华法林的药物基因组学宫田敏行.pptx

NCVC华法林的药物基因组学Toshiyuki MIYATA,PhD日本日本 大阪大阪 国立循国立循环环器病中心研究所器病中心研究所the 19th Great Wall International Congress of Cardiology,October 24,2008,13:30-14:00内容内容华法林的抗凝作用机制影响华法林药效的基因,CYP2C9 与 VKORC1 基因型频率基于基因型的前瞻性临床研究华法林华法林是心血管病医疗中临床常用的药物，其疗效肯定.然而，临床上确定华法林的个体适宜剂量存在一定的困难。主要表现为个体因素及外界因素的多变性对剂量的影响明显，从而需要在用药过程中对患者进行频繁的INR检测。维生素K与华法林相似的化学结构华法林维生素K1(叶绿醌)维生素K得名于koagulation（凝固）Henrik Dam and Edward Doisy1943 年 诺贝尔生理学及医学奖 维生素K的特点：缺乏维生素K导致血液凝固障碍 defect in koagulation(瑞典语凝固)Dr.Dam 是丹麦人.Vitamin K Cycle and Anticoagulant Mechanism of WarfarinCH3ROHOHOOORCH3g g-谷氨酰羧化酶VKORC1凝血酶原前体CCCHOOCCOOH凝血酶原CCCHOOCH还原态 Vitamin K环氧化Vitamin KWarfarin由由CYP2C9降解降解 抑 制谷 氨 酸g g-羧基谷氨酸CYP2C9华法林降解酶华法林半衰期VKORC1华法林靶基因华法林敏感性影响华法林量效关系的基因 华法林的个体因素多样性 基因因素,VKORC1,CYP2C9年龄 环境因素 依从性 自然维生素K摄入量 疾病状态 药物相互作用724名日本人中CYP2C9的错义突变Blue:Deleterious mutationsYin et al,Hypertens Res,2008CYP2C9*3等位基因等位基因 频频率率 3.2%杂合性 6.5%有害的 错义突变 等位基因 频率.3.7%杂合性 7.3%单倍体型NCVC*欧洲欧洲*频率,%VKORC1单倍体型频率的种族差异 A型型非非A型型3862919亚洲*8911与华法林需要剂量低有关与华法林需要剂量高有关*taken from NEJM,2005,*Kimura et al.,2008日本人中VKORC1/CYP2C9的基因型频率华法林highlowCYP2C9w/ww/*3*3/*3华法林VKORC1non-A/non-Anon-A/AA/Ahighlow0.0080.1640.828Genotypefrequency0.0080.1540.7750.9360.0010.0100.0520.0630.0000.0000.0000.001白种人（高加索人）中白种人（高加索人）中VKORC1/CYP2C9的基因型的基因型频频率率华法林highlowCYP2C9w/ww/*3*3/*3华法林VKORC1non-A/non-Anon-A/AA/Ahighlow0.3410.4370.140Genotypefrequency0.2200.2820.0900.6450.1080.1380.0440.3160.0130.0170.0050.039日本人华法林日剂量与基因型相关性的分析男性(%)年龄(Years)体重(kg)华法林剂量(mg/日)华法林剂量范围(mg/日)66(71)68.1 10.659.8 9.72.96 1.061.00-5.50Kimura et al.,Thromb Res,2007就诊于NCVC心血管病区的93名日本籍病人参加了此研究.上述病人的抗凝强度稳定控制于INR of 1.6-2.6.不同VKORC1和CYP2C9基因型与华法林的日剂量差异VKORC1VKORC1,3730GA,3730GAAA(80)AG(14)p p=0.005=0.0052.832.83+/-1.00+/-1.003.683.68+/-+/-1.121.12Warfarin(mg/day)CYP2CCYP2C9*3,Ile359Leu9*3,Ile359LeuWT(88)Hetero(9)(N)p p=0.016=0.0163.053.05+/-+/-1.051.052.172.17+/-0.840.84WarfarinWarfarinmgmg+/-SDSDKimura et al.,Thromb Res,2007年龄、性别、体重与特定基因变异对华法林剂量影响作用的多元回归分析独立影响因素Std#Pi x 100#:Standardized regression coefficient.