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1、追求卓越 止于至善 工艺用水系统 验证中风险管理 BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD 梁勇 -03-09 1 北京·齐力佳·咨询 内容 n n n n n 概述 系统设计中风险控制 系统安装风险控制 系统运行测试中风险控制 系统性能测试中风险控制 北京·齐力佳·咨询 2 第一部分 概述 内 l 容 工艺用水及其质量风险 制药对工艺用水系统要 求 l l 常见制水系统 验证基础步骤 l 北京·齐力佳·咨询 3 概述 n 制药工艺用水 饮用水 中药材清洗； 器具、容器初洗；
2、非无菌药品配制、设备、容器、用具清洗用水； 无菌药品内包材初洗，如：西林瓶初洗； 严禁用于无菌药品配制、稀释 洗 质量风险 低 纯化水 注射用水 无菌药品配制、直接接触药品内包材最终清 高 PW/WFI是组成 产品一部分 北京·齐力佳·咨询 4 概述 n 工艺用水质量风险 n 制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和 释放； n 而作为原料制药用水（饮用水，纯化水或注射用水） 是经过管道连续流出，随时取用； n 其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到， 通常是先使用到产品中， 若干天后才能知道其微生物 指标是否合格，含有较高
3、质量风险。 北京·齐力佳·咨询 5 概述 n 对工艺用水系统要求 n 确保制药用水系统生产出水在任何时候是好， 工 艺用水系统生产质量稳定性和一致性是药品生产关 注重大问题。 第九十七条 水处理设备及其输送系统设计、安装、运行和维 护应确保制药用水达成设定质量标准。水处理设备运行不得 超出其设计能力。 ---新版GMP 北京·齐力佳·咨询 6 概述 n 对工艺用水系统要求：相关文件 n n n 各国GMPs 《高纯水检验指南》1993年FDA公布 《制药工程指南》第四卷：水和蒸汽系统， ISPE公布 北京·齐力佳·咨询 7
4、概述 n 常见纯化水系统 制备系统 絮凝剂 水箱 巴氏消毒器 原水 原 水 罐 砂 滤 炭 滤 软 水 器 保 安 滤 器 反渗透、EDI 呼吸器 预处理系统 R3 分配系统 UV 往使用点方向 回水 总有机碳 TOC 中间 储罐 呼吸 过滤器 WFI 储罐 北京·齐力佳·咨询 8 概述 n 常见注射用水系统 多效蒸馏水机 呼吸 过滤器 分配系统 纯化水 PW 储罐 循环水泵 温度 TOC 制备系统 纯蒸汽 总有机碳 使用点 北京·齐力佳·咨询 9 概述 n 验证基
5、础步骤 User Requirements Specification Performance Qualification 用户需求 性能确定 1 设 计 2 发 展 Functional Specifications Operational Qualification 功效设计 运行确定 3 Design Specifications Installation Qualification 设计规范（具体设计） 安装确定 Build System 构建体系 （DQ、建造） 北京·齐力佳·咨询 10 第二部分 系统设计中风险控制 内
6、 l 容 相关URS 预处理系统设计风险 制备系统设计风险 循环系统设计风险 控制系统设计风险 l l l l 北京·齐力佳·咨询 11 工艺用水系统URS 用户需求 n n User Requirement Specification，简称URS 描述在满足相关法规及标准前提下，用户经过设施 设备等达成生产、检验或管理目标所需要条件 成文文件 n 设计和验证将围绕URS展开 北京·齐力佳·咨询 12 工艺用水系统URS 用户需求编制关注风险点： n 提议采取团体合作方 法来完成，避免因一人 或一个部门知识和经 验不足造成
7、内容不完 善 user QA Team work 团体合作 engineer n 需要尽早确定，尽可能避 免后期改动 vendor 北京·齐力佳·咨询 13 工艺用水系统URS 不完善需求可能造成系统设计出现偏差或失败 当设计失败时候。。。 QyD 质量源于设计！ 北京·齐力佳·咨询 14 预处理系统设计风险 n 设计依据 n n 需要关键关注原水水质、工艺用水水质； 原水水质：季节改变可能影响水质，需要提供十二个月四 季水质检测汇报； n 因环境污染，提议提供历年数据，方便更全方面 掌握原水质量改变趋势。 北京·齐力佳·咨
