软组织肉瘤的内科治疗.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,软组织肉瘤的内科,治疗,流行病学分析：,病理高级别的软组织肉瘤患者，初诊时,10%,已发生了转移，即使肿瘤局部控制良好，术后仍有,40%,50%,的患者会出现局部复发，,50%,的患者会发生远处转移。,内科治疗作为全身治疗手段，化疗有助于提高肿瘤,R0,切除率、增加保肢机会，还可以降低术后复发转移风险，对于复发转移的晚期患者可延长患者的总生存期和提高生活质量。,化疗仍是当今软组织肉瘤最重要的内科治疗手段，,分为新辅助化疗、辅助化疗和姑息性化疗等。,1,新辅助化疗：,对一期切除困难或不能获得,R0,切除，且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤，可以使用新辅助化疗。,具体适应证：,化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤；,肿瘤体积较大，与周围重要血管神经关系密切，预计无法一期,R0,切除或保肢治疗；,局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前。术前化疗推荐方案：阿霉素,(ADM),异环磷酰胺,(IFO),方案或,MAID,方案,(,美司钠阿霉素异环磷酰胺达卡巴嗪,),。,热灌注化疗,隔离肢体热灌注化疗不仅能使肿瘤局部获得更高的药物浓度，还可以利用局部热效应,(38,39),进一步杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤广泛切除率、增加保肢治疗的机会，能否带来生存获益目前尚无法最终定论。隔离肢体热灌注化疗可与术前静脉化疗、放疗等治疗手段同步或序贯进行，因联合治疗不良反应较重，推荐功能状态,(performancestatus,PS),评分,0,1,分、病理分级为,2,3,级且肿瘤体积巨大、肿瘤与重要血管神经关系密切预期常规新辅助化疗后仍难以获得,R0,切除或需要保肢的患者采用。,2,辅助化疗：,对于,期有安全外科边界的软组织肉瘤患者，不推荐辅助化疗；对于,期患者，建议术后放疗,辅助化疗，对有以下情况的,期患者强烈推荐术后辅助化疗,(2A,类推荐,),：,(1),化疗相对敏感；,(2),高级别、深部、直径,5 cm,；,(3),手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者。,横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗,12,个周期，,骨外骨肉瘤,12,15,个周期，骨外尤文肉瘤,16,18,个周期。除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐,ADMIFO,方案，建议化疗,6,个周期。,STS,化疗敏感性分级,并非所有的,STS,对化疗不敏感,复发转移后值得尝试化疗,不同分期,STS,的,5,年生存率,软组织肉瘤化疗的药物选择,ADM,IFO,是一线化疗药物的,基石,，一线联合化疗方案主要是,AI,，也可以使用,ADM,单药。,STS,有一定的器官特异性，如,DTIC,，,GEM,对平滑肌肉瘤有一定的疗效，可选用,MAID,方案，对其它,STS,，,MAID,疗效不优于,AI,，,但毒性,增加。,对年老、全身情况差以及低到中度恶性的肉瘤患者，阿霉素单药或（脂质体阿霉素）化疗安全性较好,IFO,和,ADM,治疗,STS,均存在,量效,关系,脂肪肉瘤（,LPS,）,男，,59,岁，左臀部多形性脂肪肉瘤伴双肺转移。,2012,年,3,月,9,日行,左臀部肿瘤扩大切除术，,2012,年,3,月,27,日,-8,月,18,日共行,8,周期,ADM,或,IFO,化疗,，,疗效接近完全缓解（,CR,）的疗效）。,（,2012-3-23,化疗前）,（,2012-8-17,化疗后）,一线治疗失败后，还有哪些二线治疗的药物？剂量或方案？,治疗四肢、躯干、头颈部、腹膜后及腹腔内,STS,的化疗单药和方案,NCCN STS,临床实践指南,（,V.2.2012,）,STS,的二线治疗,选择可能有效的二线方案和药物，有一定的病理特征依赖性,可供选择的二线老药：,TXT,、,PTX,、,GEM,、,NVB,、,THP,，,DDP,，培美曲赛；二线化疗方案,HD-MTX-CFR,、,HD-IFO,（,14g/m,2,，,civ,，,for3-8d),、,GN,、,GT,、,TT,等,可供选择的二线新药,：,Olaratumab/,Eribulin/Sorafinib/,伊马替尼,等,使用,ADMIFO,方案辅助化疗后不足,1,年复发或转移者，可选用以下药物单药或联合化疗,(2A,类推荐,),：,(1),吉西他滨,(GEM),：平滑肌肉瘤和,血管肉瘤,的二线化疗药物。,(2),达卡巴嗪,(DTIC),：平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。