药学对氨基苯甲酸类药物的分析.pptx

第一节第一节 结构与性质结构与性质典型药物典型药物:苯佐卡因、盐酸普鲁卡因苯佐卡因、盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因盐酸丁卡因一、对氨基苯甲酸酯类药物一、对氨基苯甲酸酯类药物对氨基苯甲酸酯对氨基苯甲酸酯的基本结构的基本结构结构特点结构特点:含对氨基苯甲酸酯母核含对氨基苯甲酸酯母核苯佐卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸氯普鲁卡因盐酸氯普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺 不属对氨基苯甲酸酯类药物，但结不属对氨基苯甲酸酯类药物，但结构与化学性质相似（酯键构与化学性质相似（酯键酰胺键）。酰胺键）。二二、酰苯胺类药物、酰苯胺类药物结构特点结构特点:苯胺的酰基衍生物苯胺的酰基衍生物,具芳酰氨基。具芳酰氨基。盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 三、化学结构及性质三、化学结构及性质（1）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应（2）用亚硝酸钠滴定法进行含量测定）用亚硝酸钠滴定法进行含量测定1.芳伯氨基或潜在芳伯氨基芳伯氨基或潜在芳伯氨基注注:盐酸丁卡因无此特性盐酸丁卡因无此特性 利多卡因与布比卡因难水解利多卡因与布比卡因难水解2.酯键或酰胺键的水解酯键或酰胺键的水解 利用水解产物的性质来进行鉴别。利用水解产物的性质来进行鉴别。注：注：水解速度受空间位阻、光线、热水解速度受空间位阻、光线、热 或碱性条件的影响。或碱性条件的影响。3.弱碱性（脂烃胺侧链）弱碱性（脂烃胺侧链）与生物碱沉淀试剂生成沉淀，非与生物碱沉淀试剂生成沉淀，非水溶液滴定法测定含量。水溶液滴定法测定含量。游离碱易溶于有机溶剂；其盐游离碱易溶于有机溶剂；其盐可溶于水。可溶于水。4.与金属离子沉淀与金属离子沉淀5.UV和和IR一、重氮化一、重氮化-偶合反应偶合反应适用范围：适用范围：具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基。具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基。芳伯氨基芳伯氨基NaNO2 H+重氮盐重氮盐碱性碱性-萘萘酚酚偶氮染料偶氮染料第二节第二节 鉴别鉴别 方法：方法：（1）S 沉淀（橙黄到猩红色）沉淀（橙黄到猩红色）如：苯佐卡因，盐酸普鲁卡因如：苯佐卡因，盐酸普鲁卡因 如：对乙酰氨基酚如：对乙酰氨基酚重氮化偶合重氮化偶合（2）S 沉淀沉淀重氮化偶合重氮化偶合水解水解 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）【鉴别鉴别】（4）本品显芳香第一胺类的鉴）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录别反应（附录）。）。取供试品约取供试品约50mg，加稀盐酸，加稀盐酸1m1，必，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。色沉淀。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Ch.P（2010）【鉴别鉴别】（2）取本品约）取本品约0.1g，加稀盐酸，加稀盐酸5m1，置水浴中加热，置水浴中加热40分钟，放冷；取分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用滴，摇匀，用水水3ml稀释后，加碱性稀释后，加碱性-萘酚试液萘酚试液2m1，振，振摇，即显红色。摇，即显红色。（3）盐酸丁卡因）盐酸丁卡因NaNO2 H+N-亚硝基乳白色沉淀亚硝基乳白色沉淀+HNO2+H2ONO 1.与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应盐酸利盐酸利多卡因多卡因+CuSO4 Na2CO3 蓝紫色蓝紫色氯氯 仿仿黄色黄色盐酸利盐酸利多卡因多卡因+CoCl2 酸性酸性亮绿色亮绿色二、与重金属离子反应二、与重金属离子反应2.羟肟酸铁盐反应（芳酰胺）羟肟酸铁盐反应（芳酰胺）盐酸普鲁盐酸普鲁卡因胺卡因胺+H2O2 氧化氧化 羟肟酸羟肟酸FeCl3 羟肟酸铁羟肟酸铁紫红色紫红色暗棕色暗棕色棕黑色棕黑色1.盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约0.1g，加水，加水2ml溶解溶解后，加后，加10氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液1ml，即生成白色，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。析出白色沉淀。三、水解产物反应三、水解产物反应 盐酸普鲁卡因（盐酸普鲁卡因（二乙胺基乙醇酯二乙胺基乙醇酯）盐酸普盐酸普鲁卡因鲁卡因NaOH 白白（普鲁卡因）（普鲁卡因）沉淀溶解沉淀溶解过量过量HCl 白白 HCl 对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 +二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇（碱性碱性）油状物油状物苯佐卡因苯佐卡因NaOH I22.