CRRT中药物调整医学知识讲解讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,CRRT中药物调整医学知识讲解,概 述,终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗，因此，有必要了解血液净化过程对这些药物清除的影响。,这就涉及到如下问题：,1）终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？,a,，肾衰后药物如何调整？,b,，血透后又如何调整？,2）哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？,血液净化对药物清除的影响因素,血液净化对药物代谢的影响因素：,药物的清除途径、药物分布容积、蛋白结合率、药物分子量及电荷、透析膜/滤膜的性质,等,血液净化过程中，药物清除的,整体效应，,又要考虑的因素更多，如,残余肾功能,等,药物的清除的,实际效应,是,难于预测,的。,药物的清除途径（一）,体内,清除主要包括肝、肾及其他代谢途径；,体外,清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。,Cl,T,=Cl,R,+Cl,NR,+Cl,EC,(,式中,Cl,T,代表药物的总清除率；,Cl,R,代表肾脏对药物的清除率；,Cl,NR,代表肾外途径对药物的清除率；,Cl,EC,代表体外对药物的清除率)。,肾清除分数或百分比(%),Cl,R,/,Cl,T,体外清除分数或百分比(%),Cl,EC,/,Cl,T,药物的分布容积,药物分布容积,：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度，即为该药物的,药物分布容积，,Vd,L/Kg,=,药物剂量,（,mg/Kg）,/,药物血浆浓度,（,mg/L）,脂溶性,药物与组织的亲和力高，血药浓度低，,Vd,大（,0.7,L/Kg,)，,可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，,Vd,小，血液净化对其清除多。,例如：地高辛,在组织中的,含量以,mg,计，而,在血浆中的,浓度以,ug,计，因此，血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量,脂溶性高分布容积高（0.7)清除率低（,E,）,组织,19,克,血浆,1,克,分布容积,药物剂量,/,血浆浓度,分布容积,大,血透清除效果差,脂溶性高的药物（地高辛、三环类抗抑郁药、灭吐灵），组织内量多，,血中量少，分布容积大，血透清除效果差，如地高辛：,组织,1,克,血浆,19,克,分布容积,药物剂量,/,血浆浓度,分布容积,小,血透清除效果,好,水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，,分布容积小，血透清除效果好,重症患者,Vd,可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异。,药物,Vd0.7L/kg,易清除，,2L/kg,难以清除。,CRRT,持续缓慢地清除高,Vd,药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。,例如血液滤过后血浆万古霉素会发生反跳。,分子量、电荷及,蛋白结合率,药物,分子量,对药物清除的影响取决于药物的,转运方式,当药物以,对流方式（血滤）,转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关；当药物是以,弥散方式,转运时，药物的清除与分子量大小呈反比。,大部分药物的分子量小于500道尔顿（万古霉素：,1.448KD),，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响。,(,尿素,60D,、肌酐,113D,）,分子量、电荷及,蛋白结合率,滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物（,钠离子,）滤过减少，而带负电荷的药物（,碳酸氢根、氯离子,）滤过率增加。,庆大霉素,与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留,药物与,蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被,血液净化,所清除,.(C),分子量、电荷及,蛋白结合率,一般情况下，,只有,游离状态的药物才能被清除。,影响药物与蛋白质的结合率（,不固定,）的因素：,尿毒症毒素潴留、,PH、,高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等,提示:,分子量、蛋白结合率及分布容积,对药物清除的影响,分布容积,蛋白结合率,分子量,透析膜/滤膜的性质,膜的性能（,表面积、膜通透性或孔径,）是影响药物清除的主要因素(,膜孔径20-300,um,),膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（,聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素,）,通过膜,吸附清除,的物质如,2微球蛋白、肿瘤坏死因子和,氨基糖甙类药物,等，膜的,表面积,影响更为显著。