*:P0.01,*:0.01PAGGCX,8016GACYP2C9*3,42613AC-0.1410.7860.3740.735-0.451-0.8471.698.127.785.884.605.19Kimura et al.,Thromb Res,2007所有因素中此6个变量对其中33华法林总剂量变异存在直接影响.age,sex,weight,age,sex,weight,interacting drugsinteracting drugsVKORC1单体型未知因素未知因素45%非基因因素非基因因素15%CYP2C9基因型基因型30%(9-37%)10%(6-22%)总结：影响华法林剂量个体间多样性的因素内 容华法林抗凝机制法林抗凝机制影响影响华法林治法林治疗剂量的基因量的基因,CYP2C9 和和 VKORC1 的的遗传频率率基于基因型的前瞻性临床研究华法林法林药物基因物基因组学的前瞻性研究学的前瞻性研究Gage et al.,Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin.Clin Pharmacol Ther.2008,84(3):326-31.Wen et al.,Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes.Clin Pharmacol Ther.2008,84(1):83-9.Caraco et al.,CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation:a prospective randomized controlled study.Clin Pharmacol Ther.2008,83(3):460-70.Anderson et al.,Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation.Circulation.2007,116(22):2563-70.前瞻性研究Wen et al.,Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes.Clin Pharmacol Ther.2008,84(1):83-9.台湾的一项前瞻性研究，对108名初次接受华法林治疗的汉族中国人以CYP2C9和VKORC1基因多态性为指导确定华法林初始治疗剂量。根据基因型确定华法林剂量后，83的病人在两周内达到了稳定的治疗INR强度，无出血或血栓栓塞事件发生。10（11例）的病人INR4，但在研究过程中并未发生临床出血事件。在12周时，69的病人华法林维持量与初始预计值相同。该研究还不足以支持对患者进行以基因型为指导的香豆素类药物治疗的初始剂量确定Mannucci et al.,J Thromb Haemost,6,1450-52,2008华法林法林药物基因物基因组学的前瞻性研究学的前瞻性研究存 在 的 问 题根据基因型调整华法林剂量是否优于目前基于INR调整华法林剂量？该方案产生的效益是否大于基因型检测所需的花费?基因分型是否会延迟患者开始抗凝治疗的时机?该方案提供的证据是否不足够可靠,但却导致医生据此减少了维持治疗期间进行INR检测的频率?Mannucci et al.,J Thromb Haemost,6,1450-52,2008重点信息及思考重点信息及思考该研究还不足以支持对患者进行初始香豆素类药物治疗时以基因型为指导确定初始剂量。目前已经明确VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林的量效关系存在影响。以基因型不同对华法林剂量作出调整有助于减少严重不良反应的发生。为明确这一点，需要开展前瞻性设计的临床研究，以确定基于基因型的华法林药物调整方案的有效性。许多亚洲人携带相同的CYP2C9和VKORC1基因型，所以有可能在这些患者中检测到与华法令剂量相关的其它基因型，从而为他们确定合适的华法林剂量。致 谢Interindividual variability in warfarin dose Cerebrovascular Division Drs.Kazuyuki NAGATSUKA,Haruko YAMAMOTO,Kotaro MIYASHITA,Yasuhisa AKAIWA,Ryoichi OTSUBO,Toshiho OTSUKI,Kazuo MINEMATSU,Hiroaki NARITOMIDiv.Transfusion Medicine Dr.Shigeki MIYATADept.Preventive Cardiology Drs.Yoshihiro KOKUBO,Akira OKAYAMAResearch Institute Drs.Tong YIN,Rina KIMURA,Akiko KADA,Shigenori HONDADirector General Dr.Hitonobu TOMOIKE国立循国立循环环器病中心器病中心研究所研究所医院1977建立建立 入院入院处处康复中心康复中心国立循国立循环环器病中心器病中心位于大阪位于大阪东东京京国立心血管中心（NCVC）医院医院心心脑血管病血管病专科医院科医院主要病区：主要病区：480 床位床位 特特别病区：病区：160 床位床位ICUCCU研究所：研究所：14个部个部门 3个中心个中心设施区施区 6个研究个研究领域域 基因基因组学学 蛋白蛋白质组学学 生理生理组学学 纳米医学米医学 组织工程工程 人工器官人工器官