低血糖的管理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,低血糖：,3.0,还是,3.9,？,2017ADA,指南解读,1,目 录,2017,年,ADA,指南关于低血糖内容的更新,来自,Joslin,研究提示，解读为何,ADA,指南做出关于低血糖的更新,从指南到临床实践，如何更好诊治低血糖,血糖管理过程中，如何选择更好药物以达到疗效和降低低血糖双收益,2,过去,ADA,的低血糖界定,值,3.9mmol/L,只是,在美国承认并使用，而在欧洲并未被采纳。,我国主要以,PG,2.8,m,mol/L,作为划分低血糖的分界点。,在第六版内科学将,PG,3.0,mmol/L,作为划分低血糖的分界点。,低血糖的血糖界线,3.0,还是,3.9,？或者其他标准值？低血糖的界线争议由来已久，且各国标准不一,3,低血糖的血糖界线,空腹有正常反应时的血糖水平：,禁食过夜的空腹,PG,60mg/dl(3.3mmol/L),临床出现神经低糖症状时的血糖水平：,PG,54mg/dl(3.0mmol/L),启动生理性拮抗调节反应的血糖水平：,PG,在,7672mg/dl(4.24.0mmol/L),时胰岛素分泌受抑制，,PG,在,7665mg/dl(3.93.6mmol/L),时葡萄糖拮抗激素分泌,目前国内外,对低血糖的界定有以下几种方法：,临床上当,PG,在,4560mg/dl(2.53.3mmol/L),时强烈提示低血糖,Joslin,糖尿病学，,P1192,；,1193,4,2017ADA,更新要点,低血糖,低血糖内容的更新，是,2017,年,ADA,标准的一大亮点。根据国际低血糖研究组建议，低血糖分为低血糖警戒值、临床症状明显的低血糖及严重低血糖。与以往糖尿病合并低血糖仅定义为血糖,3.9 mmol/L,不同，,2017,年,ADA,标准指出，临床症状明显的低血糖为血糖,3.0 mmol/L,，血糖,3.9 mmol/L,属于低血糖警戒值，发生严重认知障碍的低血糖属于严重低血糖。,在,2017,年,ADA,标准里，糖尿病合并低血糖的救治流程与国内指南相差不大，只是对于胰高血糖素的使用者，,2017,年,ADA,标准建议不限于医护人员，还包括照护者、家庭成员等,2017,年,ADA,标准指出，临床症状明显的低血糖为,3.0mmol/L,而血糖,3.9 mmol/L,属于低血糖警戒值,2017,年,ADA,指出：临床症状明显的低血糖为血糖,3.0mmol/L,5,2017ADA,更新要点,低血糖,与以往糖尿病合并低血糖仅定义为（血糖,3.9mmol/L),不同，,这次低血糖研究组建议精细分三级，不再一个数值，一刀切。,低血糖分为：,1.,低血糖警戒值为血糖,3.9mmol/L,2.,临床症状明显的低血糖为血糖,3.0mmol/L,3.,严重低血糖（发生严重认知障碍的低血糖）,6,ADA,为何要在,2017,年将低血糖精细分级呢？,7,低血糖的生理防御机制,Cryer,PE.J Clin,Invest.2006:116(6):14701473;permission conveyed through Copyright Clearance Center,Inc.,中枢神经系统,周围传感器,血糖,降低,肝糖原分解,增加,糖异生作用,增强,胰岛素,减少,胰岛素,减少,胰高糖素分泌,增高,糖合成,增多,乳酸，氨基酸，,甘油,增高,肾,肌肉,脂肪,肾上腺素,增多,副交感神经神经系统,肾上腺髓质,胰腺,糖分解,减少,血糖,升高,摄取碳水化合物,增多,神经系统症状,增多,交感兴奋性,增强,Ach,增加,(,多汗、饥饿,),NE,增多,(,心悸、颤抖、觉醒,),肝脏,T1DM,缺失,T1DM,缺失,T1DM,缺失,T1DM,缺失,ACh=,乙酰胆碱,NE=,去甲肾上腺素,8,正常人体的血糖调节,www.idf.org/sites/default/files/ZH_6E_Atlas_full.pdf,肝脏,糖原,葡萄糖,胰岛素,胰高血糖素,胰腺,升高血糖,高血糖,降低血糖,低血糖,组织细胞,(,肌肉、脑、脂肪等,),促进胰高,血糖素释放,促进组织从血液中摄取葡萄糖,促进糖原分解,促进糖原合成,促进胰岛素,释放,9,0,5.0,4.0,3.0,2.0,1.0,血糖浓度,(mmol/L),抑制内源性胰岛素分泌,4.6mmol/L,反馈调节性激素释放,高血糖素,肾上腺素,3.8mmol/L,出现低血糖症状,3.2-2.8mmol/L,神经生理功能障碍,3.0-2.4mmol/L,认知功能障碍,2.8mmol/L,严重的神经缺糖症状,1.5mmol/L,健康人对低血糖反应的保护性反馈调节阈值,3.0mmol/L,广泛脑电图改变,NICOLA N.ZAMMITT,BRIAN M.FRIER.Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Pathophysiology,frequency,and effects of different treatment modalities.Diabetes care,2005,28(12):2948-61,10,急性低血糖症的正常阶梯反应,肾上腺素增加,交感系统激活,症状,认知损害,脑电图改变,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,Joslin,糖尿病学，,P697,11,糖尿病患者对低血糖的感知缺陷,认知损害,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,肾上腺素,Joslin,糖尿病学，,P698,12,结论,2017,年,ADA,指南将低血糖进行精细化分级，不再一刀切。,来自,Joslin,研究中心的试验，糖尿病患者对低血糖的阶梯感应在不同阶段有不同表现,低血糖的精细化分级，对于临床诊断低血糖，和处理低血糖事件能够提供更科学的依据,13,低血糖如何,诊断,出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征,确切的低血浆葡萄糖浓度,血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解,用于诊断治疗中糖尿病患者的低血糖症,Wipple,三联征,ADA,Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes,diabetes care,2005,28(5):1245-1249,14,低血糖症状,肾上腺素能性 神经低血糖性 其他,震颤 头昏眼花 饥饿,流汗 意识模糊 虚弱,焦虑 疲倦 视物模糊,恶心 语言困难,暖和 注意力不集中,心悸 困倦,颤抖,神经低血糖症状性和自主性 行为性,虚弱 头痛,战栗 好争辩,头昏眼花 攻击性,注意力差 易激惹,饥饿 淘气,流汗 恶心,意识模糊 梦魇,视物模糊,/,复视,说话含糊不清,成人急性低血糖症状分类 儿童急性低血糖症状分类,Joslin,糖尿病学，,P695-696,15,低血糖症状,发抖 心慌 乏力想睡 焦虑不安 饥饿,冷汗 视物不清 四肢无力 头疼 情绪不稳,16,急性低血糖症的临床分级,轻度 有症状，可自行处理，不影响生活,中度 有症状，可自行处理，明显影响生活,重度 经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理,（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）,1,、需要他人帮助，但不需要肠外治疗,2,、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静脉注葡萄糖）,3,、合并昏迷或抽搐,Joslin,糖尿病学，,P694,17,对早期低血糖警告症状的感觉,-,或反应受损,无感知性低血糖使重度低血糖的危险增加了约十倍,1,DCCT,实验中，有,36%,的重度低血糖发生前无任何预警症状,2,病程超过,15,年的患者中,25%,对低血糖的感知丧失,1,无感知性低血糖症,1,、,Joslin,糖尿病学，,P697-698,2,、,Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial.The DCCT Research Group.Am J Med.1991 Apr;90(4):450-9,18,可察觉,受损,无察觉,(Pedersen-Bjergaard et al,Diab Metab Res Rev 2004;20:479-486)P484,%,患者,糖尿病病程,(,年,),糖尿病病程与低血糖的感知水平,19,发生未察觉低血糖的机制,初始低血糖症发作时，葡萄糖转运体上调,1,低血糖相关的葡萄糖感应细胞凋亡,2,低血糖时糖皮质激素分泌增加可能是引起相关对抗低血糖反应功能失常的主要机制,3,1,、,Joslin,糖尿病学，,P699,2,。,Nancy C.Tkacs,et al.Presumed Apoptosis and Reduced Arcuate Nucleus Neuropeptide Y and Pro-Opiomelanocortin mRNA in Non-Coma Hypoglycemia.Diabetes.2000,49:,820-826,3,、,S.N.Davis,et al.Prevention of an Increase in Plasma Cortisol during Hypoglycemia Preserves Subsequent Counterregulatory