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5、数，按要求培养，并及时出具监测报告。 操作人员负责动态沉降菌和表面菌的取样。 4、程序 4.1监测指标及频率： 4.1.1 检测标准 洁净级别 浮游菌（cfu·m-3） 沉降菌 (φ90mm,cfu /4h） 接触碟 (φ55mm,cfu /25cm2） 手套5指样 （cfu /手套） 设备、墙面、 地面 工作服 Class A 合格限 ＜1 ＜1 ＜1 ＜1 ＜1 行动限 2/4只碟 即：1只碟长菌，菌落数有2 2/4只碟 即：所有碟中菌落总数为3,单个碟中有3 2/3只碟 即：所有碟中菌落总数有2,单个碟中有2 2/4只碟 即：
6、2只碟长菌，单个碟中有1 1/2只碟 即：所有碟中菌落总数有1 警戒限 1/4只碟 即：2只碟长菌，每只碟中菌落数有1 1/4只碟 即：所有碟中菌落总数为2，单个碟中有2 1/3只碟 即：所有碟中菌落总数1 1/4只碟 即：所有碟中菌落总数有1 — Class B 合格限 10 5 5 5 — 行动限 10/2只碟 即：2只碟长菌，单只碟有10 — 5/2只碟 即：2只碟长菌，单只碟有5 — — 警戒限 5/2只碟 即：2只碟长菌，单只碟有5 — 3/2只碟 即：2只碟长菌，单只碟有3 — — Class C 合格限
7、100 50 25 25 — 行动限 100/2只碟 即：单只碟有100 50/2只碟 即：单只碟有50 — — — 警戒限 50/2只碟 即：单只碟有50 25/2只碟 即：单只碟有25 — — — Class D 合格限 200 100 50 50 — 行动限 — 100/2只碟 即：单只碟有100 — — — 警戒限 — 60/2只碟 即：单只碟有60 — — — 注：1、单个沉降碟摆放时间可小于4小时； 2、若动态检测浮游菌，A级浮游菌行动限为：3/4只碟，即1只碟长菌，菌落数有3；警戒限为：2/4只
8、碟，即2只碟长菌，每只碟中菌落数有2。 3、26/30传递窗同Class B标准。 4.1.2 检测频率 洁净 级别 浮游菌（静态） 沉降菌 手套5指样、衣服(额头、前胸、肘、膝盖部) 表面菌 动态 静态 Class A 每周第一批生产前和最后一批生产结束 生产操作过程 — 每次出A级时 (每位人员) 一天二次，换班清洁前 (每一房间设备、墙、地面各一个点) ；桌子和2只水平层流每4小时一次 停产期间（HVAC系统运行） 每周一次 Class B 29号房间每周一次 — — — 墙面、地面每班一次 28号房间每月一次 26/3
9、0传递窗 — — — — 内壁、内底每班一次 Class C 每月一次 （精品区：10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、32、33） 25号房间生产操作过程 每月一次（粗品区：45、52） — — Class D — — 每月一次 — — 4.2测试时间 在净化空气系统正常运行不少于10min后开始。 4.3测试状态 静态测试时测试人员不得多于2人。 4.4 沉降菌的检测 4.4.1沉降菌检测培养皿的准备，培养皿的直径为90mm的凹碟，其中所使用的培养基为TSA，培养皿的有效期为14天。
10、 4.4.2静态检测由质量保证部QA人员放置，将已制备好的培养皿放在主要操作区内并接近于操作高度，打开培养皿盖，将盖子倒扣放置，使培养基表面暴露4h，再将培养皿盖盖上后倒置，并在培养皿上做上记号，交QC培养。C级，D级区域每个房间放置2个点。 4.4.3动态检测由A级区操作人员将已制备好的培养皿放在接近于操作点位置，打开培养皿盖，将盖子倒扣放置，沉降时间为操作全过程，可以不足4h；若生产操作超过4h，需要更换新的培养皿。 4.4.4 A级区域每个房间4个点，根据操作人员活动频率和物料暴露风险影响，30号房间4个点分别靠近一次结晶釜、二次溶解釜、二次结晶釜和抽滤器，31号房间4个点分别靠近
