片剂生产工艺及要点(课堂PPT).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013/06,*,口服固体制剂（片剂）生产工艺及技术要点解析,西南药业股份有限公司,陈 彪,二,O,一五年四月,2013/06,1,主要内容,口服固体制剂（片剂）的工艺流程,处方设计思路解析,关键生产工艺技术要点,生产中常见问题解析,2025/4/14 周一,2,一、概述,口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品种数,60%,以上，是一类很重要的剂型。,片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定，使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解，供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技术、质量管理人员参考。,2025/4/14 周一,3,主要片剂及质量要点,普通片：,外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度,包衣片：,外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度,速释片,（分散片、口崩片）：分散均匀性,缓、控释片：,释放度（零级、,Higuchi,、一级）,肠溶片,pH1.2,不崩，,pH6.8,全崩,咀嚼片：硬度（适中）与口感,(,清凉感、无砂砾感）,泡腾片：枸橼酸,+,碳酸氢钠（发泡量，,5,分钟崩）,含片：崩解时限（,10,分钟内不全部崩解）,2025/4/14 周一,4,2025/4/14 周一,5,基本生产工艺流程,物料预处理,制粒干燥,湿法制粒,干法制粒,一步,/,喷雾制粒,熔融制粒,压 片,普通、高速压片,直接压片,多层压片,包衣,糖包衣,薄膜包衣,内包装,塑料瓶,铝塑,/,双铝,混合,2025/4/14 周一,6,要点：,真空管道输送，,密闭无粉尘污染,自循环负压称量单元,设备自带除尘装置,产尘间,前室设计和压差保护。,缺点：,多品种生产，管道清洁（,CIP),要求高,符合,GMP,的生产工艺流程,上料系统,分料系统,制粒系统,管道,/,容器,真空上料,干燥整粒系统,黏合剂泵入,混合系统,压片系统,包装系统,分级,/,高位整粒,2025/4/14 周一,7,二、处方设计思路解析,（一）普通片剂,1.,性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、,MS,（硬脂酸镁）、,CMS-Na(,羧甲基淀粉钠）,2.,稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（,L-HPC,、,PVP,、微晶纤维素）,3.,难溶性药物：纤维素类崩解剂（,L-HPC,、,PVP,、,PVPPXL-10,、,ADS,）、增溶剂（,K,12,、,Tween80,）,4.,大剂量与小剂量,:,片重不一样（大少、小多）,2025/4/14 周一,8,处方配比与比例,主药,填充剂（,60-80%),崩解剂（内加，必要时,5-10%,）,稳定剂、矫味剂,粘合剂（淀粉浆,5-20%,、,HPMC2-4%,、,CMC 2-5%,、,PVP 2-10%,）,崩解剂,（外加，,5%,以内）,润滑剂：滑石粉,3%,、,MS0.5%,、预胶化淀粉,PEG,2025/4/14 周一,9,设计与解决思路,脆碎度：水分、塑性（,HMPC,替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）,崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。,溶出度：一次崩解、二次溶出。增加,L-HPC,、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）,2025/4/14 周一,10,（二）缓、控释片剂,骨架片、膜控片、渗透泵片,骨架片,1.,亲水凝胶骨架片：高粘度,HMPC+,主药 湿法制粒（干法制粒、直接压片）,2.,溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）,+,主药 熔融制粒（或湿法制粒）,3.,不溶性骨架片：,EC,、丙烯酸树脂,+,主药 湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入,2025/4/14 周一,11,设计与解决思路,释放度,1.,偏慢：凝胶片,HMPC,粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大,2.,偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小,3.,不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好,2025/4/14 周一,12,（三）速释片,分散片：,3,分钟内崩解；口崩片：,60,秒,口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）,干法制粒、直接压片,超级崩解剂：膨速王、交联,PVP,、交联羧甲基纤维素,防潮性包装,2025/4/14 周一,13,设计与解决思路,水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素,8%,水分）烘干,粒度控制：粒度均匀、最好在,20-40,目,普通压片设备生产的改良工艺,1.,原料制粒、辅料制粒烘干,2.,粒度原辅料均匀一致,3.,等量稀释法,2025/4/14 周一,14,三、关键生产工艺技术要点,（一）粉粹、过筛生产工艺,原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型（,脆碎度,）、增加表面积（,溶出度）,、减小粒径（,均匀性,）。,粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机,筛分设备：手工筛、振动筛,2025/4/14 周一,15,球磨机,依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。,2025/4/14 周一,16,万能磨粉机,物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿,),2025/4/14 周一,17,水平圆盘式气流磨,压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生,高速气流，,使通过加料喷射器,粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、,摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到,超微粉碎,的目的。,2025/4/14 周一,18,流化床式气流粉碎机,2025/4/14 周一,19,高效振动筛粉机,2025/4/14 周一,20,技术要点,要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，,100,目以上（,质量协议,）。,特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（,硬脂酸,）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球磨机。,筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法）,振动筛,物料除杂，颗粒分级,工序监控要点,:,细度,（,100,目以上）、,异物,（目检无黑杂点）、重量。,2025/4/14 周一,21,(,二）制粒、干燥、总混,制,粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。,制粒目的：,消除粉末之间的空气,增加压片原料的流动性、可压性,消除相对密度差异大的原辅料分层现象,降低在压片过程中的细粉飞扬,2025/4/14 周一,22,分类,湿法制粒：,物料,+,粘合剂,湿颗粒,干燥,干法制粒：,热敏物料,滚压成片,破碎制粒,一步制粒：,物料流化,+,粘合剂雾滴,干燥,成粒,喷雾制粒：,物料,+,粘合剂成（,50-60%,）溶液,-,喷雾干燥,熔融制粒：,物料,+,低熔点基质,熔融,骤冷（薄片）（,40,C),制粒（,不干燥,）,-,固体分散技术,2025/4/14 周一,23,湿法制粒,1.,经典法：槽型混合机,+,粘合剂,-,制软材,-,摇摆式颗粒机制粒,-,干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。,2025/4/14 周一,24,技术要点：,混合：干粉混合,10,，粘合剂加入,10,以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。,制粒：筛网,10-16,目，片重,0.1g,以下用,16,目，,0.3g,以上用,12,目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率：,60%,以下，颗粒结实度（手摇）,质控要点：粒度、,黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）,2025/4/14 周一,25,2.,高速湿法制粒,搅拌桨,切割桨,2025/4/14 周一,26,高速湿法造粒,搅拌（低速、高速）,-,混合，切割（低速、高速）,-,制粒：快速（,2-5,分钟）、均匀、结实,密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器,终点控制：时间法、电流值法、经验手感法,技术要点：,粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速,清理锅壁：避免反复制粒、结块,分次加入、冷浆加入、出锅加入,砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样）,高质量颗粒：,20-80,目之间，呈正态分布,2025/4/14 周一,27,3.,沸腾（流化）干燥：,1,2025/4/14 周一,28,过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。,技术要点：,滤袋完整性、气室密封性,进风温度、物料温度、出风温度,低温干燥（冷风,5,分钟，低温干燥、吹冷,5,分钟）,终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法,2025/4/14 周一,29,4.,一步制粒,上筒，除尘装置,中筒，扩展室,下筒 锥形物料槽,2025/4/14 周一,30,流动床制粒三种方式,A,顶喷法用于普通流化床制粒包衣机,B,底喷法用于,Wurster,气流悬浮柱,C,切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机,2025/4/14 周一,31,上、中、下三个筒体组成，,上筒,装有捕集除尘装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；,下筒,为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流化状态很强烈；,中筒为扩展室,，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流作用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在热干燥空气中，受热均匀、干燥率高。,喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度，喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面积），喷嘴堵塞（保护区、气顶）,2025/4/14 周一,32,喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大小。,粘合剂：淀粉浆,5-8%,、,HPMC,（,2%,）混浆、,PVP,乙醇液（,5-10%,）、糖浆（,1.28,60%,）,预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒生产效率，成粒快。,随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数,高质量的颗粒率：,20-80,目之间，呈正态分布,一步制粒技术要点,2025/4/14 周一,33,1.,热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室,2.,料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。,成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。,5.,喷雾制粒,2025/4/14 周一,34,技术要点,含湿量（,50-60%,）甚至,90%,，数秒干燥,雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质,特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。,2025/4/14 周一,35,6.,熔融制粒,基质（十八醇熔程,55-60,C,）与主药加热熔融成液态。,充分搅拌、混合、包裹。,通冷却水，搅拌骤冷。,凝固点以下（低于,5-10,C,），快速制粒、趁热整粒。,阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。,2025/4/14 周一,36,技术要点,基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般,10-15,分钟）。,冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。,冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。,制粒温度要恰当：最佳,40-45,C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。,颗粒应在低温（,15 C,）冷干透，否则释放度偏快，,MS,应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。,2025/4/14 周一,37,7.,干法制粒,2025/4/14 周一,38,对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。