LRIG与胶质瘤细胞放疗敏感性的相关性研究进展.doc

LRIG1与胶质瘤细胞放疗敏感性相关性研究进展
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见恶性肿瘤, 严重威胁患者生命健康。尽管利用现代显微外科技术切除肿瘤, 术后佐以放疗、 化疗、 基因诊疗、 生物诊疗、 免疫诊疗等辅助诊疗, 但疗效仍未取得根本性突破, 尤其是对于高等级星形细胞瘤和多性形胶质母细胞瘤[1, 2]。怎样寻求有效诊疗方法、 控制脑胶质瘤生长和术后复发, 仍是临床和基础医学研究一大难题。
处理胶质瘤诊疗方向在于多学科、 多方法联合诊疗。针对胶质瘤分子发病机制进行靶向诊疗是现在很有期望抗胶质瘤诊疗之一, 尤其是针对多靶点、 多信号靶向诊疗和联合应用放疗/化疗靶向诊疗, 含有更大前景[3, 4]。胶质瘤多有酪氨酸激酶受体（RTK）家族, 如表皮生长因子受体（EGFR）家族、 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族、 肝细胞生长因子受体（c-Met）家族等基因扩增和受体过表示 [3-7]。现在以RTK家族为靶点进行抗肿瘤诊疗研究已在多方面展开, 已经有多个RTK抑制剂和抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段研究[7, 8], 是二十一世纪最有可能取得突破性进展抗肿瘤药品研发领域, 含有十分宽广前景。
放疗是胶质瘤诊疗中最关键辅助诊疗手段, 放射诊疗是经过电离辐射直接和间接作用造成DNA碱基损伤、 单链和(或)双链断裂以及DNA链交联, 从而造成细胞死亡或突变。但大多数脑胶质瘤对放射不敏感, 总体诊疗效果不佳。其原因是全部生物细胞都存在DNA损伤修复系统, 这是细胞维持本身基因组稳定最关键防御及保护机制, 而对于肿瘤细胞, DNA损伤与修复则是其抵御放疗, 或造成其对放疗不敏感关键机制之一。怎样阻止肿瘤细胞DNA修复, 从而增加其放疗敏感性, 成为放疗深入应用关键。

多亮氨酸反复区免疫球蛋白样蛋白1（Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 1, LRIG1）是多年发觉一个多RTK抑制剂。它属人类细胞表面跨膜蛋白, 胞外段含潜在信号肽（SP）、 多亮氨酸反复区（LRR）和免疫球蛋白（Ig）样区（图1）, 因与果蝇Kek1蛋白结构相同而被发觉, 后者是果蝇毛囊细胞EGFR激活后下游基因产物, 反过来又可抑制EGFR活性, 从而形结果蝇EGFR负反馈调整环路。对人类LRIG1研究刚刚展开, LRIG1在人类多种组织都有表示, 在脑组织尤其是胶质细胞中表示较高[9, 10]。在既往研究中, 我们发觉人脑星形细胞瘤LRIG1表示下调且下调程度与肿瘤等级相关[11]、 LRIG1可抑制胶质瘤细胞生长[12]、 其机制为抑制EGFR信号[13]。现在已证实LRIG1可促进EGFR降解而负性调整EGFR信号, 即LRIG1胞外段可识别并结合EGFR胞外段, LRIG1胞内段则促进EGFR与E3泛素连接酶结合而降解[14]。除EGFR, LRIG1还可下调EGFR家族其它多个组员ErbB2、 ErbB3、 和ErbB4受体水平[15]。另外, LRIG1尚可促进RTK家族另一个组员MET受体溶酶体降解而负性调整该受体信号[16]。所以LRIG1是一个多功效生长因子信号抑制因子[17] , 可能是一个新人类肿瘤抑癌基因[10, 18]。

图1: LRIG1结构示意图
SP: 潜在信号肽; LRR: 多亮
氨酸反复区; Ig-like: 免疫球
蛋白样区; TM: 跨膜段; Cyto:
胞内段。数字为氨基酸数。

研究发觉, EGFR经过影响Rad磷酸化修饰而使Rad失活[19], EGFR抑制剂阻断Rad磷酸化, 从而增加其放疗敏感性。EGFR抑制剂使肿瘤细胞内P27kip1表示上升, IL-8表示下调, 而这两个原因均能增加放射诊疗敏感性, 从而引发肿瘤细胞凋亡增加[20]; 所以, EGFR[21, 22]参与了放射诱导DNA修复、 促进肿瘤细胞周期再分布、 放射性细胞凋亡等。
现在已经证实, LRIG1可促进EGFR降解而负性调整EGFR信号, 即LRIG1胞外段可识别并结合EGFR胞外段, LRIG1胞内段则促进EGFR与E3泛素链接酶结合而降解[10]。而EGFR被抑制能够经过调整P27和Rad表示来提升肿瘤放疗敏感性, 所以, LRIG1可能与胶质瘤放疗敏感性相关。
总而言之, LRIG1是否与肿胶质瘤放疗敏感性相关, 拟检测人脑胶质瘤中LRIG1表示与EGFR、 P27、 Rad表示关系, 从而来检测其与肿胶质瘤放疗敏感性相关性。因为LRIG1本身是一个潜在内源性多RTK抑制剂, 因为多靶点靶向诊疗联合放/化疗含有较大诊疗优势和应用前景, 若立项证实LRIG1与胶质瘤放疗敏感性相关, 将有望为人脑胶质瘤及其它肿瘤诊疗开辟新路径, 并为联合应用基因诊疗和放疗带来期望。

