2022欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)脂蛋白a 在动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄中的作用共同声明.docx

脂蛋白(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄中的作用
欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的共识声明
自2010年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的共识声明以来，关于脂蛋白(a) [Lp (a)]在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉瓣狭窄（AVS）中作用的认识已经不断增加。与ASCVD因果关系方面的有力证据也促使了专门降低Lp (a)水平的新药研发。新的遗传机制和影像学的见解也暗示了AVS的治疗潜力。

对比2010年EAS共识声明，有什么新进展？
•不同种族的Lp (a)浓度与心血管结果之间存在因果关系。
•即使在低密度脂蛋白胆固醇水平较低时，这种因果关系仍然成立
•Lp (a)是主动脉瓣狭窄的一个新的危险因素。
•证据并不支持Lp (a)作为静脉血栓栓塞和溶栓受损的危险因素。
•终身极低的Lp (a)浓度或与糖尿病风险相关。
•成年人应至少检测一次Lp(a)水平。
•在合并其他危险因素和绝对心血管疾病风险较高的情况下应解释高Lp(a)水平，并通过改善生活方式和危险因素管理来解决。
•特异有效的Lp(a)降低治疗正在处于II/III期临床试验。
一
是什么决定了血浆中Lp (a)的浓度？
1.遗传
①Lp (a)浓度在<0.1 mg/dL和>300 mg/dL（<0.2-750nmol/L）之间，>90%主要由Lp (a)位点的遗传变异决定。

②Kringle-IV（K-IV）重复多态性解释了30-70%的浓度变异性。
③在已知的 LPA 变体中，单核苷酸多态性 (SNPs) rs10455872 和 rs3798220 被认为是小型 apo(a) 同种型的代表。鉴定的>500基因变异中，有一些对Lp (a)浓度有非常显著的影响，其中两个，剪接位点变异4733G >A和4925G>A（分别由38%和22%的人群携带）通过降低Lp (a)浓度(约14和30 mg/dL），与较低的心血管风险相关。
2.种族
种族也影响Lp (a)的浓度，英国生物样本库数据发现，中国、白人、南亚和黑人个体的Lp (a)中位数依次增加（分别为16、19、31和75nmol/L）。
3.性别
在黑人和白人个体中，女性的Lp (a)浓度通常比男性高5-10%。在男性中，Lp (a)保持相对稳定，而在女性中，其水平在更年期时趋于增加。
共识要点：遗传和种族对Lp (a)的影响
•Lp (a)的浓度主要由遗传学决定（>90%），高于其他任何脂蛋白。
•K-IV重复多态性解释了Lp (a)浓度的大部分变异性。
•几种频繁和罕见的单核苷酸多态性（SNP）改变了异构体大小与Lp(a)浓度呈反向相关性。
•Lp(a)浓度因种族而异，中国人、白种人、南亚人和黑人的Lp(a)浓度依次递增。

4.非遗传因素的影响
     虽然特征不太明确，但非遗传因素也可能调节Lp (a)的浓度。

二
来自Lp (a)流行病学的新见解
1.一级预防
在一级预防中，Lp (a)升高与几种ASCVD预后、AVS、心血管和全因死亡率相关。Lp (a)水平高于第75百分位增加了AVS和心肌梗死的风险，而较高的水平（>第90百分位）与心力衰竭的风险增加相关。心血管疾病死亡和缺血性卒中的风险仅在非常高的水平上增加（>第95百分位）。
2.二级预防     在二级预防患者中，Lp (a)升高与主要不良心血管事件（MACE）的风险增加相关，尽管各研究之间存在一定的异质性。

共识要点：Lp (a)和临床结果
•观察性和遗传学证据表明，无论是男性还是女性，高Lp(a)水平均与ASCVD、AVS、心血管疾病和全因死亡相关，且在不同种族中均如此。
•Lp (a)浓度与这些结果之间的相关性持续存在；即使在LDL-C浓度极低时，Lp (a)的升高也是一个危险因素。
•在Lp(a)水平较高时，缺血性卒中和心衰风险的增加，高于心肌梗死和AVS风险的增加。
•在儿童中，Lp (a) >30   mg/dL（>75 nmol/L）与缺血性卒中（复发）的风险增加相关。
•Lp (a)不是静脉血栓栓塞的危险因素。
3.Lp (a)浓度和糖尿病过去十年的多项研究表明，极低的Lp (a)水平与2型糖尿病发生的风险增加有关。Lp (a)的最低五分位数（阈值<3-5 mg/dL）比最高五分位数（阈值>27-55 mg/dL）增加约38%的糖尿病风险。中国的一项大型横断面研究也显示，低Lp (a)与糖尿病前期、胰岛素抵抗和高胰岛素血症的风险增加相关。这种关联背后的机制不确定，也不能用已确定的危险因素或已知的糖尿病变异来解释。目前还不清楚这种风险是否与Lp (a)浓度或其他因素有关。

