生产洁净区微生物监测标准操作程序.doc

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1、目的：是专用于无菌原料药生产的。建立该程序的目的是为了保证洁净区空气，无菌区设备表面和工作时的人员微生物质量。
2、适用范围：A级、B级、C级、D级生产区的微生物控制和监测频率；可接受标准；出现超过警戒线或行动限的措施计划。
3、职责：
QA负责静态沉降菌、浮游菌的取样。
QC负责按本SOP要求频率提供微生物监测所需平皿，核对采样后的平皿数，按要求培养，并及时出具监测报告。
操作人员负责动态沉降菌和表面菌的取样。
4、程序
4.1监测指标及频率：
4.1.1 检测标准
洁净级别
浮游菌（cfu·m-3）
沉降菌
(φ90mm,cfu /4h）
接触碟 (φ55mm,cfu /25cm2）
手套5指样
（cfu /手套）
设备、墙面、
地面
工作服
Class A
合格限
＜1
＜1
＜1
＜1
＜1
行动限
2/4只碟
即：1只碟长菌，菌落数有2
2/4只碟
即：所有碟中菌落总数为3,单个碟中有3
2/3只碟
即：所有碟中菌落总数有2,单个碟中有2
2/4只碟
即：2只碟长菌，单个碟中有1
1/2只碟
即：所有碟中菌落总数有1
警戒限
1/4只碟
即：2只碟长菌，每只碟中菌落数有1
1/4只碟
即：所有碟中菌落总数为2，单个碟中有2
1/3只碟
即：所有碟中菌落总数1
1/4只碟
即：所有碟中菌落总数有1
—
Class B
合格限
10
5
5
5
—
行动限
10/2只碟
即：2只碟长菌，单只碟有10
—
5/2只碟
即：2只碟长菌，单只碟有5
—
—
警戒限
5/2只碟
即：2只碟长菌，单只碟有5
—
3/2只碟
即：2只碟长菌，单只碟有3
—
—
Class C
合格限
100
50
25
25
—
行动限
100/2只碟
即：单只碟有100
50/2只碟
即：单只碟有50
—
—
—
警戒限
50/2只碟
即：单只碟有50
25/2只碟
即：单只碟有25
—
—
—
Class D
合格限
200
100
50
50
—
行动限
—
100/2只碟
即：单只碟有100
—
—
—
警戒限
—
60/2只碟
即：单只碟有60
—
—
—
注：1、单个沉降碟摆放时间可小于4小时；
2、若动态检测浮游菌，A级浮游菌行动限为：3/4只碟，即1只碟长菌，菌落数有3；警戒限为：2/4只碟，即2只碟长菌，每只碟中菌落数有2。
3、26/30传递窗同Class B标准。
4.1.2 检测频率

洁净
级别
浮游菌（静态）
沉降菌
手套5指样、衣服(额头、前胸、肘、膝盖部)
表面菌
动态
静态
Class A
每周第一批生产前和最后一批生产结束
生产操作过程
—
每次出A级时
(每位人员)
一天二次，换班清洁前 (每一房间设备、墙、地面各一个点) ；桌子和2只水平层流每4小时一次
停产期间（HVAC系统运行）
每周一次
Class B
29号房间每周一次
—
—
—
墙面、地面每班一次
28号房间每月一次
26/30传递窗
—
—
—
—
内壁、内底每班一次
Class C
每月一次
（精品区：10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、32、33）
25号房间生产操作过程
每月一次（粗品区：45、52）
—
—
Class D
—
—
每月一次
—
—
4.2测试时间
在净化空气系统正常运行不少于10min后开始。
4.3测试状态
静态测试时测试人员不得多于2人。
4.4 沉降菌的检测
4.4.1沉降菌检测培养皿的准备，培养皿的直径为90mm的凹碟，其中所使用的培养基为TSA，培养皿的有效期为14天。