,产量小（,100kg),，同比高机,300-400kg,（小片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化,国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）,干法制粒,2025/4/14 周一,39,大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。,直接压片：,药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、,V,C,药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、,HPLC,、,L-HPC,、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片,/,国外应用多,2025/4/14 周一,40,整粒,摇摆机整粒：传统,快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点,不锈钢筛网：,1.5mm-3.0mm,少量多次，密闭操作,2025/4/14 周一,41,总混,干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。,总混意义,颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（,RSD5%),外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散,常用设备：,V,型、多维（二、三）、双锥混合机,总混机理：对流、扩散、剪切,2025/4/14 周一,42,V,型,二维,三维,双锥,多向,双锥,2025/4/14 周一,43,总混技术要点,微量辅料：等量递加分散后加入（,K,12,、液状石蜡）,少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入,混合时间：,10-30,分钟,崩解溶出敏感。总混时间（加入,MS,）宜短，,2-5,分钟。或者先用亲水性辅料与,MS,预混合,体积：总体积的,60%-70%,（预留交流空间），以药物密度,0.5,计算，,0.5*0.6*V=,允许混合量（,kg,）,转速：转速,(,验证转速）适宜，量多速低,2025/4/14 周一,44,制粒、总混质控要点,均匀性：粉料混合（,）、制粒混合（,）、总混（,）。对均匀度品种，推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法,流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率,物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥）,出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲,黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道,粘合剂：淀粉浆（温度、浓度,冲浆法,）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、树脂或,EC,（,24,小时溶胀）,2025/4/14 周一,45,（三）压片,单冲压片机：研发、试制,旋转式低速压片机,高速压片机,特殊压片机,多层压片机,包芯片（滴丸,+,片层）,异形片（环型、囊型）,多冲双向压片,2025/4/14 周一,46,单冲压片机,花篮式压片机,单向压片、仅上冲加压、下冲不动,上冲,下冲,2025/4/14 周一,47,2025/4/14 周一,48,冲模、冲头,2025/4/14 周一,49,旋转式压片机,2025/4/14 周一,50,下压轮,上压轮,充填轨道,压片机工作原理,2025/4/14 周一,51,高速压片机,2025/4/14 周一,52,高速压片机结构特点,生产中的,65-,冲高速压片机,2025/4/14 周一,53,高速压片机,强制加料器,加料器,花盘,2025/4/14 周一,54,高速压片机控制系统参数设置,2025/4/14 周一,55,高速压片机压力数字图和柱状图,2025/4/14 周一,56,高速压片机特点小结,强制加料器：上料均匀,下拉填充轨道：充填均匀,二次加压：预压和主压，受压均匀,自动检测和控制系统：参数设置、自动剔废、显示和打印,除尘装置：,一,个在中模上方的加料器旁，另一个在下层转盘的上方,润滑系统：微机控制,产量高、质量好,2025/4/14 周一,57,压片技术要点,颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件,压力与成型：,除尘与片面外观,机速：片差、脆碎度,纤维素辅料与压片机温度（密封性）,2025/4/14 周一,58,常见压片问题解析,松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干,裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分不足或过高、颗粒粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强,粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、,RH,高、水分高、共熔、润滑不够,塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高,2025/4/14 周一,59,毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂少、润滑剂选择不当（如,MS,比滑石粉好）细粉过多,飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、,RH,高、挥发油过多,崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀,重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、细分太多振动分层,2025/4/14 周一,60,（四）包衣,糖包衣：传统方法，成本低，效率低（,24h),。,薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高,(4h,）。,1.,糖包衣：,方法：干法包衣、湿法包衣,材料：糖浆（,1.28-1.32,），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡,隔离层（,1-2,层）,粉衣层（,15-18,）,-,糖衣层（,10-15,）,-,色衣层（,20,）,2025/4/14 周一,61,糖衣锅,2025/4/14 周一,62,糖包衣技术要点,湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多,湿法：糖浆：滑石粉：明胶,=2:1:0.04,一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙,水分：层层干燥、特别是粉衣层,15-20,分钟,/,层,糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）,8,分钟；色糖浆要由浓到淡（,1.34-1.28,），温度逐渐至室温。