,(3),曲贝替定,(ET-743),：欧洲药品管理局批准曲贝替定,1.5 mg/m2,，每,3,周为,1,个周期，用于治疗蒽环类药物和,IFO,治疗失败，或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者，主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，尤其是黏液样,/,圆细胞型脂肪肉瘤。,(4),艾瑞布林,(E7389),：艾瑞布林,1.4 mg/m,2,，第,1,、,8,天，每,3,周为,1,个周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物。,(5),联合化疗：,GEM,多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案，,GEM,DTIC,、,GEM,长春瑞滨作为二线联合化疗方案，较单药有生存优势。,骶尾部粘液软骨肉瘤,（,Extraskeletal myxoid chondrosarcoma,）,女性，,15,岁。术后窦道流液，化疗前骶尾部肿块约,9.5cm*5cm,大小；,4,疗程,IA,方案（,IFO 15g,持续滴,72h,，,ADM100mg,，,D1,）化疗后达,PR,，切口愈合,其他化疗药物的选择,吉西他滨（,Gemcitabine,GEM,）：,-,单药治疗软组织肉瘤的有效率,15%,左右。,-,作为二线治疗一线化疗失败的,子宫平滑肌肉,瘤,GEM,单药有效率,20.5%,，稳定率,15.9%,。,GEM+TXT,二线治疗儿童和青少年复发难治的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤。,甲磺酸伊马替尼（,imatinib mesylate,，,STI-571,）：,FDA,除了批准伊马替尼治疗,GIST,外，还批准治疗,隆突性皮肤纤维肉瘤,。部分小样本报告对其他,STS,有效率在,0-30%,。,实际上对,CD117,阳性的,STS,作为二、三线也在使用,Okuno S,Ryan LM,Edmonson JH,et al.Cancer,2003;97(8):1969-1973.,Look KY,Sandler A,Blessing JA,et.Gynecol Oncol,2 004,92(2):644-647.,Hensley ML,Maki R,Venkatraman E,et al.J Clin Oncol,2002;20(1):2824-2831.,R.Chugh,D.Thomas,K.Wathen,et al.Journal of Clinical Oncology,2004 ASCO,盆腔平滑肌肉瘤（,LMS,）,患者，女，,48,岁，外院曾予,ADM+IFO,、,VNR+OXA,方案化疗，但病情持续进展，经,2,个周期,GEM+TXT,方案化疗后，腹水明显减少，病情显著好转，,6,个周期化疗后,CR,。,（,2010-9-30,化疗前）,（,2011-3-30,化疗后）,拓扑替康（,Topotecan,TPT,）：,用于恶性程度较高的,儿童肿瘤,或晚期、复发的肉瘤。,-,标准方案化疗难以控制的高危,STS,患者,-TPT,单药,治疗尤文氏肉瘤疗效,有限，,联合环磷酰胺疗效,有所提高,伊立替康（,Irinotecan,CPT-11,）,-,治疗,PNET,（,原始神经外胚层肿瘤,）,、,AIDS-KS,有效。,-CPT-11+VCR,治疗转移性,RMS,高度有效，,RR,70%,Casper ES,Christman KL,Schwartz GK,et.Cancer,1993,72:766,Eisenhauer AE,Wainman N,Boos G,et.Proc Am Soc Clin Oncol,1995,14:175,其他化疗药物的选择,德国肉瘤组使用培美经验,疗效不好也不坏,毒性不大也不小,没有办法可以尝试,Trabectedin(ET-743),研究进展,进展期、复治的滑膜肉瘤（,3,个中心）,39,例，,18-67,岁。,四肢：,23,例，纵隔：,6,例，躯干：,5,例，骨盆：,4,例，头颈部：,1,例。,PR 7,例，,RR 18%,，,MR 2,例，,SD 11,例。,6,个月,PFS,：,23%,PR,、,MR,、,SD,的,m PFS,分别为,29,周、,21,周、,18,周。,1404,例,AI,方案化疗失败的进展期,STS,2005-2009,年，,25,个中心。,中位年龄：,54,岁（,16-87,岁）,病理：平滑肌肉瘤,35%,，脂肪肉瘤,15%,。,主要不良事件：粒细胞减少和,ALT,升高。,504,例可评价疗效：,CR 1,（,1%,），,PR 36,（,7%,），,SD 166,（,33%,），,PD 229(45%),。,索拉菲尼对,血管肉瘤显示疗效,舒尼替尼治疗,STS,进展,10,例进展期腺泡状软组织肉瘤,转移部位：肺,10,，骨,3,，肝,3,，脑,2,，其他,4,。,可评价,8,例，,PR 5,例、,SD 1,例、,PD 2,例,无,3-4,级不良反应。