LRIG与胶质瘤细胞放疗敏感性的相关性研究进展.doc

LRIG1与胶质瘤细胞放疗敏感性相关性研究进展脑胶质瘤是中枢神经系统最常见恶性肿瘤, 严重威胁患者生命健康。尽管利用现代显微外科技术切除肿瘤, 术后佐以放疗、 化疗、 基因诊疗、 生物诊疗、 免疫诊疗等辅助诊疗, 但疗效仍未取得根本性突破, 尤其是对于高等级星形细胞瘤和多性形胶质母细胞瘤1, 2。怎样寻求有效诊疗方法、 控制脑胶质瘤生长和术后复发, 仍是临床和基础医学研究一大难题。处理胶质瘤诊疗方向在于多学科、 多方法联合诊疗。针对胶质瘤分子发病机制进行靶向诊疗是现在很有期望抗胶质瘤诊疗之一, 尤其是针对多靶点、 多信号靶向诊疗和联合应用放疗/化疗靶向诊疗, 含有更大前景3, 4。胶质瘤多有酪氨酸激酶受体（RTK）家族, 如表皮生长因子受体（EGFR）家族、 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族、 肝细胞生长因子受体（c-Met）家族等基因扩增和受体过表示 3-7。现在以RTK家族为靶点进行抗肿瘤诊疗研究已在多方面展开, 已经有多个RTK抑制剂和抗体进入I-期临床试验阶段研究7, 8, 是二十一世纪最有可能取得突破性进展抗肿瘤药品研发领域, 含有十分宽广前景。放疗是胶质瘤诊疗中最关键辅助诊疗手段, 放射诊疗是经过电离辐射直接和间接作用造成DNA碱基损伤、 单链和(或)双链断裂以及DNA链交联, 从而造成细胞死亡或突变。但大多数脑胶质瘤对放射不敏感, 总体诊疗效果不佳。其原因是全部生物细胞都存在DNA损伤修复系统, 这是细胞维持本身基因组稳定最关键防御及保护机制, 而对于肿瘤细胞, DNA损伤与修复则是其抵御放疗, 或造成其对放疗不敏感关键机制之一。怎样阻止肿瘤细胞DNA修复, 从而增加其放疗敏感性, 成为放疗深入应用关键。多亮氨酸反复区免疫球蛋白样蛋白1（Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 1, LRIG1）是多年发觉一个多RTK抑制剂。它属人类细胞表面跨膜蛋白, 胞外段含潜在信号肽（SP）、 多亮氨酸反复区（LRR）和免疫球蛋白（Ig）样区（图1）, 因与果蝇Kek1蛋白结构相同而被发觉, 后者是果蝇毛囊细胞EGFR激活后下游基因产物, 反过来又可抑制EGFR活性, 从而形结果蝇EGFR负反馈调整环路。对人类LRIG1研究刚刚展开, LRIG1在人类多种组织都有表示, 在脑组织尤其是胶质细胞中表示较高9, 10。在既往研究中, 我们发觉人脑星形细胞瘤LRIG1表示下调且下调程度与肿瘤等级相关11、 LRIG1可抑制胶质瘤细胞生长12、 其机制为抑制EGFR信号13。现在已证实LRIG1可促进EGFR降解而负性调整EGFR信号, 即LRIG1胞外段可识别并结合EGFR胞外段, LRIG1胞内段则促进EGFR与E3泛素连接酶结合而降解14。除EGFR, LRIG1还可下调EGFR家族其它多个组员ErbB2、 ErbB3、 和ErbB4受体水平15。另外, LRIG1尚可促进RTK家族另一个组员MET受体溶酶体降解而负性调整该受体信号16。所以LRIG1是一个多功效生长因子信号抑制因子17 , 可能是一个新人类肿瘤抑癌基因10, 18。图1: LRIG1结构示意图SP: 潜在信号肽; LRR: 多亮氨酸反复区; Ig-like: 免疫球蛋白样区; TM: 跨膜段; Cyto: 胞内段。数字为氨基酸数。研究发觉, EGFR经过影响Rad磷酸化修饰而使Rad失活19, EGFR抑制剂阻断Rad磷酸化, 从而增加其放疗敏感性。EGFR抑制剂使肿瘤细胞内P27kip1表示上升, IL-8表示下调, 而这两个原因均能增加放射诊疗敏感性, 从而引发肿瘤细胞凋亡增加20; 所以, EGFR21, 22参与了放射诱导DNA修复、 促进肿瘤细胞周期再分布、 放射性细胞凋亡等。现在已经证实, LRIG1可促进EGFR降解而负性调整EGFR信号, 即LRIG1胞外段可识别并结合EGFR胞外段, LRIG1胞内段则促进EGFR与E3泛素链接酶结合而降解10。而EGFR被抑制能够经过调整P27和Rad表示来提升肿瘤放疗敏感性, 所以, LRIG1可能与胶质瘤放疗敏感性相关。 总而言之, LRIG1是否与肿胶质瘤放疗敏感性相关, 拟检测人脑胶质瘤中LRIG1表示与EGFR、 P27、 Rad表示关系, 从而来检测其与肿胶质瘤放疗敏感性相关性。因为LRIG1本身是一个潜在内源性多RTK抑制剂, 因为多靶点靶向诊疗联合放/化疗含有较大诊疗优势和应用前景, 若立项证实LRIG1与胶质瘤放疗敏感性相关, 将有望为人脑胶质瘤及其它肿瘤诊疗开辟新路径, 并为联合应用基因诊疗和放疗带来期望。参考文件1. 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