11、D3E201烘箱、D3E202烘箱、混粉器和灭菌柜。 4.5 浮游菌检测 4.5.1 仪器：MAS-100EX空气浮游菌采样器（采样流量100L/min） 4.5.2 浮游菌检测培养皿的准备，培养皿的直径为90mm的凹碟，其中所使用的培养基为TSA，培养皿的有效期为14天。 4.5.3 准备 MAS-100Ex使用对话式的软件。按“YES”时，一个设定的参数或命令被接受；按“NO”将忽略某一参数或命令。程序会自动引导采样所必需的参数。当空气体积和延迟时间设定后，程序会显示“Start?”,按“YES”，MAS-100启动采集所需的空气体积。按“YES”,启动MAS-100Ex空气浮游
12、菌采样器。显示屏自动显示软件的版本，电池剩余所能抽的空气量。仪器显示上一次采样的升数“Last volume XX?”。按“YES”，程序进入“Delay modify?” 状态。按“NO”，进入“Select other volume ?”。按“YES”您可选择标准升数设定：10，20，50，100，200，250，500，700，或1000升；按“NO”可选择从1到1000升之间的任意升数。当升数设定后，显示“Delay function”，按“YES”，您可选择从1到60分钟抽空气前的延迟时间。当这些参数设定后，显示“Start?”，按“YES”，仪器开始抽空气采样，此时绿灯亮；采样完成
13、红灯亮。 4.5.4检测程序 4.5.4.1狭缝式采样器仪器经消毒后先不放入培养基平皿，开动仪器使真空泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸发，时间不少于5min。然后放入培养基平皿，盖上盖子后调节采集器。设定好需采集的升数和延迟的时间参数后，置采样口于采样点后（一般A级洁净区，可在离药物敞口处30cm处设测点），按“YES”，仪器开始抽空气采样。 4.5.4.2 A级、B级采样量每个点不少于1000L。每个点采样量为100L/min×10min×1次。4.5.4.3 C级采样量每个点300L，每个点采样量为100L/min×3min×1次。 4.5.4.4 取样点选取根据房间的面积，具体参
14、照N≥，N表示取样点的数量，S表示检测房间的面积。具体采样点位置和数量见附件10。 4.5.4.5 每个点采集结束后，将培养皿倒置，并在培养皿上做上记号，交QC培养。 4.5.4.6每个点采集结束后，都需要将多孔罩用消毒剂擦拭，等消毒剂蒸发之后再检测下个点。4.6表面菌检测 4.6.1表面菌检测接触碟的准备，培养皿的直径为55mm的凸碟，其中所使用的培养基为TSA，培养皿的有效期为14天。 4.6.2人员表面菌检测 4.6.2.1操作人员出A级区前，在30号房间进行取样。 4.6.2.2取样程序：先分别取2只手套五指样，再分别取额头、前胸、手肘和膝盖样。打开接触碟盖子，将五指轻轻按
15、于接触碟培养基上10秒钟后，盖回上盖，做上标识。再用接触碟分别轻压洁净服额头部、前胸部、手肘部(任一边)、膝盖部(任一边)10秒钟后，盖回上盖，做上标识，标明操作人员代号、取样位置及取样时间。 4.6.3 设备环境表面菌的检测 4.6.3.1在换班清场前用接触碟对主要生产操作设备表面、地面和墙面进行取样，取样后，立即对取样位置用消毒液擦拭。 4.6.3.2设备表面擦拭样为操作时人员易接触位置，如反应釜釜体、抽滤器外表面、烘箱门把手等部位。 4.7检测仪器和平皿进出A/B级程序 4.7.1微生物检测所用到的检测仪器为MAS-100EX空气浮游菌采样器。使用前将设备放在35号房间物净3，
