伊班磷酸钠注射液说明书.doc

伊班磷酸钠注射液说明书

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2020年4月19日
文档仅供参考，不当之处，请联系改正。
核准日期： 07月26日（1ml:1mg） 05月23日（2ml:2mg）
修改日期： 01月29日（1ml:1mg）
05月21日
伊 班 膦 酸 钠 注 射 液 说 明 书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：伊班膦酸钠注射液
商品名称：佳诺顺
英文名称：Sodium Ibandronate Injection
汉语拼音：Yibanlinsuanna Zhusheye
【成 份】本品主要成分为伊班膦酸钠。
化学名称： 3-（N-甲基-N-戊基）氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸，一钠，一水合物。
化学结构式：

分子式：C9H22N O7P2Na·H2O
分子量：359.24
辅料：醋酸、醋酸钠、氯化钠。
【性 状】本品为无色的澄明液体。
【适 用 症】本品适用于伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症；用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。
【规 格】（1）1ml:1mg；（2）2ml:2mg（以伊班膦酸计）。
【用法用量】本品静脉给药一般应在医院中进行。
高钙血症：
接受本品治疗前必须给患者用0.9％氯化钠注射液充分水化。医生应同时考虑高钙血症的严重程度和肿瘤类型决定给药剂量。对大多数严重高钙血症(白蛋白校正后的血清钙浓度≥3mmol/L或12mg/dI)患者，单次4mg的剂量是足够的。对中度高钙血症(白蛋白校正后的血清钙浓度<3mmol/L或<12mg/dI)，单次2mg有效。临床试验中的最高单次剂量为6mg，但并未提高疗效。
注意：经白蛋白校正过的血清钙浓度(mmol/L)
=血清钙浓度(mmol/L)－[0.02×白蛋白浓度(g/ L)]+0.8或
经白蛋白校正过的血清钙浓度(mg/d L)
＝血清钙浓度(mg/d L)﹢0.8×[4－白蛋白浓度(g/d L)]
大多数高钙血症病人的血钙水平在本品治疗后7天内降至正常范围。
本品单次2mg和4mg给药后中位病情复发时间 (白蛋白校正的血清钙浓度>3mmol/L)为18~19天，单次6mg，中位病情复发时间26天。
当前只有少数病人（50例）因高钙血症接受过第二次本品静脉治疗。
一般情况下本品只做一次使用，在高钙血症复发或首次治疗疗效不佳时可考虑重复用药。遵医嘱。
本品应经过静脉滴注给药，用药时将药物加入0.9％氯化钠注射液500ml或5％葡萄糖溶液500ml中静脉滴注不少于2小时。
骨痛治疗：
本品4mg稀释于不含钙离子的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，滴注时间不少于4小时。
注意事项：
为避免配伍禁忌，本品只允许与等渗氯化钠或5％葡萄糖溶液混合，不能与含钙溶液混合静脉输注。
特别说明不推荐本品经动脉给药治疗治疗高钙血症，如不小心经动脉或静脉外途径给药能够引起组织损伤，因此，必须保证本品经静脉给药。
【不良反应】
不良反应在频率分级按从高到低的顺序，标准如下：非常常见（≥10%），常见（≥1和＜10），不常见（≥0.1和＜1），罕见（≥0.01和＜0.1），非常罕见（≤0.01%）。
肿瘤引起的高钙血症的治疗
国外在该适应症中进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高，个别患者报告了流感样综合症包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表1列举了在试验中记录的不良反应（事件记录时无论因果关系判定结果如何）。
表1伊班膦酸钠治疗后肿瘤引起高钙血症的对照临床试验中报告不良反应的患者数（百分比）
系统器官分类/不良反应
频率数（%）（n=352）
代谢和营养障碍
常见：低钙血症