苯佐卡因（乙醇酯）苯佐卡因（乙醇酯）黄色沉淀及臭气黄色沉淀及臭气乙醇乙醇 碘仿碘仿 四、制备衍生物测熔点四、制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因盐酸利多卡因 Ch.P（2010）【鉴别鉴别】取本品取本品0.2g，加水，加水20ml溶解。溶解。（1）取取溶溶液液10ml，加加三三硝硝基基苯苯酚酚试试液液10ml，即即生生成成沉沉淀淀；滤滤过过，沉沉淀淀用用水水洗洗涤涤后后，干干燥燥，依依法法测测定定（附附录录C），熔熔点点为为228232，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。2.硫氰酸盐衍生物硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因盐酸丁卡因 Ch.P（2010）【鉴鉴别别】（1）取取本本品品约约0.1g，加加5%醋醋酸酸钠钠溶溶液液10ml溶溶解解后后，加加25%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液1ml，即即析析出出白白色色结结晶晶；滤滤过过，结结晶晶用用水水洗洗涤涤，在在80干干燥燥，依依法法测测定定（附附录录C），熔点约为），熔点约为131。苯环的紫外吸收特性。苯环的紫外吸收特性。适用于结构复杂而相互差别小的适用于结构复杂而相互差别小的药物鉴别与区别。药物鉴别与区别。例：盐酸普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺例：盐酸普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺六、六、IR 五、五、UV一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查杂质来源：杂质来源：制备或贮藏过程中水解。制备或贮藏过程中水解。检查方法：检查方法：Ch.P（2010）中原料药及制剂均中原料药及制剂均用用HPLC（外标法）检查。（外标法）检查。第三节第三节 特殊杂质与检查特殊杂质与检查 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）【检查检查】取本品，精密称定，加水稀释制成取本品，精密称定，加水稀释制成每每1ml中含盐酸普鲁卡因中含盐酸普鲁卡因0.2mg的溶液，作为供试的溶液，作为供试品溶液；另取对氨基苯甲酸对照品适量，精密称品溶液；另取对氨基苯甲酸对照品适量，精密称定，加水溶解并定量制成每定，加水溶解并定量制成每1ml中含对氨基苯甲酸中含对氨基苯甲酸1.0g的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录法（附录V D）测定，精密量取供试品溶液与对）测定，精密量取供试品溶液与对照品溶液各照品溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对氨基苯甲酸谱图。供试品溶液色谱图中如有与对氨基苯甲酸对照品相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，对照品相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，不得过不得过0.5。Ch.P（2010）对氨基苯甲酸杂质的检查：对氨基苯甲酸杂质的检查：盐酸普鲁卡因原料盐酸普鲁卡因原料 0.5%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 1.2%注射用盐酸普鲁卡因注射用盐酸普鲁卡因 0.5%二、盐酸罗哌卡因的光学纯度检查二、盐酸罗哌卡因的光学纯度检查 盐酸罗哌卡因分子中有一个手性碳原盐酸罗哌卡因分子中有一个手性碳原子，存在两个对映体，其子，存在两个对映体，其R R型对映体的心型对映体的心脏毒性较大，应作为杂质予以控制。脏毒性较大，应作为杂质予以控制。检查方法：检查方法：CE运行缓冲液条件：运行缓冲液条件：环糊精溶液（磷酸环糊精溶液（磷酸-三乙醇胺缓冲三乙醇胺缓冲液配制），微孔滤膜过滤。液配制），微孔滤膜过滤。应满足系统适用性，对映体的分离应满足系统适用性，对映体的分离度应不少于度应不少于3.73.7（可提高环糊精浓度提（可提高环糊精浓度提高分离度）。高分离度）。ArNH2 ArN N+Cl HClNaNO2一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法（sodium nitric titration）适用范围：适用范围：具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基。具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基。第四节第四节 含量测定含量测定 具具游离芳伯氨基的药物游离芳伯氨基的药物可用本法直可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。还原，也可用本法测定。（1）溴化钾的加入溴化钾的加入 NaNO2 +HCl HNO2+NaClHNO2 +HCl NOCl+H2O 溴化钾起催化剂的作用溴化钾起催化剂的作用1.