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有机溴中间体
弟一部分 医药和农药中间体，

第二部分 溴代反应中提高溴素利用率的途径，

弟一部分 医药和农药中间体，

溴代烷的作用在一个分子上引入一个烷基，它的作用可用下图来表示：

在药物和农药分子本身，多数没有溴元素，但是制造药物和农药为什么要用溴代烷？就是上述这个道理。溴元素只是一个桥梁，并未进入最后产物，以溴化氢或以溴化钠的形式存在于废气，或废水中，这也是值得重视的溴资源（下面讲）。
一．溴代烷类
有机溴中间体最重要的，用量最大的一类
作为医药和农药中间体的最重要的溴代烷有：
重要的一溴代烷：溴乙烷，溴正丙烷，溴异丙烷，溴正丁烷，溴叔丁烷，溴正戊烷，溴正己烷，
二溴代烷： 二溴乙烷，1，3-二溴丙烷
2．生产方法和工艺、设备的通用性
大部分的一溴代烷都可用下面的工艺生产:

或者，利用烯烃和溴化氢的加成

用不同的醇（或者不同的烯）制备相应的溴代烷，工艺、设备的通用性给生产厂家带来方便，特别是对于市场容量较小的溴代烷，专门一套设备，开工不满，若干个小批量的溴代烷可在一套设备上生产。
二溴代烷则多以相应的烯和溴的加成得到，

如二溴乙烷，1，2－二溴丙烷，1，2－二溴环己烷，它们的生产工艺和设备类似，
3，重要品种及其用途：
溴乙烷，用途最为广泛的基础有机溴中间体。
二溴乙烷， 曾经是第一个大规模生产的溴代烷，因为发现它添加到含四乙基铅汽油中可防止铅的挥发，需求大增，1973年世界产量达到22.3万吨，消耗19万吨溴素，占当年溴消耗量的70％，现在主要用于有机合成中间体，如用作除草剂“敌草快”的中间体。
正溴丙烷，医药农药有机化工广泛用途有机溴原料。如在杀菌剂戊菌唑的合成中用正溴丙烷引入正丙基。
特别指出的是，随五种高毒农药于2007年1月的强制禁用，作为有机磷的替代品种——杀虫剂丙溴磷（低毒有机磷），甲丙硫磷（中毒有机磷），用量会成倍或几倍增长，其中间体正溴丙烷必然相应倍数增长。
1，3-二溴丙烷
作为引入丙叉基，或在成环中经常用到的一个重要中间体，如作为西布曲明（抗忧郁和减肥药物）的中间体。
3-溴氯-1-氯丙烷，一种双官能团，和1，3-二溴丙烷不同 ，溴和氯官能团在反应活性上有适当差别，在氯和溴的两端可以引入两个不同的基团。在医药、农药有机合成上很有用的中间体。
1，6－二溴己烷
主要用于降压药六甲溴胺，鸡肉味香料，1，6－己二硫醇等，
生产方法： 1，6－己二醇和三溴化磷反应得到，国内生产厂家少。
溴代十二烷，目前用量较大的是用于农药渗透剂月桂酮、杀菌剂新洁尔灭 、表面活性剂十二烷基三甲基溴化铵的关键中间体。
二． 溴代烯类
相对于溴代烷，工业规模应用的溴代烯较少，主要品种有：
3－溴丙烯，由于3－氯丙烯在向分子中引入烯丙基就有足够的活性，又因3－溴丙烯本身价格高，它的用途相对较少，但是在母体分子反应活性小的场合，就需3－溴丙烯，主要用于药物，某些染料，香料的合成，过去用作土壤熏蒸剂，现在由于环境的问题，逐步被淘汰。
※ 用于药物例如“西可巴比妥”的合成
※ 用于农药烯丙菊酯的合成
溴代异戊烯，
三． 溴代羧酸（酯）
1．α- 溴代酸酯
α- 溴代酸酯的制备，多数可以类似的工艺和设备生产：