10（2.8）
肌肉骨骼和结缔组织疾病：
常见：骨痛
不常见：肌肉痛

6（1.7）
1（0.3）
全身疾病和给药部位反应：
非常常见：发热
不常见：流感样疾病
寒战

39（11.1）
2（0.6）
1（0.3）
注意：本表格汇总了伊班膦酸2mg和4mg剂量的数据。事件记录时无论因果关系判定结果如何。
肾脏排泄钙减少一般伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施。血清钙可能下降到低钙血症水平。
报告频率较低的其它反应如下：
免疫系统疾病：
非常罕见：超敏反应
皮肤和皮下组织疾病：
非常罕见：血管神经性水肿
呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：
非常罕见：支气管痉挛
对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双磷酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。
上市后经验
当前为止，没有关于静脉给予本品（1mg，2mg及静脉注射4mg）上市后经验的信息及本品新的安全性信息的报道。
下颔骨坏死在接受伊班膦酸治疗的患者中罕有报道。（见注意事项）。
【禁 忌】
对本品药物成分过敏和有严重肾脏疾病（如肾功能不全，血肌酐＞5mg/d L，或＞442µmol/L）者禁用。对其它双磷酸盐化合物过敏者，使用本品应谨慎。
妊娠和哺乳期妇女不应接受本品治疗，因为当前尚缺乏有关生殖毒性试验的资料和人类怀孕时的临床用药经验。
本品不能用于儿童，因为缺乏这方面的临床经验。
【注意事项】
乳腺癌骨转移患者的安慰剂对照、随机临床研究，未发现长期伊班膦酸钠治疗导致肾功能恶化的证据。但根据患者个体的临床评价，建议在伊班膦酸钠治疗期间密切监测其肾功能，血清钙、磷和镁离子浓度。
由于缺乏临床资料，有严重肝脏疾病（肝功能不全）时不应按上述推荐剂量给药。
有心衰危险性的病人应避免过度水化。
在开始伊班膦酸钠治疗转移性骨病之前，应当有效地治疗低钙血症以及其它骨骼和矿物质代谢异常。足量摄取钙和维生素D对于所有患者都非常重要，对无法从饮食中足量摄取的患者，应考虑钙和/或维生素D治疗。可能出现低钙血症，患者的血清钙水平应相应校正。
下颔骨坏死在接受双磷酸盐治疗的患者中已有报道。多数病例来自于接受牙科治疗的癌症患者，但部分来自于绝经后骨质疏松症及其它疾病的患者。已知下骸骨坏死的危险因素包括癌症，伴随治疗（如化疗，放疗，皮质类固醇激素）及伴随疾病（如贫血，感染，已有齿科疾病）。多数报道病例来自于静脉注射双磷酸盐的患者，但部分来自于口服治疗的患者。
在治疗期间，这些患者应尽可能避免进行有创齿科手术。对于在双磷酸盐治疗期间发生下颔骨坏死的患者，齿科手术可能导致病情恶化。对需要进行齿科手术的患者，当前尚无资料表明中断双磷酸盐治疗是否能够降低下颌骨坏死的危险。主治医师应根据患者个体的收益/风险评估进行临床判断，指导每个患者的管理计划。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠分类C
妊娠和哺乳期妇女不应使用本品。
妊娠
生育研究中，静脉注射伊班膦酸1.2mg/kg/day消弱了雌性大鼠的受孕能力，口服伊班膦酸1.0至16.0mg/kg/day和静脉注射1.2mg/kg/day时降低着床点的数量。口服伊班膦酸5.0至20.0mg/kg/day和静脉注射0.05至0.5mg/kg/day影响自然分娩（难产）。没有证据显示伊班膦酸对大鼠有任何胚胎毒性或致畸的影响。大鼠口服伊班膦酸10至100mg/kg/day或静脉注射1mg/kg/day时，内脏变异（甚于输卵管综合症）增加。伊班膦酸应用于兔时，当剂量达到口服20mg/kg/day或静脉注射0.07mg/kg/day时没有证据显示任何胚胎毒性或致畸的影响。
尚无妊娠妇女使用本品的临床经验。
哺乳
对伊班膦酸能否经过人类乳汁排泌当前尚不清楚。研究显示，哺乳期大鼠静脉注射本品后，在其乳汁中可检测到低水平的伊班膦酸。
伊班膦酸不应当在哺乳期使用。