8、询 15 预处理系统设计风险 n 多介质过滤器 n 关键由不一样粒径石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料 组成，经过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、 胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统影响； 北京·齐力佳·咨询 16 预处理系统设计风险 n 多介质过滤器 n 风险点1：填料松紧不适度，填料过松造成产生沟沉现象，水未 被充足过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度； n 风险点2：原水中含有大量悬浮物和胶体，多介质过滤器污 染负荷较大，影响处理效果 n 控制方法：经过在进水管道投加絮凝剂，采取直流凝聚方法（吸 附、中和、表面接触），使水中大部
9、分悬浮物和胶体变成微絮体 在多介质滤层中截留而去除； n 添加絮凝剂需要注意原水PH值。多数絮凝剂靠水解产生胶体 起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体 形成。 北京·齐力佳·咨询 17 预处理系统设计风险 n 活性炭过滤器 n 利用活性炭吸附作用来除掉水中有 机物和余氯； n 风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大 量有机物，造成微生物大量繁殖，从 而影响预处理水质； n 测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细 菌数量可超出100cfu/ml； n 无专门在线监测方法，取样检验将在 几天后知道结果； 北京·齐力佳·咨询
10、 18 预处理系统设计风险 n 活性炭过滤器防污染 n 控制方法：定时对炭滤装置采取消毒方法，如巴氏消 毒； 巴氏消毒 北京·齐力佳·咨询 19 预处理系统设计风险 n 炭滤对下游设备影响 n 当活性炭过滤器吸附饱和而又未立即更换活性炭时，原水 中铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒， 树脂一旦中毒，就无法用再生方法使其恢复活性；同时 余氯对下游RO膜、树脂会产生氧化作用； n 因为去除了氯，原水不再含有防腐成份，水系统以后处 以后，应避免盲管、死水段存在； n 下游水处理设备必需含有微生物控制方法（清洗、消毒）。 北京·齐力佳·咨
11、询 20 预处理系统设计风险 n 原水软化设计 n 风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度 急剧升高而形成难溶于水沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使 反渗透膜使用寿命缩短。 n 控制方法：配置软水器来软化原水。 经过水力控制阀来进行定时切换。 21 北京·齐力佳·咨询双罐设计，一用一备 制备系统设计风险 n 反渗透膜 n n ￠＜1nm污染物，去除率 ≥90％ 分子量＞300道尔顿，去除率 100％ 。 北京·齐力佳·咨询 22 制备系统设计风险 n 阻垢剂使用 n 风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前
12、 仍然含有一定浓度碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出， 沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件； n n 控制方法：使用阻垢剂来增加碳酸盐溶解度； 按ISPE指南，纯水生产中填加物需要知道有什么成份，并在 后续步骤证实有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确专 利产品。现在部分大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫 生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，能够证实 该阻垢剂能够加入饮用水中。 北京·齐力佳·咨询 23 制备系统设计风险 n CO2去除 n 风险点：二氧化碳可直接经过反渗透膜,，反渗透产水中过 量二氧