α- 溴代乙酸乙酯，广泛使用的医药农药有机合成中间体，如代替α- 氯代乙酸乙酯合成除草剂喹禾灵，收率有显著提高。
α- 溴代丙酸，α- 溴代丙酸（甲）乙酯，医药农药有机合成中间体。如用于旋光性萘普生的不对称合成，萘普生是目前临床使用最大的消炎镇痛药物之一。
　α－溴代丙酸甲酯用于甲霜安的合成，甲霜安是一种广泛应用的新型高效内吸杀菌剂。
2． β-溴代丙酸 ，β-溴代丙酸乙酯。
用于引进羧乙基，医药、农药和有机合成。
3．11-溴代十一酸， 是尼龙 - 11单体的中间体
制备方法：,以 10 -十一烯酸和溴化氢加成合成 11-溴代十一酸。
反应条件：引发剂用量 2 % ,溴代温度 0～ 15℃ ,反应时间 1h ,溶剂为甲苯 ,10 -十一烯酸与甲苯的最佳配比 2 0 % , ,溴代反应的收率达 92 %以上。

四． 溴代芳香烃类

这是用量仅次于溴代烷的重要一类有机溴中间体。
1．溴苯，是用量最大的溴代芳烃之一，
溴苯的用量的不断增加和溴素的价格的攀升，溴苯的生产厂家必须进行工艺方面的改进，如提高以溴计算的收率，如有人提出改无水三氯化铝代替铁作催化剂，收率有较大提高：充分利用溴化氢，如产生的溴化氢（不经吸收）直接去另一产品车间，通过联产另一个或两个产品，以降低成本。
2．对溴苯酚，重要的医药农药中间体，多用途，中等用量的中间体， 还可用于塑料及橡胶的添加剂。
生产方法：苯酚和溴素经溴代得到。
3．α－溴代苯乙酮，是重要的医药、农药和有机合成中间体，
如合成二苯基吡嗪类的香料，食品添加剂和药物。
生产方法：苯乙酮和溴素在光照或引发剂存在下侧链溴代得到。
4． 2，6-二溴苯胺 是重要的医药、农药和有机合成中间体，如用于制备抗炎药物氧氟沙星的关键中间体2，3，4－三氟硝基苯。也可用于合成生物碱和铁磁体等。生产方法：

5．4-氰基溴化苄（医药农药中间体），生产方法：

6．4-羟基-4,-溴联苯，液晶材料的关键中间体。
生产方法：
7．4-溴苯甲醛（医药农药中间体），用量逐年增加，但目前国内未形成规模化的生产能力，进口量较大。
如用于4一溴一6一甲基一8一氰甲基黄酮的全合成。
生产方法：
4一溴苯甲醛合成方法有多条路线，以对溴甲苯为原料，经甲基上二溴代，然后水解（溴消耗量大，传统方法），对溴甲苯间接电解氧化、对溴甲苯在乙酸酐中三氧化铬氧化水解（含铬废水），对溴苯甲醚用硝酸氧化。
8．对溴苯甲腈，是重要的医药、农药和有机合成中间体最近用量增加较快。
生产方法：由4一溴苯甲醛和羟胺反应成肟，然后肟脱水得到。

五． 较新的有机溴中间体

1． α- 溴代（2-氯）苯乙酸甲酯，是减肥新药氯吡格雷的中间体
以邻氯苯甲酸为原料，经酰氯化，α-溴代，再同甲醇酯化得到：

2． 头孢他定中间体-----α-溴代异丁酸叔丁酯
头孢他定是目前国内外用量很大的一种头孢类半合成抗生素。
以异丁酸为原料，经与氯化亚砜反应继而酯化，再与溴素进行α-溴代得到

3．α- 溴代间氯苯丙酮
是抗忧郁药物盐酸安非他酮的关键中间体
制备方法：
间氯苯丙酮和溴素经α- 溴代得到

4． 对溴甲基苯丙酸（或它的乙酯）是新一代非甾体抗炎药物——氯索洛芬的关键中间体，

5． 2 - 溴噻吩
是有机合成的重要中间体, 广泛地应用于医药、农药、染料等领域, 尤其在医药领域中，第三代头孢菌素, 如头孢噻肟、头孢甲肟等, 噻吩衍生物是该类药物中间体之一。
制备方法， 噻吩和溴素反应得到