【儿童用药】本品不能用于儿童，因为缺乏这方面的临床经验。
【老年用药】见“用法用量”。
【药物相互作用】
伊班膦酸钠不应当与含钙溶液混合。
在多发性骨髓瘤患者中，没有观察到本品与美法仑/泼尼松龙并用时产生相互作用。
其它在绝经后妇女中进行的药物相互作用研究显示，本品与她莫昔芬或者激素替代治疗（雌激素）之间没有任何潜在的相互作用。
健康男性志愿者和绝经后妇女，静脉注射雷尼替丁使伊班膦酸生物利用度增加约20%（在伊班膦酸利用度的正常范围内），这可能是由于胃酸减少引起。但当本品与H2受体拮抗剂或其它增加胃内PH值的药物合用时，不需要调整剂量。
在药物清除方面，未发现具有临床意义的药物相互作用。伊班膦酸仅经过肾脏排泄清除，且未经任何生物转换。其排泄途径似乎不包括已知与其它活性成分排泄相关的酸碱转运系统。另外，伊班膦酸对主要的人肝脏P450同工酶无抑制作用，而且不能诱导大鼠肝脏细胞色素P450系统。由于在治疗浓度时与血浆蛋白结合较少，因此伊班膦酸不能取代其它活性成分。
建议双磷酸盐与氨基糖甙类药物并同时应当谨慎，因为两者均可导致延迟性血钙降低，还应当注意可能伴发的低镁血症。
在临床研究当中，伊班膦酸钠与常规抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药并用，未出现临床显著的相互作用。
以上药物相互作用研究仅在成人中进行。
【药物过量】
至今尚无本品急性中毒的经验。
由于临床前试验中高剂量本品对肝和肾脏均有毒性，因此治疗中应监测肝肾功能。
如出现治疗相关的低钙血症（血钙水平很低），可予静脉葡萄糖酸钙纠正。
【药理毒理】
伊班膦酸钠属双磷酸盐化合物，能特异地作用于骨组织，对骨骼的特异性选择作用是由于双磷酸盐对骨骼中的无机物具有高度亲和性。双磷酸盐经过抑制骨细胞的活性起作用，但其确切的作用机理尚不清楚。
体内试验中，伊班膦酸能预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。经过对Ca45的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。
当伊班膦酸的剂量远高于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。
研究表明，伊班磷酸抑制肿瘤引起的溶骨现象，特别对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。
【药代动力学】
在正常健康志愿者体内进行了伊班膦酸0.5、1.0、2.0mg单次静脉注射后的药代动力学研究，在20例绝经后妇女体内进行了2.0、4.0、6.0mg单次静脉注射后的药代动力学研究。结果显示下列药代动力学参数与给药剂量无关：终末半衰期10~16小时；总清除率130ml/min；肾脏清除率88 ml/min；肾脏重吸收率（0-32小时）60%；表观分布容积160L。伊班膦酸的体内清除过程分两相进行。静脉给药后部分以原形经尿排出，其余部分与骨组织结合。
伊班膦酸单次2、4和6mg静脉滴注2小时给药，其药代动力学参数与剂量相关。单次6mg静脉滴注2小时后的血清峰浓度为328ng/ml，而单次2mg静脉滴注2小时后的峰浓度为246ng/ml。
当前，尚无高钙血症、肝或肾功能不全时的药代动力学资料。
伊班膦酸与血浆蛋白的结合率与其血清浓度无关。当伊班膦酸浓度达 ng/ml时，其蛋白结合率为99%，但治疗剂量下不会达到如此高的血药浓度。虽然推测伊班膦酸可能与骨组织长期结合，但缺乏相关的临床资料。
【贮 藏】遮光，密闭，室温（15~25℃）保存。
【包 装】安瓿包装，2支/盒。
【有 效 期】 24个月。
【执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-251）- Z
【批准文号】国药准字H 0379（1ml:1mg）国药准字H 0347（2ml:2mg）
【生产企业】
企业名称：南京恒生制药厂
生产地址：南京市溧水县经济开发区机场路18号
邮政编码：211200
电话号码：
传真号码：
网 址：.com

