表达和VEGF的合成，有研究证实病人全身热疗后，血清VEGF浓度会明显下降，并接近正常水平［8，9］。另外，全身热疗合并化疗时，高温可使肿瘤的血管扩张，循环加速，从而增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度，催化药物与癌细胞DNA的反应，增敏化疗效果；同时还抑制DNA修复和耐药性P-糖蛋白的表达，增加癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生［10.11］。而且，热疗还可以通过刺激外周血粒细胞集落因子(G-CSF)和IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的升高，刺激骨髓内粒细胞-单核细胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促进骨髓造血干细胞的分化成熟，从而对化疗或放疗引起的骨髓抑制具有保护作用［12］。
    3.2 EWBH对人体生理和组织器官的影响 本中心采用的是美国FGM的TEMET1000TM热疗系统即体外循环全身热灌注治疗，是一种侵入性的治疗手段，通过对心血管系统及其软组织的热灌流作用，均匀地将热量分布于全身，达到一种由内而外均匀升温效果，能对血温，体温和循环状态进行监控，安全有效的进行全身热疗。临床应用表明，该方法升温平稳、有效、安全。全身热疗的关键是要严格检测和控制体温，使升温过程平稳，保证加热后的体温控制在41.5～42.5℃这个安全、有效的范围内，否则会导致严重的并发症。本组病人在EWBH过程中检测直肠、食道及后鼻道各点的温度，结果证实在各个时点基本一致，说明整个热疗过程中升控温平稳，没有发生体温过高所致严重的并发症。
    临床资料分析，42.5℃高温2h确实会对各个重要脏器组织功能造成一定损伤，影响较大的脏器组织主要有血液成分、肝脏和颅脑，但这种损伤是轻微可逆的。本组病例检测结果显示EWBH术后血红蛋白及血红细胞数值略有下降，但无统计学意义；白细胞明显升高，血小板明显减少，1～2周后恢复正常。在血小板减少期间，无明显的临床症状。笔者认为，EWBH对血液成分有一定的影响，能自行恢复，为了预防出血倾向，术中血小板不低于100×109/L。另外，EWBH可导致肝组织的损伤，但损伤是可逆的，肝功能在术后1周左右恢复。因此，应加强护肝治疗，尤其对术前肝功能异常的病人，避免使用对肝脏有损害的药物。Sminia等［13］认为机体在受到42.5℃高热时脑组织没有受到明显损害，中枢神经系统不是全身热疗的高危器官。本组病人术后出现中枢神经系统异常临床表现的发生率为20%左右，关键要控制好病人术中的血压，随时调整酸碱平衡，减少或避免神经系统异常症状的发生。
    3.3 EWBH的疗效 经EWBH热疗后，本组有效率（CR PR SD）75.3%，无效恶化（PD）24.7%，疼痛缓解率为70.0%，KPS评分明显提高66.3%，显示疗效明显优于对照组。并且血液相关肿瘤指标升高的病人术后有72.6%明显下降，术后体重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延长。在临床实践中，笔者观察到无论病人体表能摸到的肿瘤或肿大的淋巴结，还是摸不到的内脏肿瘤本身，经过EWBH后，体积均明显缩小。病人的临床症状改善，生存期延长。热疗改善了病人的免疫状态，改变了肿瘤细胞的生物学特性，其对肿瘤的疗效是热疗作用本身及其继发效应协同作用的结果。
    EWBH是肿瘤治疗的一种手段，它虽然是一种侵入性的治疗方法。会造成病人各组织器官一定的可逆性损伤，但它对治疗恶性肿瘤确有不可忽视的疗效，是一种安全和有效的肿瘤治疗手段。尤其是全身热疗与化疗和(或)放疗联合应用在治疗恶性肿瘤方面有着广阔的前景。 【参考文献】
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体外循环前后心肌和血清地高辛浓度的变化 及影响其变化的多因素分析