4.4.2静态检测由质量保证部QA人员放置，将已制备好的培养皿放在主要操作区内并接近于操作高度，打开培养皿盖，将盖子倒扣放置，使培养基表面暴露4h，再将培养皿盖盖上后倒置，并在培养皿上做上记号，交QC培养。C级，D级区域每个房间放置2个点。
4.4.3动态检测由A级区操作人员将已制备好的培养皿放在接近于操作点位置，打开培养皿盖，将盖子倒扣放置，沉降时间为操作全过程，可以不足4h；若生产操作超过4h，需要更换新的培养皿。
4.4.4 A级区域每个房间4个点，根据操作人员活动频率和物料暴露风险影响，30号房间4个点分别靠近一次结晶釜、二次溶解釜、二次结晶釜和抽滤器，31号房间4个点分别靠近D3E201烘箱、D3E202烘箱、混粉器和灭菌柜。
4.5 浮游菌检测
4.5.1 仪器：MAS-100EX空气浮游菌采样器（采样流量100L/min）
4.5.2 浮游菌检测培养皿的准备，培养皿的直径为90mm的凹碟，其中所使用的培养基为TSA，培养皿的有效期为14天。
4.5.3 准备 MAS-100Ex使用对话式的软件。按“YES”时，一个设定的参数或命令被接受；按“NO”将忽略某一参数或命令。程序会自动引导采样所必需的参数。当空气体积和延迟时间设定后，程序会显示“Start?”,按“YES”，MAS-100启动采集所需的空气体积。按“YES”,启动MAS-100Ex空气浮游菌采样器。显示屏自动显示软件的版本，电池剩余所能抽的空气量。仪器显示上一次采样的升数“Last volume XX?”。按“YES”，程序进入“Delay modify?” 状态。按“NO”，进入“Select other volume ?”。按“YES”您可选择标准升数设定：10，20，50，100，200，250，500，700，或1000升；按“NO”可选择从1到1000升之间的任意升数。当升数设定后，显示“Delay function”，按“YES”，您可选择从1到60分钟抽空气前的延迟时间。当这些参数设定后，显示“Start?”，按“YES”，仪器开始抽空气采样，此时绿灯亮；采样完成，红灯亮。
4.5.4检测程序
4.5.4.1狭缝式采样器仪器经消毒后先不放入培养基平皿，开动仪器使真空泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸发，时间不少于5min。然后放入培养基平皿，盖上盖子后调节采集器。设定好需采集的升数和延迟的时间参数后，置采样口于采样点后（一般A级洁净区，可在离药物敞口处30cm处设测点），按“YES”，仪器开始抽空气采样。
4.5.4.2 A级、B级采样量每个点不少于1000L。每个点采样量为100L/min×10min×1次。4.5.4.3 C级采样量每个点300L，每个点采样量为100L/min×3min×1次。
4.5.4.4 取样点选取根据房间的面积，具体参照N≥，N表示取样点的数量，S表示检测房间的面积。具体采样点位置和数量见附件10。
4.5.4.5 每个点采集结束后，将培养皿倒置，并在培养皿上做上记号，交QC培养。
4.5.4.6每个点采集结束后，都需要将多孔罩用消毒剂擦拭，等消毒剂蒸发之后再检测下个点。4.6表面菌检测
4.6.1表面菌检测接触碟的准备，培养皿的直径为55mm的凸碟，其中所使用的培养基为TSA，培养皿的有效期为14天。
4.6.2人员表面菌检测
4.6.2.1操作人员出A级区前，在30号房间进行取样。
4.6.2.2取样程序：先分别取2只手套五指样，再分别取额头、前胸、手肘和膝盖样。打开接触碟盖子，将五指轻轻按于接触碟培养基上10秒钟后，盖回上盖，做上标识。再用接触碟分别轻压洁净服额头部、前胸部、手肘部(任一边)、膝盖部(任一边)10秒钟后，盖回上盖，做上标识，标明操作人员代号、取样位置及取样时间。
4.6.3 设备环境表面菌的检测