Responses.J.Clin.Invest.1997,100(2):429-438,20,糖尿病：低血糖的防御机制受损,糖尿病患者的胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰岛素或促泌剂）(非血糖依赖性地降低血糖）,1,型糖尿病患者及晚期的,2,型糖尿病患者丧失了低血糖时胰腺,细胞胰高血糖素分泌的能力,糖尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷,（对低血糖的感知受损或对低血糖的感知阈值下调）,生长激素和皮质醇缺陷也与低血糖发生相关,潘长玉主译,.,Joslin糖尿病学,(,第,14,版,),，P697,21,发生未察觉低血糖的机制,胰岛素治疗,严格控制病情,强化治疗,未察觉低血糖出现,低血糖症状逐步丧失,低血糖反复发生,高级自主神经中枢功能低下,胰升糖素反应减弱,反调节反应受损,肾上腺素反应降低,晚期,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社,.P421,早期,22,夜间低血糖通常无症状，,可维持数小时而不惊醒患者，,可以严重到引起惊厥和抽搐发作，甚至,导致猝死,DCCT,研究中有,55%,的重度低血糖发生在夜间,1,夜间低血糖发生的机制可能是睡眠状态下低血糖引起的拮抗激素反应没有清醒状态下强,2,夜间低血糖,1,、,Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial.The DCCT Research Group.Am J Med.1991 Apr;90(4):450-9,2,、,Jones TW,et al.Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep.N Engl J Med.1998;338:1657-1662,23,低血糖症并发症,脑部并发症,脑部血流改变，脑组织水肿,不留永久性损害,灰质部分细胞变性和点状坏死,大片脑组织坏死软化,脑萎缩和痴呆，去皮质状态，甚至死亡（多为,蓄意或恶意给与过量降糖药,）,心脏并发症,心律加快或窦性心动过速，伴冠心病者可诱发心梗,其他并发症,Somogyi,现象,胡绍文主编,.,实用糖尿病学,(,第二版,).,人民军医出版社,.P256,24,黎明现象与,Somogyi,现象,胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖,胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖,10pm12am2am4am6am8am,正常血糖水平,血糖水平,黎明现象,苏木杰现象,25,自救,立即进食含,20-30g,糖类食物,急性低血糖症的治疗,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社,.P257,26,院内抢救,肌注胰高血糖素,1mg,（儿童,15,g/kg,），约,10,分钟起效。,50%,葡萄糖,40ml,静注,为防止低血糖再发，需继续静滴,10%,葡萄糖液维持。（氯磺苯脲或格列苯脲所导致的低血糖，补糖至少持续,2-3,天）,急性低血糖症的治疗,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社,.P257,27,无意识障碍,有意识障碍,进食,口服葡萄糖,20-30g,口服蔗糖,静脉推注,50%,葡萄糖,50-100ml,胰高糖素,1mg,肌注或皮下注射,每,15-20,分钟监测一次血糖水平，确定低血糖恢复情况,低血糖未恢复,低血糖已恢复,了解低血糖发生的原因,教育患者有关低血糖的知识,避免低血糖的再次发生,静脉滴注,5%,或,10%,的葡萄糖液,有必要时加用肾上腺皮质激素,急性低血糖症的治疗,刘新民主编，,实用内分泌学,，人民军医出版社,.P1528-29,28,急性低血糖症治疗的注意事项,最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料，最好不用巧克力,胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速；反复短期应用可能会失效；磺脲类药物引起的低血糖不宜用,(,可刺激胰岛素的分泌,),；对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效,磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间,血糖纠正后神志仍未恢复者，可能有脑水肿或脑血管病变，以及乙醇中毒,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社,.P421,Joslin,糖尿病学，,P703,29,低血糖症的预防,重点在于普及糖尿病教育,戒烟戒酒，保持每日基本的摄食量和活动量,外出时要随身携带糖果、饼干等食品，以便自救,胰岛素、口服降糖药应从小剂量开始,对老年人应放松血糖控制的标准,检测肝肾功能,必要时监测夜间血糖,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社,.P257,30,低血糖诊治流程,怀疑低血糖时立即测定血糖水平，以明确诊断；无法测定血糖时暂按低血糖处理,血糖仍,3.9mmol/L,，再给予葡萄糖口服或静推,血糖在,3.9mmol/L,以上，但距离下一次就餐时间在,1h,以上，给予含淀粉或蛋白质食物,血糖仍,3.0mmol/L,，继续给予,50%,葡萄糖,60ml,静脉注射,低血糖已纠正：,了解发生低血糖的原因，调整用药。