13、化碳可能会引发产水电导率达不到药典要求。 n 控制方法1：在进入反渗透前能够经过加药箱添加NaOH 调 节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并经过RO 膜脱气，除去二氧化碳。 n 控制方法2：假如水中CO2 水平很高，可经过脱气将其 浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷可能性， 应将其安装在有细菌控制方法地方,比如将脱气器安在一 级和二级反渗透之间。 北京·齐力佳·咨询 24 制备系统设计风险 n 反渗透装置防污染方法 n 风险点1：RO装置分离多种污染物质可沉积在膜表 面，影响膜元件性能； n 控制方法：设计自动冲洗功效，在工作结
14、束后进行3-5 分钟冲洗来加以去除。 北京·齐力佳·咨询 25 制备系统设计风险 n 反渗透装置防污染方法 n 风险点2：长久运行后，膜表面沉积较多有机、无机 盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质； n 控制方法：配置清洗装置，采取化学清洁剂，针对不 同材质膜及污染进行清洗；不过应考虑清洁剂可 能残留，提议使用是成份明确酸碱类清洁剂可 以经过测试PH值来检测。 北京·齐力佳·咨询 26 制备系统设计风险 n EDI n EDI 单元不能去除水中全部污染物,关键是去除离子或可离子 化物质。 n 注意进水水质要求：EDI 单元必需预防因水
15、垢、污垢、受热或氧 化而退化，预处理及反渗透装置必需确保达成能够接收水平。 n EDI 在实际操作中是有温度限制， 大多数在 10~40℃进行操作。 n EDI 单元消毒：化学剂消毒,包含: 无机酸、碳酸钠、氢氧化钠、过氧化 氢等。 特殊制造EDI 模块能够采 用 80℃左右热水消毒。 北京·齐力佳·咨询 27 制备系统设计风险 n 多效蒸馏水机 大多数设备是标准设计，不过仍然需要关注以下风险点： n 材质风险 要求316L不锈钢；尤其对于蒸馏水机来说，不合格材料用于 高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色,停 机一段时间后其内部就会有
16、锈蚀杂质脱落,在水中出现小黑点。 这种杂质不易清洗，只有连续用水冲 刷内表面结垢后才会消失,不过药品 质量存在可能受到影响风险。 北京·齐力佳·咨询 28 制备系统设计风险 n 多效蒸馏水机 n 冷凝器设计 冷凝器需要安装0.22um除菌滤器，预防停机后产生 负压、微生物污染，同时排放不凝气体； 冷凝器设计要有倾斜角，尽可能 不残留余水； 各效安装视镜。 北京·齐力佳·咨询 29 制备系统设计风险 n 多效蒸馏水机 n 结构设计 第一效蒸发器、冷凝器、热交换器均采取双管板结构； 第一效和末效设计液位检测装置，含有液位超高排放功效； 各效
17、有下排放装置，用于浓水排放；末效有浓水有防污水倒流 装置； 配管采取三维弯管，降低弯头焊接，以确保内表面质量； 第一效蒸发器工业蒸汽进汽管内凝水(显弱酸性)假如不 排净,将会腐蚀第一 效蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象, 轻易震裂蒸发器焊缝而造成泄漏 30 北京·齐力佳·咨询 循环系统设计风险 n 分配方法设计 不管采取哪种分配方法，其目标是： n n n 维持水质，预防退化； 按一定温度、流速输送至使用点； 合理成本控制。 北京·齐力佳·咨询 31 循环系统设计风险 n 分配设计中两个概念 n “批量”配水 批量概念最少使用两个贮水
18、箱。一只水箱注水时，另一只使用水 箱给各工序用水者供给制药用水。一只水箱从水最终处理系统装 满水后，就拿开，并测试箱内水。只有在测试后，水箱才可投 入使用。水经过二十四小时后排放，但可延长时间。排水作业完成后， 水箱和配水系统通常要消毒，然后再装水。 n “动态连续”配水 利用单个储存容器来接收产水并在确保水质前提下为不一样工艺 使用点供水，能够确保系统在用水高峰“动态连续”供水,此容器 容积合理选择是至关关键。 32 北京·齐力佳·咨询 循环系统设计风险 n 分配设计中两个概念 n “批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念优点 是：批次水箱使用前，对水