16、按气帘“启动”按钮运行气帘，然后脱去外包装，用蘸有75%乙醇溶液的丝光毛巾擦试仪器外壁。 4.7.2将仪器穿过气帘放至物料暂存的不锈钢架上，等待10分钟。 4.7.3检测人员更衣后进入C级区，把仪器拿到C级区的26号房间再用蘸有75%乙醇溶液的丝光毛巾擦试仪器外壁。 4.7.4将仪器放入26/30传递窗，打开紫外灯照射20分钟。 4.7.5检测人员更衣后从A级区30号房间一侧，取出仪器进行使用。 4.7.6A级区检测完毕，才能把仪器分别转移至B级29号、28号房间进行检测。一边检测一边从人流通道将检测仪器移出，再从物料暂存间和物净3移出洁净区。 4.7.7若只检测A级区，则检测完毕
17、将仪器经26/30传递窗移出A级区，再经26号房间、物料暂存间和物净3移出洁净区。 4.7.8平皿的进出程序同检测仪器。A、B级所用的平皿均经26/30传递窗传入，暂存在30号房间。 4.8样品的培养 先在20-25℃条件下培养72小时，然后在30-35℃条件下培养48小时。 4.9警戒限和行动限 4.9.1警戒限：用来指示环境中的微生物数是否有偏离正常水平的可能性。 4.9.2结果超出警戒限应采取的措施 4.9.2.1由QC鉴别微生物。 4.9.2.2超过警戒限应予以调查，但不一定要采取纠偏措施。 4.9.2.3调查可能存在的取样/检验程序的偏差。 4.9.2.4调查取
18、样/分析操作过程中环境系统，生产工艺可能存在的偏差。 4.9.2.5评估结果趋势。 4.9.2.6相关区域再用现行消毒剂特别清洁。 4.9.3行动限：环境中的微生物数超过此限度，某个房间不同点的微生物数有连续三次超过警戒线，都是表示环境中的微生物数污染水平已严重偏离正常水平，并且对产品质量造成高度的污染风险。 4.9.4结果超出行动限应采取的措施 4.9.4.1由QC鉴别微生物。 4.9.4.2调查可能存在的取样/检验程序的偏差。 4.9.4.3 调查取样操作/分析操作过程中环境系统，生产工艺可能存在的偏差。 4.9.4.4 评估结果趋势。 4.9.4.5 根据现行程序对相
19、关区域用现行消毒剂特别清洁以及环境的消毒。 4.9.4.6根据OOS程序调查，将该OOS通知QA,QU和生产部。 4.9.4.7在开始生产前复测。. 4.9.4.8 人员培训。 4.9.5当有≥2次超过行动限时 4.9.5.1确定 a、可能的原因 b、污染微生物 4.9.5.2调查 a、是否是独立的样品还是涉及整个区域 b、人员-操作人员状态（级别），培训水平，健康，技术，洗手洗脸 c、清洁程序 d、更衣程序 e、房间/洁净空气装置的HEPA过滤器完整性 f、已进行的过程 g、趋势图中的以前的检测结果或其他已确定的问题 4.9.5.3加强以
20、下人员的联系 a、无菌生产人员 b、微生物人员 c、QA/QC人员 4.10报告书的出具 4.10.1检测结束，由QC及时出具检验报告书。报告书一式二份，一份附在检验原始记录中，一份发给车间。 4.10.2检验原始记录由质量保证部存档。 附件: 1、微生物检测台帐 2、洁净区（室）微生物检测报告 3、生产区沉降菌采样位置示意图 4、精品生产区浮游菌采样位置示意图 5、环境表面菌采样位置示意图 6、生产洁净区微生物监测标准操作程序培训签到表 食流稠侍见设琶省宴留辨泄售磊啦二咱鸿猖捧好耗习宋谚围梢气勘禾昆爆宪仰初逐赣冗萌眯征无联灸崩爵通枚辑钱奸岿婿
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