参考文件
1. Nieder C, Adam M, Molls M, et al. Therapeutic options for recurrent high-grade glioma in adult patients: recent advances. Crit Rev Oncol Hematol, , 60(3):181-193.
2. Aoki T, Hashimoto N, Matsutani M. Management of glioblastoma. Expert Opin Pharmacother, , 8(18):3133-3146.
3. Sathornsumetee S, Rich JN. New treatment strategies for malignant gliomas. Expert Rev Anticancer Ther, , 6(7):1087-1104.
4. Sathornsumetee S, Reardon DA, Desjardins A, et al. Molecularly targeted therapy for malignant glioma.Cancer, , 110(1):13-24.
5. 陈谦学, 张化明, 杨海, 等.白细胞介素6,信号传导和转录活化因子3和血管内皮生长因子在人脑胶质瘤中表示及相关性研究. 中华试验外科杂志,,23(12):1457-1459.
6. 陈谦学, 黄乔春, 邵步云, 等. 脑胶质瘤增殖活性与转化生长因子-β1关系. 中华试验外科杂志,,22(9):1109-1110.
7. Omuro AM, Faivre S, Raymond E. Lessons learned in the development of targeted therapy for malignant gliomas. Mol Cancer Ther, , 6(7):1909-1919.
8. Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors and cancer therapy. Recent Results Cancer Res, , 172:25-44.
9. Nilsson J, Vallbo C, Guo D, et al. Cloning, characterization, and expression of human LIG1. Biochem Biophys Res Commun, , 284(5): 1155-1161.
10. Hedman H, Nilsson J, Guo D, et al. Is LRIG1 a tumour suppressor gene at chromosome 3p14.3? Acta Oncol, , 41(4): 352-354.
11. 易伟, 叶飞, 郭东生, 等. LRIG1基因在人星形细胞瘤中表示下调与意义.中华试验外科杂志, , 22(6): 118-119.
12. Wei Yi, Dongsheng Guo, Ting Lei, et al. Roles and significance of LRIG1 gene in human astrocytomas. Chinese-German J Clin Oncol, , 4(4):225-228.
13. 易伟, 刘琳, 郭东生, 等.LRIG1下调原代星形细胞瘤细胞增殖机制. 中华试验外科杂志, , 23(11): 123-125.
14. Hedman H, Henriksson R. LRIG inhibitors of growth factor signalling - double-edged swords in human cancer? Eur J Cancer, , 43(4):676-682.
15. Laederich MB, Funes-Duran M, Yen L, et al. The leucine-rich repeat protein LRIG1 is a negative regulator of ErbB family receptor tyrosine kinases. J Biol Chem, , 279(45):47050-47056.
16. Gur G, Rubin C, Katz M, et al. LRIG1 restricts growth factor signaling by enhancing receptor ubiquitylation and degradation. EMBO J, , 23(16): 3270-3281.
17. Shattuck DL, Miller JK, Laederich M, et al. LRIG1 is a novel negative regulator of the Met receptor and opposes Met and Her2 synergy. Mol Cell Biol, , 27(5):1934-1946.
18. Wei Yi, Hannu Haapasalo, Camilla Holmlund, et al. Expression of leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains (LRIG) proteins in human ependymoma relates to tumor location, WHO grade, and patient age. Clin Neuropath, , 28(1),21-27.
19. Janmaat M, Kruyt F, Redriguz Jos A, et a1．Response to epidermal growth factor receptor inhibitors in non-small cell lung cancer cells: limited antiproliferative effects and absence of apoptosis associated with persistent activity of extracellular signal—regulated kinase or Akt kinase pathways[J]．Clin Caneer Res, , 9(4): 2316—2326．
20. Huang SM, Li J, Harari PM．et a1．Modulation of radiation response and tumor-induced angiogenesis after epidermal growth factor receptor inhibition by ZD1839(Iressa)[J]．Cancer Res, , 62(12): 4300—4306．
21. Lammering G, Valerie K, Lin PS, et a1．Radiosensitization of ma1ignant glioma cells through overexpression of dominant—negative epidermal growth factor receptor[J]．Clin Cancer Res, , 7(3): 682-690．
22. Gilmore AP, Valentijn AJ, Wang P, et a1．Activation of BAD by therapeutic inhibition of epidermal growth factor receptor and transactivation by insulin-like growth factor receptor[J]．J Biol Chem, ．277(11): 27643—27650．