19、全部要作测试（每生产批次 使用水，全部要跟踪并识别），适适用于小型系统； n “动态/连续”配水概念优点包含寿命循环费低和 贮水箱周围复杂管路少和运行效率高得多；系统 可靠性应经过验证来确定。 北京·齐力佳·咨询 33 循环系统设计风险 n 分配方法决议 n n n n n 一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计问题： 环路设计：是否需要串联或平行环路； 冷却方法：蒸汽 、分支环路、多分支换热器组合； 再加热要求； 工艺使用点温度要求：热(70℃以上)、冷(4～10℃）或常 温 n n 系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)
20、 分配方法设计能够参考ISPE推荐8种分配系统设计方法。 北京·齐力佳·咨询 34 循环系统设计风险 关注风险点： n n 水返回要经过罐顶部喷淋球来确保整个顶部表面是润湿； 系统温度需要维持在 70℃以上（能够随时监控回水温度），储罐 温度维持是经过供给蒸汽到夹套里面,或在循环环路上使用换 热器； n 预防循环泵产生气蚀：能够经过计算高蒸汽压热水在正吸入 高度下来处理； n 呼吸器上凝结冷凝水堵塞呼吸器，并因为未参与循环，可能带 来污染，能够在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来处理； n n 红绣形成：红锈能够经过钝化和在低温下操作来控制；
21、 预防人员烫伤。 北京·齐力佳·咨询 35 循环系统设计风险 n 终端冷却设计 n 工艺终端常常需要经冷却水，需要设计专门冷却 方法，并配置双管板换热器来实现。 n 设计风险关键关注：换热器及下游管路能否消毒、使 用过程中是否有冷却后水回流到主循环系统风险 n 常见设计有以下三种： 北京·齐力佳·咨询 36 循环系统设计风险 3、支路冷却设计（改善型） 北京·齐力佳·咨询 37 循环系统设计风险 n 换热器设计 n 风险点：换热器中焊接点出现泄漏，造成管程、壳程 中工艺用水和换热介质发生交叉污染 北京·齐力佳·咨询 38
22、循环系统设计风险 n 换热器设计 n 控制方法：设计成双管板结构，避免泄漏带来交叉 污染 管程泄漏出口 壳程泄漏出口 内外管板中间确保一定 距离, 可识别泄漏 39 北京·齐力佳·咨询 循环系统设计风险 n 两种结构双管板设计 U型 直通式 北京·齐力佳·咨询 40 循环系统设计风险 n 系统用水量和容量设计 因各工艺使用点使用条件不一样，工艺用水用水情况 差异较大； n n n n 和用水连续性相关； 和系统压力相关； 和用水点温度相关（高温、低温）； 和用水点多少相关； 北京·齐力佳·咨询 41 循环系统设计风
23、险 n 系统用水量和容量设计 n 关注风险：因系统水量确定不满足工艺需求，可能 造成输送能力不足，管路中水流形不成湍流，在回 水总管路中水流速达不到最低要求（1m/s），严重 可能出现空管现象； n 控制方法：所以在计算用水量前需要确定工艺用水 储存、分配系统设计方法，在此基础上确定工艺过 程中最大瞬时用水量，并深入确定系统容量。 北京·齐力佳·咨询 42 循环系统设计风险 n 系统用水量确实定 n 每个使用点应该注解进水装置操作压力、流量和温度 范围正确值，方便确定实时用水量 流速 日用量 设计量 L/min 需要量 L/day 因数
24、 设计量 L/day 设备 需求量 L/min 注解 因数 北京·齐力佳·咨询 43 循环系统设计风险 n 系统用水量确实定 n 工艺过程中最大用水量标准，依据药品生产整年 产量，根据具体每一天分时用水量统计情况来确定； 北京·齐力佳·咨询 44 循环系统设计风险 n 系统容量确实定 n n n n 依据用水量确定系统容量，储罐容量，泵流量； 和药品生产周期长短相关； 储罐容量通常为正常见水量1/5到1倍； 储罐和制水设备结合能满足高峰用水量；制水产 能能满足正常见水量； n 泵最大流量能满足高峰用水量+回水流量。 北京·齐