,药物的半衰期,大多数药物通过,一级动力学,清除，即单位时间内按比例清除，当清除功能达到饱和时，按,零级动力学,清除，即单位时间内清除定量物质。,半衰期,（,t,1/2,）指体内药物总量或血浓度减半的时间,t,1/2,取决于药物的,清除率,和,Vd,t,1/2,=0.693Vd/Cl,T,药物清除的评估,血液透析：,透析液流量固定时，,血流量越大，清除率越大，,这是因为血流量增大后，单位时间内到达滤器的溶质量也会增加，被清除的量也相应增加，但到一定程度后，如果透析液与血液中溶质达到平衡，清除率不会再增加而达到平台，或血流量增大到一定程度后，单位时间内到达滤器的溶质量超过膜的透过限度，清除率也会达到平台。同样，,增大透析液流量也会增加清除率。,Kd=Qd,out,Cd,out,/Cb,in,(,Qd,out,、,Cd,out,为出滤器的透析液流量和浓度，,Cb,in,为进滤器血流量,),药物清除的评估,血液滤过：,在选择较高通量的滤膜的基础上，增大,跨膜压,，提高,超滤量,也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的,弥散清除率,降低。,超滤率：,Q,uf,=L,p,A,P=K,uf,P,后稀释清除率：,C=SQ,uf,前稀释清除率：,C=SQ,uf,Q,b,/(Q,inf,Q,b,),药物清除的评估,清除率不可能超过,血流量,（,Qb），,假如药物百分百地通过滤膜清除，那么药物的清除率等于,Qb.,透析清除率不超过,透析液流量,（,Qd），,经典的,CBP，Qb,远大于,Qd,药物在透析液中呈饱和状态。,对流的清除率不超过,Q,uf,假若,S=1，C=Q,uf,.,小 结,1）正常情况下，,肾清除百分比,大于,25,30,的药物应该考虑体外清除的临床意义；,也就是说：当,25,30,时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量,2）,分布容积,达到,0.7,L/Kg,的药物通过血透或血滤清除较少；,也就是说,:,肾衰竭血透或血滤时，药物清除无法由血透或血滤清除,药物维持减量.,3）,血浆蛋白结合率,大于,80,，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。,也就是说,:,肾衰竭血透或血滤时，药物维持减量,HD,对药物的清除（一）,精确估价血透对药物的排除作用：,实际测定的,方法,（最精确）,：,下列公式计算病人在接受血透时的血透清除率（,CL,HD,）：,CL,HD,=Q,b,（C,A,Cv）/C,A,Q,b,为血液速率，,C,A,为“动脉端”的药物浓度；,Cv,为“静脉端”的药物浓度,HD,对药物的清除（二）,HD,患者常用药物的使用,（无需调整）,阿普唑仑、,氨氯地平,、胺碘酮、螺内酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛尔、非洛地平、法莫替丁、多虑平、,硫氮卓酮,、,地高辛,、,洋地黄毒甙,、安定、秋水仙碱、西米替丁、倍他洛尔、,苯那普利,CRRT,对药物的清除（一）,连续静脉静脉血液滤过（,CVVH）,通过,对流方式,清除溶质或药物,在清除,大分子物质,时，,对流,比常规血透中,弥散,更有效,CRRT,对药物的清除（二）,CVVH,对溶质清除的影响因素：,超滤速率、膜表面积和膜滤过系数,滤过膜允许相对分子量低于,3万,道尔顿的溶质通过，因此，对于大多数小于,1500,道尔顿的药物而言,CVVH,对药物的清除不受,分子量,的影响,相反，,CRRT,对药物的清除与药物的,分布容积,和,蛋白结合率,有关,CRRT,对药物的清除（三药物筛选系数（,S,）,：指滤出液的药物浓度,/,血浆药物浓度，用于评价血浆中未结合的药物百分数，主要与蛋白结合率相关。,0,代表药物完全不通过，,1,代表药物可自由通过,S=2UF/(A+V,),UF:,超滤液中的药物浓度,A:,动脉端浓度,V:,静脉端浓度,动静脉侧血药浓度没明显差异,S=UF/A,CRRT,对药物的清除（四）,实际工作中，药物的分子量较小，药物筛选系数主要考虑蛋白结合率，故,S=1-,蛋白结合率。,后稀释清除率,（,ml/min）=Q,uf,(ml/min),(1-,蛋白结合率,),前稀释清除率,(,ml/min,),=Q,uf,(1-,蛋白,结合率,),Q,b,/(Q,inf,+Q,b,),CRRT,对药物的清除（五）,理想浓度（,C,ss,）,:,规律性给药，经3-5半衰期后达到恒定的药物浓度。临床取3半衰期后两次维持剂量给药中点浓度.,CRRT,需补充药物剂量,=,C,ss,(1-,蛋白结 合率,),超滤率,给药间期,肾功能不全病人用药调整方法（一）,按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量,肾功能,Ccr（ml/min）40,60 10,40 10,Scr（mol/L）177 177,884 884,Bun（mmol/L）7.1 7.7,21.4 21.4,药物用量,正常量的 75%100%50%75%25%50%,肾功能不全病人用药调整方法二）,应用病人血清肌酐值（,Scr）,推算的公式：,减量法的药物剂量计算公式:,病人所需药物剂量=正常人剂量/病人,Scr,（mg/dl,）,解释,：,（1）,而药物半衰期=血肌酐值3 （2）,正常人血肌酐值为1,mg/dl,（3）,将、式代入式后即可得：,患者所需药物剂量=正常人剂量,=,正常人剂量,=,正常人剂量,/病人,Scr,（mg/dl,）,患者剂量,正常人剂量,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,1,mg/dl,3,病人,Scr（mg/dl）,3,肾功能不全病人用药调整方法（三）,延长间期法的用药间期计算公式:,病人用药间期=正常人用药间期 病人血肌酐值,(mg/dl),肾功能不全病人用药调整方法（四）,举例:,某一患者：其血肌酐为：442,umol/L(5mg/dl),先锋霉素 肾功能正常时用量：1.02.0,g q6h,应用减量法：0.20.4,g q6h,应用延长间期法：1.02.0,g q30h,肾功能不全病人用药调整方法（五）,应用肾衰药物诺模图（,Renal failure drug,nomogram,）,调节用药方案,直接应用肾功能衰竭药物剂量调节表,调节用药,CRRT,后的药物调整,1.根据现有的药物资料和量表（,George RA,等著,Drug dosing in dialysis patients,）。,2.,根据所要达到的理想药物浓度：,负荷剂量,=,CssCl,T,t,维持剂量,=(,Css-Ca)Cl,T,t,Ca,为实际药物浓度，,t,代表给药间期,3.根据差异浓度计算,给予药物的剂量=差异浓度分布容积体重（,Kg）,其中，,差异浓度,=,理想浓度,（峰浓度）,现有浓度,（谷浓度）,4.,根据现有的剂量改变给药剂量，或依据半衰期，改变给药间期,剂量=,剂量(无尿,CRRT,前)/（1-,Cl,EC,）,t,1/2,=,t,1/2,(,无尿,CRRT,前,),（1-,Cl,EC,）,或,t,1/2,=,（0.693 Vd）/Cl,T,举例说明,例1：妥布霉素的,负荷剂量,的计算，,Vd=0.23L/Kg,理想浓度=6,mg/L,现有浓度=0,mg/L,负荷剂量,=(6-0,mg/L,)0.23(,L/Kg),体重,=1.4(,mg/kg),体重,例2：妥布霉素的,维持剂量,，现有浓度=2,mg/L,维持剂量,=(6-2,mg/L,)0.23(,L/Kg),体重,=0.92(,mg/kg),体重,抗生素类,头孢菌素类,Vd,较小，血浆蛋白结合率，非肾清除比例不同药物之间差异较大,主要经肾脏清除的药物，,如头孢唑啉、头孢他啶，与常规剂量相比，,CRRT,时,需减少药物剂量或延长给药间隔,主要经非肾途径清除的药物，,如头孢哌酮、头孢曲松，,CRRT,时可按常规剂量给药,抗生素类,奎诺酮类蛋白结合率,20-70%,左右，肾脏和非肾清除比例,接近，,CRRT,可清除一部分,与常规剂量相比，,CRRT,时,一般需要根据透析剂量,延长给药时间或减少单次剂量,抗生素类,碳氢霉烯类,血浆蛋白结率较低，非肾清除比例较小，,CRRT,中一般需延长给药时间,泰能的两种成分（亚胺培南和西斯他丁）均可在,CRRT,中清除，但亚胺培南清除效率显著高于西斯他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有效剂量，后者已经到达蓄积中毒剂量，可能诱发癫痫,行,CRRT,治疗的患者不推荐使用泰能，,如有必要，可使用美罗培南,抗生素类,糖肽类,万古霉素,血浆蛋白结合率低，非肾清除极少，,CRRT,治疗中需根据透析剂量,延长给药间隔,1-8,倍,替考拉宁,血浆蛋白结合率约,60-90%,，非肾清除约,30%,，,受,CRRT,清除影响较小,，,如根据无尿药代动力学参数给药，一般不需额外调整剂量,抗病毒药物,一般血浆蛋白结合率在,10-30%,，非肾清除比例差别较大，齐多夫定,阿昔洛韦,更昔洛韦,齐多夫定在,CRRT,治疗时一般不需调整剂量,，如透析剂量较低，给药剂量可减半,阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、刚昔洛韦等,CRRT,中,一般需延长给药间隔,2-8,倍或减量,抗真菌药物,两性霉素,B,、伊曲康唑、酮康唑,血浆蛋白结合率高，主要经非肾途径清除，,CRRT,时一般无需调整剂量,氟康唑,5-Fc,血浆蛋白结合率低非肾清除少，受,CRRT,影响较大,Pittrow L,等总结文献认为，,CRRT,治疗中，氟康唑负荷剂量等于无肾衰者，维持剂量相当于无尿时剂量再来一个常数,a,（,CAVH,CVVH,时,a=2.2,，,CAVHD,CVVHD,时,a=3.8,）,抗结核药物,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺,主要经非肾途径清除，如无肝功能异常，常规,CRRT,时一般无需调整剂量,乙胺丁醇血浆蛋白结合率低，非肾清除较少，,CRRT,治疗时可清除一部分，可延长给药时间,1-2,倍,其他,糖皮质激素：,非肾途径清除，无需调整剂量,肝素：,非肾途径清除，无需调整剂量。但当患者有出血倾向时慎用,地高辛、奎尼丁：,无尿剂量一般为常规剂量的,10-25%,，,CRRT,较无尿时无需调整剂量,吗啡、度冷丁、纳络酮：,无需调整剂量,小结,CRRT,中药物剂量大小,与药物清除密切相关,，后者受,药物清除途径、血浆蛋白结合率、表现分布容积、滤器性质,等多种因素影响,药物的,负荷剂量一般无需调整,（较常规剂量），维持剂量,可查阅已有资料,，也可,监测药物浓度,或根据,公式计算,文献对,CRRT,治疗时药物调整的基础可能是,常规剂量或无尿剂量,，需仔细鉴别,一般情况下，如以无尿剂量为基础，经,CRRT,清除的药物需要加量或缩短间隔，而以常规剂量为基础时，很多药物都需要减量或延长给药间隔,