    摘要　目的：探讨体外循环对成人心肌和血清地高辛浓度的影响及影响其改变的多因素分析。方法：成年病人术前口服按体重计算的维持剂量的地高辛一周以上，用Park的方法提取心肌内的地高辛，然后再用放免法测定转机前后心肌地高辛含量和血清地高辛浓度；对可能影响其浓度的各因素进行多元回归分析。结果：血清地高辛浓度停机时最低(0.603±0.316 μg/L)，转机前最高(0.995±0.409 μg/L)，停机后4h有回升现象(0.837±0.383 μg/L)；心肌地高辛的含量停机时(34.839±8.935 μg/kg)较转机前(25.391±6.538 μg/kg)高；血清地高辛浓度和心肌内地高辛含量相关性差(P＞0.05)。多因素分析提示：影响心肌和血清地高辛各浓度的因素各不相同。结论：体外循环使血清地高辛浓度下降，但有回升现象，而心肌中浓度则不下降；地高辛的血清浓度与心肌含量相关性差；影响心肌和血清地高辛浓度改变的因素各不相同。
　　主题词　体外循环；地高辛；心肌；方差分析
Digoxin contents of myocardium and serum and an analysis of multiple
affecting factors during extracorporeal circulation (ECC)
YIN Sheng-Li, SUN Pei-Wu, ZHONG Fo-Tian, ZHANG Xi
Department of Cardiosurgery, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou (510080)
　　Abstract　AIM: To study digoxin levels of myocardium and serum and possible factors affecting them during ECC in adults.METHODSRESULTS:(a) Post-ECC serum levels ［(0.603±0.316) μg/L］ were the lowest,while the highest were pre-ECC ［(0.995±0.409) μg/L］.They would return higher 4 hours after ECC［(0.837±0.383)μg/L］.(b) The myocardial digoxin contents of post-ECC［(34.839±8.935) μg/kg］ were higher than that of pre-ECC ［(25.391±6.538) μg/kg］.(c) There was poor relationships between serum levels and myocardial contents (P＞0.05).(d) Analysis of multiple factors showed that different factors had different effect on digoxin contents of myocardium and serum during different periods of ECC.CONCLUSION:(a) ECC decreased the serum levels of digoxin but returned higher 4 hours after ECC.(b) ECC did not decrease myocardial digoxin contents .(c) There were poor relationships between digoxin serum levels and myocardial contents.(d) Different factors affected myocardium and serum digoxin contents differently during different periods of ECC.
　　MeSH　Extracorporeal circulation;Digoxin;Myocardium;Analysis of variance
　　地高辛在心脏外科中仍被广泛应用，但体外循环过程中的稀释、低温和高钾停跳液的使用，使细胞内环境改变，药物与细胞的结合力亦产生改变。如何正确掌握地高辛的使用，已引起临床的关注。临床上，体外循环术后早期应用洋地黄的问题亦有明显分歧。本文就体外循环前后心肌和血清中地高辛浓度的变化进行了初步研究，且对影响其改变的诸因素进行了分析。希望为临床应用洋地黄提供参考意见。
　　材料和方法
　　本研究收集1994年我院成年体外循环病人21例（≥14岁），术前按Smith［1］和梁康特［2］推荐维持剂量给药方法连续服药7 d以上进行手术，剂量无显著性差异。术前所有病人肝、肾功能均在正常范围。术中机器预充，停跳液及低温等条件按本院常规进行。在转机前(肝素化前)，停机时（鱼精蛋白中和后）和停机后4h抽血用放免法测定血清地高辛浓度；心肌标本则为转机前和停机时取右心耳标本50～100 mg；参照 Park［3］
　　结果
　　一、体外循环前后血清中地高辛浓度变化（见表1）。
表1　体外循环前后血清中地高辛浓度变化
Tab 1 　The serum levels of digoxin before and after extracorporeal

Before ECC
(μg/L)
0 min after ECC
(μg/L)
4h after ECC
(μg/L)
0.995±0.409*
0.603±0.316#*
0.837±0.383#

     #P＜0.05, vs before ECC;* P＜0.05, vs 4h after ECC
　　二、体外循环前后心肌地高辛含量的变化（见表2）。
表2　 体外循环前后心肌地高辛含量的变化
Tab 2　 The myocardial contents of digoxin before and

Before ECC(μg/kg)
0 min after ECC (μg/kg)
25.391±6.538
34.839±8.935*

     *P＜0.05，vs before ECC
　　三、地高辛血清浓度与心肌含量的相关性分析：
　　转机前：r=0.4365, P＞0.05；停机时：r=0.3805,P＞0.05,提示地高辛血清浓度与心肌含量相关性差。
　　四、体外循环期间血清地高辛浓度和心肌地高辛含量变化的多因素分析(见表3)：
表3　 体外循环期间血清浓度和心肌地高辛含量与影响因素的关系