,舒尼替尼,50mg/d,连服,4,周、休息,2,周，,6,周为一周期,转移性和无法手术切除的,STS,共,36,例,2.,平滑肌,12,例、脂肪肉,12,例、恶纤,11,例、纤维肉,1,例。,3.PR 1,例、,SD 29,例，,DCR 83.3%,。,分子靶向,治疗,AP-23573(,细胞信号蛋白,mTOR,抑制剂,),DCR 29%,，,PR 5,例，,mOS 40.1,周,治疗晚期,STS 193,例，,DCR 28%(54,例），,PR 2.6%,（,5,例）（,2010,，,ASCO,）,索拉非尼（,Sorafenib,Nexavar,BAY 49-9006,）,-,单药对血管肉瘤活性较好，对其他类型,STS,作用有限。,-,治疗,37,例血管肉瘤,PR 5,例（,14%,），,mPFS 3.2,月，,mOS 14.3,月,舒尼替尼（,Sunitinib,Sutent,SU 11248),平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶纤组、纤维肉瘤小样本报告,CP-751,871(IGF-1R,的完全人源化单抗药物,),：,尤文肉瘤、滑膜肉、小圆细胞肿瘤、横纹肌肉、纤维肉、软骨肉等,22,例,DCR 30%,（,2010,，,ASCO,）,ASCO,关于肿瘤治疗的禁用建议,不建议使用抗肿瘤治疗的患者：,1.,体力评分,3,级以上,的低体能,状态的患者,2.,在既往抗肿瘤治疗标准治疗未能获益的患者,3.,缺乏有力证据从进一步抗肿瘤治疗中获益的患者,4.,无资质参加抗肿瘤治疗临床试验的患者,不建议将,G-CSF,作为治疗后骨髓抑制风险低于,20%,患者的预防：,1.,建议化疗后骨髓抑制导致的发热风险高于,20%,患者，且无,替代,治疗时,的预防使用；,2.,对于骨髓抑制的高危患者，无论骨髓抑制风险可预防使用,Eribulin,（艾日布林）可,显著晚期软组织肉瘤患者总生存期,年龄在,18,岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案（含蒽环类）的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。随机分配（,1:1,）患者接受,eribulin,甲磺酸（第,1,和,8,天静脉注射,1.4mg/m2,）或达卡巴嗪（,850 mg/m2,，,1000 mg/m2,，或,1200 mg/m2,静脉注射，第,1,天），每,21,天一次直到疾病进展。,结果；与分配给达卡巴嗪的患者相比，分配给,eribulin,的患者总生存期均显著改善。治疗后出现的不良事件在接受,eribulin,的,226,例患者中发生,224,例（,99%,），在接受达卡巴嗪的,224,例患者中发生,218,例（,97,）。,3,级以上不良事件发生在接受,eribulin,的患者比那些接受达卡巴嗪的患者更常见。,研究方法：年龄在,18,岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案（含蒽环类）的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。随机分配（,1:1,）患者接受,eribulin,甲磺酸（第,1,和,8,天静脉注射,1.4mg/m2,）或达卡巴嗪（,850 mg/m2,，,1000 mg/m2,，或,1200 mg/m2,静脉注射，第,1,天），每,21,天一次直到疾病进展,olaratumab,联合阿霉素可显著改善晚期或转移性软组织肉瘤患者的无进展生存期,阿霉素是目前治疗转移性软组织肉瘤的标准疗法，中位总生存期为,1216,个月，但是很少有新的治疗方法或化疗联合方法可改善这些不良结局。本研究中，使用,olaratumab,联合阿霉素治疗进展型软组织肉瘤达到了预定义的无进展生存期这一主要终点，且显著提高中位生存期至,11.8,个月，表明,olaratumab,联合阿霉素治疗或为软组织肉瘤的治疗提供一个新的方法。,结果,：,olaratumab,联合阿霉素治疗的中位总生存期为,26.5,个月，仅阿霉素治疗的中位总生存期为,14.7,个月。,Olaratumab,的血药浓度在,3,个周期的给药期间达到稳定，平均最高和最低浓度变化范围分别为,419 g/mL,到,487 g/mL,和,123 g/mL,到,156 g/mL,不良反应,：与仅阿霉素治疗相比，,olaratumab,联合阿霉素治疗的不良反应发生率更高，包括中性粒细胞减少，黏膜炎，恶心，呕吐和腹泻。发热性嗜中性球减少症的等级,3,，两组结果类似,。,方案,：纳入的患者年龄均,18,岁，组织学确诊为局部晚期或转移性软组织肉瘤，未使用过蒽环类抗生素治疗，美国东部肿瘤协作组（,ECOG,）体力状态为,0-2,，且可通过肿瘤组织免疫组化来确定,PDGFR,的表达。在研究的,期阶段，将患者按,1:1,随机分组：,olaratumab,（,15 mg/kg,）静脉注射，治疗第一天和第八天联合阿霉素（,75 mg/m2,）治疗；和仅阿霉素（,75 mg/m2,）治疗，治疗期间每,21,天周期内的第一天给予阿霉素，共给予,8,次,