4.6.3.1在换班清场前用接触碟对主要生产操作设备表面、地面和墙面进行取样，取样后，立即对取样位置用消毒液擦拭。
4.6.3.2设备表面擦拭样为操作时人员易接触位置，如反应釜釜体、抽滤器外表面、烘箱门把手等部位。
4.7检测仪器和平皿进出A/B级程序
4.7.1微生物检测所用到的检测仪器为MAS-100EX空气浮游菌采样器。使用前将设备放在35号房间物净3，按气帘“启动”按钮运行气帘，然后脱去外包装，用蘸有75%乙醇溶液的丝光毛巾擦试仪器外壁。
4.7.2将仪器穿过气帘放至物料暂存的不锈钢架上，等待10分钟。
4.7.3检测人员更衣后进入C级区，把仪器拿到C级区的26号房间再用蘸有75%乙醇溶液的丝光毛巾擦试仪器外壁。
4.7.4将仪器放入26/30传递窗，打开紫外灯照射20分钟。
4.7.5检测人员更衣后从A级区30号房间一侧，取出仪器进行使用。
4.7.6A级区检测完毕，才能把仪器分别转移至B级29号、28号房间进行检测。一边检测一边从人流通道将检测仪器移出，再从物料暂存间和物净3移出洁净区。
4.7.7若只检测A级区，则检测完毕将仪器经26/30传递窗移出A级区，再经26号房间、物料暂存间和物净3移出洁净区。
4.7.8平皿的进出程序同检测仪器。A、B级所用的平皿均经26/30传递窗传入，暂存在30号房间。
4.8样品的培养
先在20-25℃条件下培养72小时，然后在30-35℃条件下培养48小时。
4.9警戒限和行动限
4.9.1警戒限：用来指示环境中的微生物数是否有偏离正常水平的可能性。
4.9.2结果超出警戒限应采取的措施
4.9.2.1由QC鉴别微生物。
4.9.2.2超过警戒限应予以调查，但不一定要采取纠偏措施。
4.9.2.3调查可能存在的取样/检验程序的偏差。
4.9.2.4调查取样/分析操作过程中环境系统，生产工艺可能存在的偏差。
4.9.2.5评估结果趋势。
4.9.2.6相关区域再用现行消毒剂特别清洁。
4.9.3行动限：环境中的微生物数超过此限度，某个房间不同点的微生物数有连续三次超过警戒线，都是表示环境中的微生物数污染水平已严重偏离正常水平，并且对产品质量造成高度的污染风险。
4.9.4结果超出行动限应采取的措施
4.9.4.1由QC鉴别微生物。
4.9.4.2调查可能存在的取样/检验程序的偏差。
4.9.4.3 调查取样操作/分析操作过程中环境系统，生产工艺可能存在的偏差。
4.9.4.4 评估结果趋势。
4.9.4.5 根据现行程序对相关区域用现行消毒剂特别清洁以及环境的消毒。
4.9.4.6根据OOS程序调查，将该OOS通知QA,QU和生产部。
4.9.4.7在开始生产前复测。.
4.9.4.8 人员培训。
4.9.5当有≥2次超过行动限时
4.9.5.1确定
a、可能的原因　
b、污染微生物
4.9.5.2调查
a、是否是独立的样品还是涉及整个区域
b、人员-操作人员状态（级别），培训水平，健康，技术，洗手洗脸
c、清洁程序
d、更衣程序
e、房间/洁净空气装置的HEPA过滤器完整性
f、已进行的过程
g、趋势图中的以前的检测结果或其他已确定的问题
4.9.5.3加强以下人员的联系
a、无菌生产人员
b、微生物人员
c、QA/QC人员
4.10报告书的出具
4.10.1检测结束，由QC及时出具检验报告书。报告书一式二份，一份附在检验原始记录中，一份发给车间。
4.10.2检验原始记录由质量保证部存档。
附件: 1、微生物检测台帐
2、洁净区（室）微生物检测报告
3、生产区沉降菌采样位置示意图
4、精品生产区浮游菌采样位置示意图
5、环境表面菌采样位置示意图
6、生产洁净区微生物监测标准操作程序培训签到表
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