25、力佳·咨询 45 循环系统设计风险 n 储罐设计风险关注点 n n 形式：首选立式，避免多罐设计，便于排尽； 材质、内壁电抛光、是否耐压、是否 保温； n 安装疏水滤芯除菌空气滤器（需要 夹套蒸汽加热或电伴热滤壳）； n n n n 罐盖、人孔应采取密闭设计； 配置喷淋球，回水经喷淋球进行喷淋到罐壁； 回水温度、储罐温度、压力监控（WFI）； 必需时设计充氮保护，但需经除菌过滤。 北京·齐力佳·咨询 46 控制系统设计风险 n 控制系统设计 n 通常需要设计自动控制系统、手动控制系统，自动控 制系统用于日常运行控制，手动控制用于紧
26、急情况 控制； n 控制系统形式分为：手控式当地仪表、半自动控制 系统、自动控制系统、全集成系统； n n 自动化水平应适合于企业情况； 能够参考GAMP5，使其符正当规要求。 北京·齐力佳·咨询 47 控制系统设计风险 n 控制系统常见功效设计 n n n n n n 人机界面权限设计； 自动控制原料水、蒸汽机冷却水进给； 储罐液位和制水设备联机； 制水设备产水不合格自动排放或回流； 用水点开关和温度调整； 对部分运行参数能够设置显示、监测、统计、报警功 能，如：电导率、温度、PH值、TOC、流速、压力等。 北京·齐力佳·咨询 48
27、 控制系统设计风险 n 电导率监测 n 既可用在线电导率连续监测制药用水质量，亦可用在线导电仪 作最终质保试验，所以就无须对水样作定时试验室分析。 n 温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依靠，多数仪表， 包含电率探头和一个或多个算法温度传感器全部将实际校正到时标 准温度。不过，由温度赔偿算法本身不正确，所以赔偿导电率测 量不适于USP纯化水和WFI关键质保试验。当使用在线导电仪 作USP纯化水和WFI最终质保试验时，必需按USP要求测取非补 偿导电值和水温。过程控制和监控严格使用赔偿导电值不受 USP要求支配。 北京·齐力佳·咨询 49 控制系统
28、设计风险 n 电导率监测 n 为了能正常工作，导电传感器安装方法必需能使水 不停流过传感器，这么，气泡或固体颗粒就无法在电 极里变成截留物质。气泡将造成预导电读数低于预期 值，而固体颗粒会影响各个方向导电性。 n 监测点关键设置于：制水设备出水点、分配系统回水 点。 北京·齐力佳·咨询 50 控制系统设计风险 n 温度监测 n 温度常常在各部位监测和/或控制，以确保设备最好运 行和/或控制微生物。假如水温度超出许可范围，则可 使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。 n 在控制温度或使用热消毒配水系统 中，温度认为是至关关键，它能保 证系统
29、正确运行或有效消毒。此时 安装位置应注意安装于最冷点（远点）， 如注射用水系统总回水点。 北京·齐力佳·咨询 51 控制系统设计风险 n PH值监测 n n n 常常见标准溶液校准PH计； 安装时注意要求流速恒定，确保有很好重现性； 监测点关键设置于：RO膜上下游、分配系统回水点。 北京·齐力佳·咨询 52 控制系统设计风险 n 总有机碳监测 n 既可用于过程中监控，也可用于最终质保测试，可 无须做定时试验室测试，但仪表精度、系统适用性、 试验方法和核准步骤必需符合USP要求。 n 监测点关键设置于：分配系统回水点。 北京·齐力佳·咨询
30、 53 控制系统设计风险 n 流速监测 n 供水和制药水系统预处理区段可使用多种流量计， 包含磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。全部 仪表全部应根据生产厂说明进行安装，方便确保正确操 作。 n 水流速率（或速度）可帮助降低微生物生长，并保持 热或冷系统温度。水流速率通常在起动进行验证， 但不连续监测。水流速率能够改变，并可监测，以供 参考。 北京·齐力佳·咨询 54 控制系统设计风险 n 压力监测 n 水压可在纯化过程中监测和控制，以确保设备最好运行。经过滤 清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。经过树脂 床测取压差，可用于发