伴意识障碍者，还可放松短期内的血糖控制目标,注意低血糖诱发的心、脑血管疾病,建议患者经常进行自我血糖监测，有条件者可进行动态血糖监测,对患者实施糖尿病教育，携带糖尿病急救卡。儿童或老年患者的家属要进行相关培训,低血糖未纠正：,静脉注射,5%,或者,10%,的葡萄糖，或加用糖皮质激素,注意长效磺脲类药物或中、长效胰岛素所致低血糖不易纠正，且持续时间较长，可能需要长时间葡萄糖输注,意识恢复后至少监测血糖,24-48h,意识障碍者,意识清楚者,口服,15-20g,糖类食品（葡萄糖为佳）,给予,50%,葡萄糖液,20-40ml,静推，或胰高血糖素,0.5-1mg,肌注,每,15min,监测血糖,1,次,31,引起低血糖症的药物,胰岛素增加,胰岛素敏感性增加,肝糖输出减少,自身免疫机制,其他,胰岛素,(,常见,),肾上腺素阻滞剂,酒精,(,常见,),肼苯哒嗪,磺胺,磺脲类,(,常见,),ACE,抑制剂,普鲁卡因酰胺,水杨酸盐,双异丙吡胺,双胍类,异烟肼,抗凝剂,奎宁,PPAR,激动剂,干扰素,消炎止痛药,戊双脒,含巯基药物,抗精神病药,羟苄羟麻黄碱,酮康唑,异烟肼,塞利吉林,氯喹,奥曲肽,苯妥英,Joslin,糖尿病学，,P1195,32,大型回顾性研究中的严重低血糖症,研究项目 磺脲类品种 严重低血糖发生率,Tennessee Medicaid,所有磺脲类,1.23,格列本脲,1.66,格列吡嗪,0.88,甲苯磺丁脲,0.35,VAMP,研究数据库 所有磺脲类,1.77,（每,100,人年）,Joslin,糖尿病学，,P717,33,促泌剂中除了磺脲类有没有更好的选择可以避免低血糖风险，且不影响疗效？,34,口服降糖药的分类,非促胰岛素,分泌剂,双胍类,-,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,（,TZDs,）,促胰岛素,分泌剂,磺脲类,格列奈类,DPP-4,抑制剂,中国,2,型糖尿病防治指南,2010,年版,35,研究目的,为更全面地提供瑞格列奈相对于其他口服降糖药物在中国,T2DM,患者中的相对疗效及安全性,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,36,研究方法,荟萃研究：评估疗效和安全性,数据库检索*,排除重复及不相关的文献,1014,篇原文,*,英文数据库,:PubMed,，,EMBASE,，,the Cochrane Controlled Trials Register,中文数据库,:,中文科技期刊全文数据库，万方数据资源系统,402,篇原文,入选标准,:,1),在,T2DM,患者中进行的研究；,2),中国人群；,3),患者年龄,18,岁；,4),研究类型为临床随机对照研究；,5),研究随访时间,12,周；,6),以,HbA,1C,或空腹血糖为疗效判定标准,排除不符合入选标准的文献,Repa vs Su,49,个研究,Repa vs AGI,4,个研究,Repa vs PLB,13,个研究,Repa vs Met,7,个研究,Repa vs Nate,25,个研究,Repa vs TZD,4,个研究,97,篇原文符合入选标准,Repa,，瑞格列奈；,Met,，,二甲双胍,AGI,，,-,糖苷酶抑制剂；,PLB,，安慰剂,Nate,，那格列奈；,TZD,，噻唑烷二酮类,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,37,研究结果：瑞格列奈降低,HbA1C,优于磺脲类,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,患者数,瑞格列奈,磺脲类,2310 2147,瑞格列奈,占优 磺脲类占优,-1 -0.5 0 0.5 1,HbA,1C,加权均数差值,(95%,可信区间,),-0.23-0.41,-0.06,P=0.008,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,38,研究结果：瑞格列奈降低,FPG,优于磺脲类,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,患者数,瑞格列奈,磺脲类,2349 2211,瑞格列奈,占优 磺脲类占优,-1 -0.5 0 0.5 