三
Lp (a)致病性的机制是什么？氧化磷脂（OxPLs），已被认为是Lp (a)的促炎和促钙化作用的主要参与者。对暴露于高Lp (a)水平的内皮细胞中调节糖酵解过程的关键基因的鉴定表明，糖酵解是Lp (a)诱导炎症的驱动因素。研究还表明，Lp (a)颗粒中的OxPL成分促进了化学引诱剂和细胞因子的分泌、粘附分子的上调和单核细胞的跨内皮迁移。在Lp (a)升高的患者中，免疫细胞显示出向动脉粥样硬化斑块的迁移增加。OxPLs还能诱导瓣膜间质细胞中调节成骨细胞过程的关键基因的表达。

共识要点：提出了Lp (a)在ASCVD和AVS中的致病性机制
•Lp (a)具有促炎和促动脉粥样硬化的特性，这可能与Lp (a)携带的OxPLs部分有关。
•Lp (a)在体内促血栓形成和抗纤溶活性中的潜在作用仍未得到证实。
•在血管和瓣膜细胞中，高Lp(a)水平可诱发炎症、诱导钙化基因表达，并与AVS的发生和进展增加相关
四
如何将Lp(a)相关的动脉粥样硬化性心血管疾病风险纳入风险评估？

专家小组对Lp (a)筛查的共识建议
•在成人中，应至少检测一次Lp (a)水平，来识别心血管风险高危人群。
•有以下情况的青年，也应进行Lp(a)筛查：①早发缺血性卒中；②早发ASCVD家族史；③高Lp(a)水平但无其他可识别危险因素。
•在FH、极高Lp(a)家族史以及ASCVD的个人或家族史的情况下，建议进行级联筛查。

五
与Lp(a)相关的检测问题基因检测有什么作用吗？Lp (a)浓度的测量足以进行Lp (a)相关的风险评估，而不需要基因分型、多基因风险评分或表达apo (a)亚型大小的检测。
关于Lp (a)的检测共识小组建议
•实验室应使用对apo (a)亚型不敏感且可追溯官方参考资料的Lp (a)检测方法。
•如果摩尔单位可用，Lp (a)的测量应以摩尔为单位。如果没有，应使用经校准分析的单位进行报告。
•临床指南应考虑使用具有灰区的风险阈值（如30–50 mg/dL或75–125 nmol/L），而非绝对值来评估CVD风险（确定：≥50 mg/dL，125 nmol/L；排除：<30 mg/dL；75 nmol/L）。
六
临床指导：如何处理高Lp(a)的患者？在缺乏特异性降低Lp (a)的药物的情况下，该小组建议对Lp (a)水平升高的患者进行早期、强化管理其他危险因素。新兴疗法新的反义和小干扰RNA（siRNA）处理，靶向肝细胞降低Lp (a)浓度中apo (a)的产生。
Lp (a)应该降低多少才能获益？
部分孟德尔随机化研究结果表明，在“短期”（<5年）临床试验中，需要大幅绝对降低Lp (a)浓度（>50-100 mg/dL），才可能能在临床意义上降低ASCVD事件的风险。
管理高Lp (a)水平的建议
•在缺乏特定的降低Lp (a)治疗的情况下，建议对Lp (a)升高的个体进行早期危险因素管理，并考虑患者的整体心血管风险和Lp(a)水平。
•在高Lp (a)水平的患者中，所有的心血管危险因素都应按照指南的建议进行全面的管理。
•尽管对危险因素进行了最佳的管理，但对于极高的Lp (a)水平和进展性心血管疾病的患者，可以考虑进行脂蛋白单采。
•不推荐使用烟酸来降低Lp(a)水平。