31、觉树脂污垢和流量分配不佳。监测RO膜 前后压力，可提供膜污垢和锈垢预警。假如使用点要求最低压力， 那么，配水系统压力控制是至关关键。 n 通常认为压力不是临界参数，不过，系统应 一直保持正压。压力通常可监测，但仅供参考。 北京·齐力佳·咨询 55 第二部分 系统安装风险控制 内 l l l l l l l l l 容 材质 焊接 管道安装 盲管检验 呼吸器 阀门 水泵 表面光洁度 清洗和钝化 北京·齐力佳·咨询 56 系统安装风险控制 n 材质 n 材质不符合要求是高温系统出现红绣原因之一，严 重可能出现生锈现象。
32、 n 安装前需要检验材质汇报和材料上炉号。 北京·齐力佳·咨询 57 系统安装风险控制 n 不一样材质成份组成 AISI 316L C Fe Max 0.030 62~ 69 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.040 Max 0.030 16.0-18.5 10.0-15.0 2.5-3.0 AISI 304 Max 0.08 65~71 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.045 Max 0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 ------ AISI 304L Max 0.03 65~ 7
33、1 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.045 Max 0.030 17.0-19.0 8.0 - 11.0 ------ 北京·齐力佳·咨询 高韧性 可塑性 不锈性 Si Mn P S Cr 耐腐蚀性 Ni Mo 58 系统安装风险控制 n 表面光洁度 n 表面粗糙度Ra,单位um，表示材料表面高度偏差平均 数； n n Ra越大，表面越粗糙； 和工艺用水接触表面应抛光，表面粗糙度0.25um- 0.65um为宜； n 提升表面光洁度有利于降低细菌对系统内壁附着， 从而降低微生物污染。 北京·齐力佳·咨询
34、 59 系统安装风险控制 n 表面光洁度和清洗时间关系 北京·齐力佳·咨询 60 系统安装风险控制 n 电抛光作用 电抛光前 电抛光后 表面抛光降低微生物及杂质滞留，控制生物膜形成 北京·齐力佳·咨询 61 系统安装风险控制 n 管路切割和平整 管材切割，应保持平整、无变形 必需时对管件用平口机进行平整处理 北京·齐力佳·咨询 62 系统安装风险控制 n 焊接 n n TIG焊接----钨极惰性气体保护焊接； 常见惰性气体关键为氩气，故称钨极氩弧焊，充气时间通常 为30分钟以上； n 分为人工TIG焊接、 TIG自动
35、焊接；TIG焊 轻易控制焊缝成形， 实现单面焊双面成型， 关键用于薄件焊接或厚 件打底焊。 北京·齐力佳·咨询 63 系统安装风险控制 n 人工焊接及其缺点 北京·齐力佳·咨询 64 系统安装风险控制 n 自动焊接 电极围绕管道外壁 旋转完成焊接过程 北京·齐力佳·咨询 65 系统安装风险控制 n 自动焊接 n n 优点： n 经过试验确定标准焊接参数，连续焊接能够确保质量； n 全封闭焊接头同时保护内外两侧； n 通常不需要填充材料； n 可将人为失误减至最少，对材料破坏性较小。 关注点： n 焊接管材应由很好同心度；
36、 n 确定焊接参数，焊接样品，焊样需要留样备查； n 每个焊缝需要编号，制作轴测图； n 焊接统计和焊接人员资质等施工文件需要保留； n 惰性气体保护效果； n 焊缝需要进行质量检验。 北京·齐力佳·咨询 66 系统安装风险控制 n 焊接质量检验 n 外观检验： l l 焊缝光滑平整，无缝隙、砂眼、异物或其它夹杂物； 焊接后表面颜色几乎没有改变，许可有黄色或稻草色；不允 许黑色或蓝色，更不得出现气泡或炭化现象； l 焊接不透不准补焊； n 内部检验： l 通常根据20%焊口抽样内窥镜检验，5%X射线探伤； 北京·齐力佳·咨询 67 系统
37、安装风险控制 n 内窥镜检验 n 要求平整，无焊接缺点 北京·齐力佳·咨询 68 系统安装风险控制 n 惰性气体纯度对焊接质量影响 氩气保护焊接变色区 残余氧含量影响 69 氮气、氢气保护焊接变色区 残余氧含量影响 北京·齐力佳·咨询 系统安装风险控制 n 管道连接 n n 通常首选焊接，其次是卫生快接方法； 和设备泵、阀和工器具连接卫生夹子可能存在风险： n n n 仍然存在缝隙，可能存在污染； 垫片材料应符合权威部门要求； 垫片老化现象。 北京·齐力佳·咨询 70 系统安装风险控制 n 管道安装坡度 n 管道