6 2 ,5-二溴-3 ,4-己二酮
香料　2 ,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮（大部分进口）的关键中间体，制备方法，3 ,4-己二酮经与溴素二溴代得到

7．1-溴乙氧基碳酸乙酯
是有机合成中的重要中间体，主要用于是制备头孢呋新酯，一种广泛使用的头孢抗生素

8．2, 2-二甲基-5-溴戊酸甲酯
用作为心血管药物吉非罗齐的重要中间体, 制备方法：
2，2-二甲基戊-4-酸和溴化氢加成，再酯化得到

9．4-溴苯酐
是重要的新型聚酰亚胺树脂的单体，有机溴的高技术产品。
生产方法：苯酐的溴代，需要高效的分离设备，因为聚合级的4-溴苯酐要求纯度很高，

第二部分 溴代反应中提高溴素利用率的途径
一． Br－的就地氧化转化
多数的溴代反应是仅利用一个溴原子，另一个溴原子以溴化氢的形式从体系逸出，或溶解于反应体系中，相当于溴素利用了一半

在溴化氢溶于反应体系（通常有有机溶剂，如乙醇，取代苯类，或水）
这样加入二分之一摩尔的溴，在反应一段时间后加入适当氧化剂（如，次氯酸钠，氯气，双氧水，氯酸钠等），使体系的HBr，或Br－离子就地转化为溴Br2，接着就地参与溴代，

这已经有许多成功的工业化的例子，例如
对羟基苯甲醛的二溴代，以乙醇作溶剂，加入氯酸钠几乎100％的溴元素都参与了溴代，比不加氧化剂，溴素消耗减少一半：

上述过程中，也可以通入氯气，就地转化Br－为Br2，
实例：在500 mL 的四口烧瓶加入6. 0 g (0.0492 mol) 对羟基苯甲醛和60 mL 20 %乙醇水溶液,水浴加热使其全部溶解,量取3. 0 mL
(0.0582 mol) 的溴素并将其加入120 mL20 %的乙醇水溶液中。搅拌下于75 ℃将所得溴素的稀乙醇溶液加入反应瓶中,搅拌0. 5 h。然后以0. 05 g/ min的流量向反应瓶中通入氯气 1. 5 h ,继续搅拌1 h 。冷却,过滤,滤饼用沸水洗涤三次,烘干得产物13. 5 g ,熔点184～186 ℃(文献值82～186 ℃[3 ]) ,收率98. 5 %。
这种工艺的优点是显而易见的：1). 溴的利用氯接近提高一倍，2)省去溴化氢吸收装置.
所有，这一工艺过程值得借鉴。
在使用氯气作氧化剂时，必须在该反应条件下，氯不会同溴一样进行氯代反应，溴的取代活性高于氯，但要注意，如果反应底物活泼，此时也足以使氯参与氯代，这个过程使用氯就地转化的方法可能不适合例如：

氯和苯酚在0℃以上即可反应

二． 产生的溴化氢和另外加成反应产品联产

这种思路在现代化工生产中的例子已有不少。
三． 生产过程中副产NaBr的回收利用
上面已提到，利用溴代烃和反应底物的缩和中都有溴化钠随废水或废渣排出，如何根据生产规模，结合环保治理，进行溴化钠的回收，从循环经济的角度，环境角度，都是值得注意的。现在规模较大的车间，已有不少做了这方面的回收工作，问题是，回收的溴化钠多是杂质多，作为正规产品使用 有困难，还有多数生产规模小回收，量小分散，能否有专门做这种收集、加工成工作，未必没有效益。
目前溴资源越来越少，海水提溴的成本还偏高，应该珍惜这部分可回收资源。

联系方式：山东大学化学与化工学院

李吉海 教授

手机： [phone]

E-mail jihaili@

研究方向： 有机合成
医药、农药合成，医药、农药中间体，精细化工产品

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