1,FPG,加权均数差值,(95%,可信区间,),-0.24-0.46,-0.01,P,0.05,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,39,研究结果：瑞格列奈降低,PPG,优于磺脲类,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,患者数,瑞格列奈,磺脲类,2136 1999,瑞格列奈,占优 磺脲类占优,-2 -1 0 1 2,FPG,加权均数差值,(95%,可信区间,),-1.23-1.54,-0.91,P,0.05,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,40,研究结果：瑞格列奈低血糖发生率低于磺脲类,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,患者数,瑞格列奈,磺脲类,936 894,瑞格列奈,占优 磺脲类占优,0 0.5 1 1.5 2,低血糖,优势比,(95%,可信区间,),0.270.19,0.38,P,0.05,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,41,研究结果：瑞格列奈体重降低优于磺脲类,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,患者数,瑞格列奈,磺脲类,504 456,瑞格列奈,占优 磺脲类占优,-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5,BMI,加权均数差值,(95%,可信区间,),-0.71-1.2,-,0.23,P,0.05,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,42,研究结论,结论：,意义：是迄今为止第,1,篇在中国的综合性荟萃分析,纪立农等,.,中国糖尿病,.2013;21(10):907-912.,瑞格列奈相比磺脲类药物,改善,FPG,和,PPG,降低,HbA,1C,水平,降低体重,不增加低血糖风险,43,瑞格列奈与磺脲类在作用机制上的差异,格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭,K,+,-ATP,通道起作用,不同之处：,与,细胞结合的部位不同,瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞,ATP,瑞格列奈,(36 kD),Kir 6.2,格列美脲（,65 kD,）,磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,Ca,+,Ca,+,潘长玉主译,.Joslin,糖尿病学,(,第,14,版,),北京,:,人民卫生出版社,2007.718-719.,44,独特的药代动力学特点,瑞格列奈,可模拟生理性胰岛素分泌,快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答，改善早相,快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平,25,20,15,10,5,0,0,100,200,300,400,起效时间：,30,分钟内,达峰时间：,1,小时,半衰期：,1,小时,清除时间：,4-6,小时,瑞格列奈浓度（,ng/ml,）,服药时间,(,分钟,),瑞格列奈,药品说明书,.2010,年,.,45,瑞格列奈更好模拟正常人生理胰岛素分泌,静脉葡萄糖耐量试验,0,5,10,15,20,25,0,30,60,90,120,150,180,时间,(min),30,35,40,胰岛素（,mU/L,）,格列吡嗪,5mg,瑞格列奈,0.5mg,格列吡嗪控释片,5mg,格列本脲,2.5mg,安慰剂,宁光等,中华内分泌代谢,.2005;21(3):206-210.,46,瑞格列奈重度低血糖发生率比磺脲类减少,60,对,4,项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析,Nattrass and Lauritzen.International Journal of Obesity.2000.24,Suppl 3,S21-31,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,*,瑞格列奈,vs.,磺脲类,:p0.03,*,重度低血糖发生率（,%,）,瑞格列奈,格列本脲,格列齐特,磺脲类汇总,格列吡嗪,47,小结,药物作用特点：,瑞格列奈快速起效、快速代谢，模拟生理性胰岛素分泌，改善早相,磺脲类药物起效慢、作用时间长，促进晚,(II),相分泌为主,药物疗效：,瑞格列奈在降低,HbA,1C,水平、改善,FPG,和,PPG,方面均优于磺脲类药物,药物安全性：,瑞格列奈代谢产物无降糖作用，,8%,经肾排泄，体内不易蓄积，低血糖风险低,磺脲类药物大多经肾脏排泄，易致低血糖，尤其肾功能较差者和老年患者,48,谢 谢！,49,