38、安装须保持坡度，通常要求为管长1% ，确保所 有管内水全部能排净； n n 避免盲管、死水段，不可避免时符合3D规则； 管内如有积水，必需设置排水点或阀门，注意：排水 点数量应尽可能做到最少； 北京·齐力佳·咨询 71 系统安装风险控制 n 管道试验 n n n 管道安装质量需要确定，预防系统存在泄漏； 通常需要进行水压试验：机械强度试验、连接严密性试验； 应断开储罐、热交换器、泵等设备，不然试压压力不得超出设备 许可压力； n 管道机械强度试验压力通常为工作压力1.5倍，但不得低于 0.3Mpa，保压时间20分钟，管道无异常现象，压力不下降即为合
39、 格； n 严密性试验压力为工作压力加30Kpa，焊缝无泄漏，压力不下降 或下降不超出0.02Mpa即为合格。 北京·齐力佳·咨询 72 系统安装风险控制 n 盲管检验 n 长度不符合要求盲管中存留了 部分不参与循环“死水”； D=支管直径 死水段 阀密封点 n 三种判定方法（推荐） l FDA高纯水指南中6D：主 管中心到阀门密封点不超 过支管直径6D； l ISPE工程指南文件中3D：从主管外壁到支管阀门密 封点 长度不超出3 倍支管直径； l ASME BPE2D：从主管内壁到支管盲端或阀门密封 点不超出支管内径2D。 北京·齐
40、力佳·咨询 73 系统安装风险控制 n T型阀 零死水段 北京·齐力佳·咨询 74 系统安装风险控制 n 呼吸器 n n 除菌级，预防外界空气中粒子和微生物污染； 为了预防冷凝水堵塞滤芯和冷凝水污染，能够配置 电加热； n 安装前需要进行完整性检测，拆卸后 再次进行检测，确保期间滤器出处于 完好状态； n 完整性检测方法：泡点测试、水侵 入试验。 北京·齐力佳·咨询 75 系统安装风险控制 n 呼吸器 n 起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用一定溶液完全浸润,然后 经过气源在一侧加压(我们仪器里面有进气控制系统,能够稳定压
41、力,调整进气),伴随压力增加,气体从滤膜一侧放出,表现膜 一侧出现大小、数量不等气泡,经过仪器判定出对应压力值 就是泡点。 n 水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯测试，疏水性 膜抗拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要压力越大。所以 在一定压力下，测量挤入滤膜中水流量来判定滤芯孔径。 北京·齐力佳·咨询 76 系统安装风险控制 n 阀门 截止阀 截止阀 浮球阀 球阀 蝶阀 隔膜阀 蝶阀 罐底阀 77 隔膜阀 放气阀 北京·齐力佳·咨询 系统安装风险控制 n 阀门 n 一般球阀因为设计结构会存在污染，如球体和阀体之 间摩擦产
42、生微粒，关闭时部分水被封闭在球体内， 通常见于预处理系统； n 纯化水系统能够选择蝶阀，其结构是由碟片旋转来 产生开闭，较球阀更能满足工艺用水卫生要求； n 注射用水系统通常要求采取隔膜阀，结构特点是其操 作系统不和工艺用水接触，仅膜片接触工艺用水，且 其材质符合要求。 北京·齐力佳·咨询 78 系统安装风险控制 n 隔膜阀结构和工作原理： 阀盖 横隔膜 阀体 隔膜 北京·齐力佳·咨询 79 系统安装风险控制 n 隔膜阀材质 n n 阀体材质316L不锈钢； 隔膜为PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM（三元乙丙橡胶）复合材料， 耐高温、
43、腐蚀，性质稳定，和工艺用水相容性好； n n 表面抛光，高光洁度（1.0—0.25um）； 铸造阀体较铸造阀体含有更佳可焊接性、耐腐蚀性（铁含量更 低），表面无气孔，易于抛光处理。 铸 造 阀 体 锻 造 阀 体 北京·齐力佳·咨询 80 系统安装风险控制 n 隔膜阀安装 n n 倾斜式安装，排尽残余水； 不一样隔膜阀类型、不一样厂家 生产隔膜阀、不一样公称流量 隔膜阀安装倾斜角度不一样； n 倾斜角度通常为20-45°， 提议根据供给商要求安装。 北京·齐力佳·咨询 81 系统安装风险控制 n 取样阀 不宜安装过多取样