测定条件测定条件 HNO2 +HBr NOBr+H2O-(1)HNO2 +HCl NOCl+H2O-(2)K1 300 K2 生成的生成的 NOBr量大得多，量大得多，NO+浓度浓度 反应速度反应速度（2）酸度）酸度一般采用盐酸酸性一般采用盐酸酸性:最常用最常用反应速度随酸种类的不同而不同：反应速度随酸种类的不同而不同：HBr HCl H2SO4，HNO3酸度酸度 加快重氮化反应速度加快重氮化反应速度 重氮盐在酸性溶液中稳定重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物防止生成偶氮氨基化合物酸度酸度 阻碍芳伯氨基的游离阻碍芳伯氨基的游离 亚硝酸易分解亚硝酸易分解N样样:N盐酸盐酸=1:2.5 6 T ，V T ，亚硝酸逸失，重氮盐分解亚硝酸逸失，重氮盐分解（3）温度）温度在室温下（在室温下（10 30）进行滴定）进行滴定（4）滴定速度）滴定速度 为了避免滴定过程中为了避免滴定过程中HNO2 的分的分解逸失，可采用快速滴定法。解逸失，可采用快速滴定法。过快过快 ：终点提前终点提前过慢过慢 ：HNO2 的分解逸失的分解逸失快速滴定法：快速滴定法：滴定管尖插入液面下滴定管尖插入液面下23处，在搅处，在搅拌下一次性放下大部分滴定液，近终点拌下一次性放下大部分滴定液，近终点前才提出滴定管，冲洗管尖，再缓缓滴前才提出滴定管，冲洗管尖，再缓缓滴定至终点。定至终点。永停滴定法永停滴定法 Ch.P（2010）2.终点指示终点指示原理：原理：阳极阳极 NO+H2O HNO2+H+e 阴极阴极 NO+H+e HNO2+H2O 到终点溶液中开始有亚硝酸，电极起到终点溶液中开始有亚硝酸，电极起氧化还原反应，电流计偏转，为终点。氧化还原反应，电流计偏转，为终点。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）取本品约取本品约0.6g，精密称定，照永停滴，精密称定，照永停滴定法（附录定法（附录A），在），在1525，用亚硝，用亚硝酸钠滴定液（酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml亚硝亚硝酸钠滴定液（酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于27.28mg 的的C13H20N2O2HCl。永停滴定法（附录永停滴定法（附录A）用作重氮化法的终点指示时，调节用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于使加于电极上的电压约为电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与与盐酸盐酸溶液（溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加搅拌使溶解，再加溴化钾溴化钾2g，插入铂，插入铂铂电极后，铂电极后，将将滴定管的尖端插入液面下约滴定管的尖端插入液面下约2/3处处，用亚硝酸钠，用亚硝酸钠滴定液（滴定液（0.1mol/L或或0.05mol/L）迅速滴定，随滴）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。为滴定终点。其他指示方法：其他指示方法：电位法电位法 USP（34）外指示剂法外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸淀粉糊剂或试纸 内指示剂法内指示剂法 中性红中性红 不可逆指示剂不可逆指示剂二、非水溶液滴定法二、非水溶液滴定法原理：原理：弱碱性药物碱性非常弱，不能在弱碱性药物碱性非常弱，不能在水中直接滴定，但在非水酸溶液中碱水中直接滴定，但在非水酸溶液中碱性相对增强，可滴定。性相对增强，可滴定。如：盐酸利多卡因注射液的含量测定如：盐酸利多卡因注射液的含量测定-Ch.P（2010）色谱条件：色谱条件：磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液-乙腈（乙腈（50：50）pH 8.0 外标法外标法三、三、HPLC 盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有 A.重氮化偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应 采用亚硝酸钠法测定含量的药物有A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素 下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是A.添加BrB.生成NO+Br C生成HBrD.生成Br2 E.抑制反应进行 中国药典（2010年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为 A.电位法 B.永停法C.外指示剂法 D.内指示剂法E.自身指示剂法 亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有 A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（1030）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点