Before ECC
0 min after ECC
4h after ECC
Serum level of digoxin (μg/L)
0.995±0.409
0.603±0.316
0.837±0.383
Myocardial content of digoxin(μg/kg)
25.391±6.538
34.839±8.935

Dose (μg/m2.d)(X)
165.95±18.29*
165.95±18.29▲◆
165.95±18.29●
Days of taken(d)
25.6±16.2
25.6±16.2
25.6±16.2
Body surface area (m2)(T)
1.38±0.12*
1.38±0.12▲◆
1.38±0.12●
Hematocrit (HCT)
0.446±0.047*#
0.290±0.030◆
0.380±0.070●
Hemoglobin (Hb) (g/L)
141.80±16.05#
94.76±10.06◆
124.80±21.40●
Creatinine (Cr) (mmol/L)
92.43±23.75
100.76±18.63▲◆
113.10±42.89
Blood urea nitrogen (BUN) (mmol/L)
5.90±1.13*#
7.09±1.67▲◆
8.59±2.23
Total protein (TP) (g/L)
67.7±5.8#
49.5±6.8▲◆
64.0±11.0●
Ratio of albumen over globulin (A/G)
1.73±0.52*
1.80±0.45▲
1.73±0.36●
Power of hydrogen (pH)
7.42±0.06
7.39±0.07▲◆
7.52±0.06
Total carbon dioxide (Tco2)
23.24±3.30*
26.40±4.95◆
24.85±8.72●
Pressure of oxygen (Po2)(mmHg)
416±125
399±191▲◆
181±49
Na+(mmol/L)
142.00±3.10*
140.00±5.00▲◆
137.40±3.40
K+(mmol/L)
3.84±0.4
3.7±0.77▲◆
3.44±0.43●
Ca2+(mmol/L)
1.12±0.18*
1.27±0.16▲◆
0.76±0.16●
Mg2+(mmol/L)
0.81±0.10*
1.24±0.33▲◆
0.84±0.14
Sum of urine (mL)

1 394±581
Cardioplegia plus prima amount(L1+2)(mL)

1 971±582▲◆

Urine output plus amount of ultrafiltration (L3+4)(mL)
2 767±598▲◆

     *P＜0.05,correlated with serum level of digoxin before ECC;　▲ P＜0.05,correlated with serum level of digoxin 0 min after ECC;　● P＜0.05,correlated with serum level of digoxin 4 h after ECC;　# P＜0.05,correlated with myocardial content of digoxin before ECC;　 　◆P＜0.05,correlated with myocardial content of digoxin 0 min after ECC
　　转机前的血清地高辛浓度C1与:①阳离子钠、钙、镁有关；②术前BUN，HCT，服药剂量、体表面积有关；③地高辛的结合有关的因素：白球蛋白之比及酸碱平衡有关。其回归方程式为：
C1=-5.02 + 2.04×Ca2+-0.07×Na+-0.10×Mg2+-5.76×X + 5.23×HCT+0.44×T+0.07×Tco2+0.24×A/G+0.55×BUN
　　停机时血清地高辛浓度C2与：①阳离子钠、钾、钙、镁有关；②术前的用药剂量与体表面积有关；③与地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白、白球蛋白之比及酸碱平衡；④地高辛的排泄因素：术中的预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量、停机时的肾功能(BUN、Cr）。其回归方程为：
C2=1.90×Ca2+-0.05×Mg2+-0.61×K+-0.01×Na+-1.73×10-4×L1+2-5.90×10-4×L3+4-3.35×pH +0.21×BUN -1.80×X+0.01×T+0.26×TP-1.47×10-3×Po2 + 0.22×A/G + 6.01×10-3×Cr
　　停机后4 h的血清地高辛浓度C3与：①阳离子钾、钙有关，②术前的用药剂量与体表面积有关，③术后4 h的血清总蛋白、白球蛋白比值、血液浓缩情况及酸碱平衡有关。其回归方程为：
C3=-5.31 + 0.17×Ca2+-0.83×K+-3.45×X+0.14×Hb+3.41×HCT+0.01×T+0.43×TP + 0.62×A/G+0.04×Tco2
　　术前心肌地高辛含量C4与：肾功能中尿素氮、血清总蛋白及血红蛋白与血球压积有关；其回归方程为：
C4=-149.67+4.04×BUN+207.64×HCT+12.35×TP+0.63×Hb
　　停机时心肌地高辛含量C5与：①停机时的阳离子钠