44、阀门，预防带来意外污染 内部靠螺纹进行升 降，注意避免超出 3D 一般取样阀 82 隔膜取样阀 北京·齐力佳·咨询 系统安装风险控制 n 水泵 n 泵体、叶轮材料就是316L；全部和注射用水接触部件，表面必 须光滑，焊缝必需抛光316L材料，密封垫应是无毒无挥发材 料，如聚四氟乙烯或硅橡胶； n 结构宜选择半开式叶轮离心泵、 泵壳，半开式叶轮既便于清洗， 又装卸方便、卫生。管口连接 为快开型，泵应在120℃温度 条件下能正常运行。 北京·齐力佳·咨询 83 系统安装风险控制 n 水泵 n 要求选择水泵能在湍流状态下正常工作，湍流能够
45、阻碍微生物 膜形成。 n 送水泵型式和安装方法应方便排尽系统内积水和不积存气体， 可保护性本身排放，但应注意死角；45 度排水角度，蒸汽在线 灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)； 气室 北京·齐力佳·咨询 84 系统安装风险控制 n 气蚀和泵安装位置 n 水泵位置通常是系统最低处，以避免出现“气 蚀”； n 出现气蚀会造成叶轮、泵表面被液体冲击力量“腐 蚀”，形成蜂窝状，增加震动和噪声，影响液体正 常流速，严重可能断流； n 通常清水泵气蚀安全余量为-0.3m，安装时可依据泵 吸入段阻力、液面压力和温度及对应气化压力来 计算泵安装位置，预防气蚀
46、发生。 北京·齐力佳·咨询 85 系统安装风险控制 n 系统清洗和钝化 n n n 预冲洗：纯化水循环清洗大约10min； 碱洗脱脂：1%碱液（70℃）循环清洗约1-2h； 钝化：8%硝酸（化学纯）溶液，49～52℃循环 60min，并用纯化水冲洗至中性。 北京·齐力佳·咨询 86 系统安装风险控制 n 系统清洗和钝化 n n 在管道表面生成厚度为5×10-4---50×10-4钝化层； 含有高度抗氧化和抗腐蚀能力。 CrO 钝化保护层 无钝化保护层 CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO C
47、r Cr Fe Fe Fe 钝化后管道表面 Cr Cr Cr Fe Fe Cr Fe Fe Cr Fe焊缝 Fe 北京·齐力佳·咨询 Fe Cr Cr 87 系统安装风险控制 n 钝化检验 “蓝点法“检验 用滤纸浸渍检测溶液后，贴附于 待测表面或直接将溶液涂刷于待 测表面，如表面钝化膜不完善或 有铁离子污染，即呈蓝色。 钝化仪检验 北京·齐力佳·咨询 88 第四部分 系统运行测试风险控制 内 l 容 工艺用水参数管理 流速 喷淋系统测试 控制系统测试 制备系统清洗、消毒 分配系统清洗、消毒
48、l l l l l 北京·齐力佳·咨询 89 系统运行测试风险控制 n 运行测试 n n 根据说明书、功效设计(FS)核查和确定； 单一设备开启和停止测试； l 按设备逐一确定，按设计和操作手册检测其运行参数 n 系统联机运行测试； 整体系统运行参数确定，关键是分配系统，压力、水位、 温度控制、温度、电导率等参数确定 l 动力故障及恢复测试：停电、停水 l 紧急停机测试 控制系统测试 l 按URS、FS确定，尤其是监测、显示、控制和数据记 录等 l n 北京·齐力佳·咨询 90 系统运行测试风险控制 n 工艺用水参数管
49、理 行为程度(Action Limit) 报警条件(Alert Limit) 设计参数 正常操作参数 最大可许可参数 n n n 设计参数：设计者要求参数精度范围。如电导0.5µs/cm，以 水源水质特征及用水要求为依据 ，应考虑源水十二个月甚至数年水 质数据 。 正常操作参数：选择合适，经济技术手段，选择生产者/操作 者实际正常运行参数。如电导1.0µs/cm。 最大可许可参数：生产者/操作者最大可许可参数。如电导 1.3µs/cm。 北京·齐力佳·咨询 91 系统运行测试风险控制 n 流速 n 合适流速能够帮助控制微生物生长；不是法规 要求
50、是工程上方法； 系统流速测试通常要求雷氏参数 Re>10000（此时形 成真正湍流状态），系统流速使用范围是1m/s-- 3m/s； 高峰用水量时，回水最小流速短时间＞1m/s也是能够 接收； 系统流速不宜高于3m/s，过高流速会造成压力损失加 大、管道振动、自动阀门开关冲击大、开阀门时倒吸 空气等一系列问题。 北京·齐力佳·咨询 n n n 92 系统运行测试风险控制 固定洗球 应用范围 覆盖率: 多数6米直径以下，容 易清洗罐 小股液体从喷球每个 孔中连续喷向罐壁上固 定点， 简单地将清 洁液体分配至储罐和容 器表面 大流量或高浓度清
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