,停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷硬感，停锅,60,分钟。,虫白蜡细度（,60,目），聚乙二醇,低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥,12,小时,2025/4/14 周一,63,质控要点,花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分布不均）、色衣时温度高未及干燥、停锅时间短糖衣潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久）,打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打光,裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温过高糖衣失水、冷干温度过高,成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥,凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够、用量过多多余糖浆析出结晶、滑石粉过多、糖浆稍微均浆即干燥,2025/4/14 周一,64,薄膜包衣,包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣,分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣,包衣材料,1.HPMC,（,15cp-50cp):,胃溶,2.,肠溶：,CAP,（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、,HPMCP,、聚丙烯酸树脂（罗姆公司,EudragitL,、,S,型，国产,IIIII,）,3.,缓控释：,EC,、聚丙烯酸树脂,RS-100,2025/4/14 周一,65,包衣材料,2,增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻苯二甲酸酯）,着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉,抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度增加细度（,1-3%,）,包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低粘度、增加膜强度、降低弹性系数（附着力增加）,2025/4/14 周一,66,高效包衣锅,流化床包衣机,2025/4/14 周一,67,包衣工艺要点,包衣液（醇性）：乙醇浓度,80-85%,，固含量,6%,；全水性：,10-15%,。配制应涡流搅拌,45,分钟、充分溶胀,素片脆碎度,0.2%,，外观（无飞边、粘冲、缺角），素片中无颗粒（,10,目过筛）,喷枪系统：有气枪，压缩空气,5kg,以上，相邻喷枪扇面相交于片床上，无重叠交叉，雾化均匀，无堵塞、,片床温度（,40-45,C,全水,50C),，温度均匀后开始包衣,转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥温度高于聚合物成膜温度、雾化成膜与溶剂蒸发平衡,包衣,3-6,小时，停止包衣固化（,60 C,）,1,小时。,2025/4/14 周一,68,包衣质控要点,色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色素分布不均匀,桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力,边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多,粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂,表面粗糙：,喷雾干燥,-,包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末，这是降低雾化压力,/,进风温度；,桔皮样粗糙,-,包衣片表面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒,片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强,2025/4/14 周一,69,内包装,塑料瓶包装：,PVC,、,PP,、,PE,铝塑包装：双铝、,PVC,、,PVDC/PVC,、铝袋,要点,1.,密封性试验,2.,密封盖设计（咀嚼片），,R,角（铝塑包装）,3.PVC,、铝箔、瓶子厚度与防潮性,4.,计数：成像法、激光计数、称重法,2025/4/14 周一,70,四、片剂生产中常见问题解析,1.,水溶性药物崩解时限的解决思路,水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。,解决思路：用粘性很强的粘合剂（糊精浆,20%,）制粒，颗粒结实，压片后产生多种较大孔隙，药物通过毛细管作用吸水，崩解较快。,原处方,淀粉浆,15%,崩解剂（,2%CMS-Na,）,崩解时限,20,分钟,改进后处方,20%,糊精浆,无,5-7,分钟,2025/4/14 周一,71,2.,崩解时限的解决思路（低端药物）,（,1,）粘性强：吐温,80,（加入粘合剂、液状石蜡（临出锅加入）,（,2,）难溶性药物：十二烷基硫酸钠（,0.5%,）、,2%CMS-Na,、引入亲水性润滑剂,（,3,）崩解剂内加：临出锅加入崩解剂短暂分散,1,分钟,（,4,）微量超级崩解剂,（,5,）颗粒整粒（筛头子）、压力降低,2025/4/14 周一,72,3.,脆碎度解决思路,原料磨粉、破坏片状、层状晶体，增加表面积,引入亲水性黏性辅料：预胶化淀粉、,L-HPC,适当颗粒水分（根据品种而定）,增加颗粒结实度、颗粒率,崩解剂内加，如微晶纤维素外加太多流动性不好,改变粘合剂：,HPMC,替代淀粉浆、提高浓度,增大压力，降低机速,二氧化硅的引入,2025/4/14 周一,73,4.,均匀度解决思路,湿法制粒混合均匀、颗粒正态分布、总混均匀,溶剂法、等量稀释法,良好的片差和重差控制,合适的片重，,A,值降低,排除压片设备的影响：不同设备压制同批,2025/4/14 周一,74,5.,溶出度解决思路,二次崩解：亲水性高分子纤维素,L-HPC,、,HPMC,、乳糖、预胶化淀粉、,PVP,。,超级崩解剂的入：交联,PVP,、交联羧甲基纤维素,原料微粉化、超微粉,水分控制，包括内包材的防潮选择,颗粒、压力,碳酸钙的引入,疏水性辅料及润滑剂的稀释,包材的影响：包材防潮性不够、胶团形成；胶囊影响,2025/4/14 周一,75,6.,释放度解决思路,释放度慢：致孔剂,/,崩解剂引入、增溶剂的引入（,Tween80,）、压力过大、包衣影响,释放度快：骨架崁合不够（制粒搅拌短）、压力不够、崩解辅料过多、缓释材料粘度不够、塑化,释放不均匀：制粒混合不均匀（骨架溶液加入量每小批不一致）、冲头长短不一压力不均匀、片差较大、溶出仪影响,2025/4/14 周一,76,7.,霉变、黄斑,微生物超标,水分过高,污染,配伍（微粉硅胶遇水贮存期变黄）,包装破损、防潮性差,2025/4/14 周一,77,END,谢谢大家！,2025/4/14 周一,78,