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药物性肝损伤的诊治方法
药物性肝损伤（DILI）,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
一、DILI的诊断
DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：＞8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，广2分为不太可能，W0分可排除。
DILI诊断的基本条件：
（1）有药物暴露史。
（2）排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
（3）可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。
（4）肝脏损伤在相应的潜伏期，通常广4周。
（5）停药后，肝功能指标有所改善。
（6）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。
其中（1）（2）是诊断DILI的必要条件，（3）~（6）是非必要条
件。
目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1~5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0~5级。
0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级（轻度肝损伤）：血清丙氨酸转氨酶（ALT）和/或碱性磷酸酶（ALP）水平呈可恢复性升高，总胆红素（TBil）<2.5倍正常值上限（ULN） （2. 5 mg/ dl 或 42.75 umol/L），且国际标准化比值（INR）<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INRN1.5。上述症状可有加重。
3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN5倍ULN 5.0 mg/dl 或 85.5 umol/L），伴或不伴 INRN1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4级（急性肝衰竭）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN10倍ULN （10.0 mg/dl 或 171.0 umol/L）或每日上升N1.0 mg/dl（17.1umol/L），INRN2. 0或凝血酶原活动度（PTA） <40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。举例如：药物性肝损伤肝细胞损伤型，急性，
RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。
二、DILI的治疗
DILI的基本治疗原则：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再
次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④急性肝衰竭（ALF）/亚急性肝衰竭（SALF）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。
（一）停药
多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性DILI，极少数患者可能进展为ALF/SALF。
无症状的血清ALT和天冬氨酸转氨酶（AST）升高且ALT/AST<3倍ULN，并不能作为停药指征。但出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：
1. 血清 ALT 或 AST>8 倍 ULN。
2. ALT 或 AST>5 倍 ULN，持续 2 周。
3. ALT 或 AST>3 倍 ULN，且 TBil>2 倍 ULN 或 INR>1.5。
4. ALT或AST>3倍ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5%）。
上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。
（二）药物治疗
1. 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，140 mg/次、3次次；炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵，150 mg/次、3次/d，或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂，1~250 ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20 g/d静脉应用；双环醇，25 mg/次、3次/d。
2. 胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺昔蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。早期应用低分子肝素抗凝治疗对肝窦阻塞综合征（SOS）有效。
3. 妊娠期DILI的治疗，除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，预防早产，加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。
4. 目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早期ALF，但NAC对中、重度DILI的疗效有待进一步研究。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。NAC 24年被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的唯一解毒药物。不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是0~2岁的患儿。成人一般用法：50~150 mg - kg-
1-d-1,总疗程不少于3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。
5. 国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，成人一般剂量0.1~0.2 g/d，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。
6. 糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应，避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应。
（三）肝移植
对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的ALF/SALF及失代偿肝硬化的可以考虑肝移植。