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1、第三章-中枢神经系统疾病用药（三） 第一节 中枢神经系统疾病用药 三、抗抑郁药 （一）去甲肾上腺素 再据取加制药 （三）单胺氧化酶 抑制药 （二）选择性S-羟色胺 再摄取抑制药 r氯米帕明 地昔帕明 阿米替林 -多塞平 西酝普兰、氟伏沙明、 氟西汀、去甲氟西汀、 L舍曲林、盐酸帕罗西汀 ［记忆:我舍不得上西天） （四）5 ,羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制药 吗氯贝胰、托洛沙酮（记忆 L单马骆驼］ 「度洛西汀 文拉i铮|（记忆：温度） 去甲文拉法辛 -米氮平 （一）去甲肾上腺素（NE ）重摄取抑制剂 1、构效关系 七元环上氮原子 可被碳原子取代 T i
2、『c可以被0、$等原子取代 紫环上引入貌原子仍有活性 末端甲基的立体效应很重一要，如果把 甲基换成乙基或者丙基作用消失.脱 去一个甲基重蹑取作用加强 图3-6 去甲肾上腺素再摄取抑制药的枸效关系 三环类化合物：二苯并氮+叔胺或仲胺的碱性侧链 （一）去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂 丙米嗪引入氯原子 氯米帕明 丙米嗪代谢产物一
3、一去甲氯米帕明，也具有活性 阿米替林 小 阿米替林 阿米替林：丙咪嗪中N替换为C,二苯并庚二烯 活性代谢产物去甲阿米替林 无顺反异构 多塞平 阿米替林 多塞平：阿米替林中C替换为O—二苯并 嗪 二苯并嗪类 E： Z=85： 15 ——反式抑制NE\顺式抑制5-HT 活性代谢产物为去甲基化物 （二）选择性5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂 没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶的活性剂及NA的再摄取 4-三氟甲基具电负性一一对5-HT再摄取的亲和力和选择性起关键
4、作 用 只有E-异构体有活性，紫外光照导致异构化产生无效的Z-异构体， 故需要避光保存 氟西汀服吸收良好，进食不影响药物的生物利用度，具有非线性的 药动学特征 活性代谢物：去甲氟西汀 去甲氟西汀半衰期超长为4-16天，是造成停药后其在体内存留5-6 周的原因 舍曲林N-去甲舍曲林 2个手性中心 S，S-(+)-异构体 活性代谢产物为去甲舍曲林 •帕罗西汀 2个手性碳 （3S, 4R）-（-）异构体 生物利用度不受抗酸药或食物影响 不能脱甲基代谢 苯甲酰胺 （三）单胺氧化酶抑制剂 与舒必利和甲氧氯普胺结构相似 吗氯贝胺 （四）
5、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂 CH3 机制：NE和5-HT双重抑制剂 。-去甲文拉¥去辛 •文拉法辛 （小剂量抑制5-HT，大剂量双重） 主要活性代谢物：O-去甲基文拉法辛 代谢物：N-去甲基文拉法辛、N、O-去二甲文拉法辛 抗抑郁药的代谢代谢后均有活性（除了帕罗西汀） 1、N-去甲基，有活性丙米嗪、氯米帕明、多赛平、阿米替林、 氟西汀、西酞普兰、舍曲林。。。。。。 2、O-去甲基，有活性一一文拉法辛 3、 不发生去烷基代谢帕罗西汀 四、镇痛药 （一）天然生物碱及其类似物 -吗啡、可待因、海洛因、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲醍 埃托啡、二氢埃托啡
6、 1哌替哇、芬太尼、阿 芬太尼、瑞芬太尼、 美沙酮 r布桂嗪 曲马多 烯丙吗啡 D :吠哺 E:哌喘 A:料 B :环己烷 C :环己烷 咚啡是阿片受体的兴育剂，阿片受体 T 型 吗啡也为r更好的与阿片受体契台 5个手性中心’K个构型T 只有一个稳定:SR , 6S f9R , IBS （14R 獭有超 具有菲环结构的生物碱，由5个环稠合而成 左旋吗啡有效，右旋吗啡无效 3-OH酸性；17-叔胺酸碱两性 服可吸收，但首关效应大，制成注射剂或缓释剂 苯酚易氧化，氧化后生成伪吗啡（毒性大），故避光、密封 酸性脱水重排-阿扑吗啡（催吐） （1）可待因：吗啡3
7、位羟基甲基化 （镇痛1,镇咳T） 本可待因△吗啡 （2）纳洛酮、烯丙吗啡、纳曲酮：吗啡17位N-甲基被烯丙基、环 丙基甲基取代一一阿片受体拮抗剂；无镇痛作用，吗啡或海洛因中毒 的成瘾者的解救。 *纳洛酮烯丙吗啡纳曲酮 （二）合成镇痛药 哌替啶：4-苯基哌啶类结构镇痛药 水溶液酯键不易水解（位阻大），水溶液短时间煮沸不至于被水解， 体内易被酯酶水解-哌替啶酸（失活） 也可肝中脱甲基-去甲基哌替啶（几乎无镇痛作用） 去甲基哌替啶体内消除慢，蓄积产生毒性，引发癫痫，不推荐用于慢 性疼痛。 ch3 △哌替（症 去甲基嘱秒呢酸去甲基喉昔嘘喉拌呢哌特啜
8、酸 羟考酮一一可待因6-OH氧化成酮，7, 8-双键氢化；阿片受体纯激动 剂，无剂量限制，镇痛作用无封顶效应，受限于不能耐受的副作用; 具有双向吸收模型，起效快，且吸收相长，减少服药次数。 4-本氨基哌啶类结构 镇痛作用为吗啡的80〜1倍（亲脂性高，易于通过血脑屏障） 作用时间短，仅1〜2小时（脂溶性大，在体内迅速再分布） 【同类】阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼（前药，注射给药） 舒芬太尼 瑞芬太尼 【记忆：阿芬过脑（更易过血脑屏障）舒芬好（安全性好），瑞芬前 药起效快（被非特异性酯酶生成无活性的羧酸衍生物，无累积性阿片 样作用）】 △美沙酮 作用时间长，不易产生耐受性，药物依赖性低，用于海洛因依赖脱毒 和替代维持治疗的药效作用；药用外消旋 注意：美沙酮戒毒；纳洛酮解毒 羰基与叔胺形成离子-偶极，形成类似哌啶 （三）其他合成镇痛药 曲马多：弱的受体激动剂；呼吸抑制小，成瘾性小，用于中度至重 度术后或慢性疼痛的镇痛 两个手性中心，药用外消旋体 （+）抑制5-HT重摄取，（-）抑制NE 重摄取，肾上腺素a2受体激动药 土-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同 代谢：O-脱甲基曲马多（活性T） och3 （三）其他合成镇痛药 布桂嗪又名强痛定 阿片受体激动-拮抗剂 可致耐受和成瘾，不可滥用
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