核准日期： 05月23日
伊班膦酸钠注射液说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：伊班膦酸钠注射液
商品名称：佳诺顺
英文名称：Sodium Ibandronate Injection
汉语拼音：Yibanlinsuanna Zhusheye
【成 份】
本品主要成分为伊班膦酸钠。
化学名称：[1-羟基-3-（N-甲基-N-戊胺基）亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物。
化学结构式：

分子式：C9H22NNaO7P2·H2O
分子量：359.23
辅料：醋酸、醋酸钠、氯化钠、注射用水。
【性 状】
本品为无色的澄明液体。
【适 用 症】
伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。
【规 格】
2ml:2mg（以伊班膦酸计）。
【用法用量】
本品应在医院内使用。
在用本品治疗前应适当给予0.9％生理盐水进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度及肿瘤种类决定。
在大多数重度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙*≥3mmol/L或12mg/dI)，可单剂量给予4mg；
在中度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙<3mmol/L或<12mg/dI)，2mg即为有效剂量；
国外临床研究最高剂量6mg，但本剂量并未使疗效进一步增加。
*经白蛋白纠正的血清钙(mmol/L)
=血清钙(mmol/L)-[0.02*白蛋白(g/l)]+0.8或
经白蛋白纠正的血清钙(mg/dI)
＝血清钙(mg/dI)+0.8*[4-白蛋白(g/dI)]
在多数病人，升高的血清钙水平在7天内降至正常范围。
在给药2~4mg的病人，复发(经白蛋白纠正的血钙水平再次升高>3mmol/L)的平均天数为18~19天。
在给药达6mg的病人，复发的平均天数为26天。
应将本品稀释于不含钙离子的0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液500-750ml中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。一般情况下本品只做一次使用，如有需要可遵医嘱重复使用。为治疗高钙血症，有50名病人，接受了第二次治疗。在高钙血症复发或疗效不好的病人可考虑再次给药治疗。
【不良反应】
少数病人可出现体温升高，有时也会出现类似流感的症状，例如发烧、寒战、类似骨骼和/肌肉疼痛的情况。在大多数情况下，不需要专门治疗，几小时或几天之后，症状会自动消失。个别病例还会出现胃肠道不适。
由于肾脏钙的排泄减少，常伴有血清膦酸盐水平降低(一般不需治疗)。血清钙的水平可能会降至正常以下。
【禁 忌】
对本品或其它双膦酸盐过敏者禁用。严重肾功能不全者（血清肌酐＞5mg/dl）禁用。
【注意事项】
1、本品不得与其它种类双膦酸类药物合并使用。
2、动物实验中本品曾发生肝、肾毒性，故肝、肾功能损伤者慎用。
3、使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷、镁等电解质水平及肝、肾功能。
4、有心功能衰竭危险的病人应避免过度水化治疗。
5、未研究输注本品对司机及使用机器者的反应能力及警觉性的影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
儿童禁用。
【老年用药】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
【药物相互作用】
本品与氨基糖甙类药物同用时，可能导致血钙水平长时间下降，同时可能还存在血镁过低的情况，故此时应格外小心谨慎。尚未进行本品与其它药物间相互作用研究。
【药物过量】
当前还没有治疗本品急性中毒的经验。当发生有临床意义的低血钙时，应静脉给予葡萄糖酸钙来升高血钙。
【药理毒理】
药理作用：本品为双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可能主要经过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收的作用。其作用机理可能还与本品直接改变破骨细胞的形态学或直接抑制成骨细胞介导的细胞因子等有关。
【药代动力学】
据文献报道，健康志愿者和绝经期妇女的AUC和Cmax在剂量2，4和6mg时与剂量呈线性相关，单次静脉给药4mg时，AUC（药时曲线下面积）为577ng·h/ml，Cmax（血浆峰浓度）为159ng/ml，t1/2（半衰期）为1.56h，CL（药物清除率）为130ml/min。艾本的主要排泄途径为肾脏，大部分药物以原形自尿排泄。
【贮 藏】
遮光，密闭保存。
【包 装】
安瓿包装，2支/盒。
【有 效 期】 
24个月。
【执行标准】
WS1-（X-251）- Z
【批准文号】
国药准字H 0347
【生产企业】
企业名称：南京恒生制药厂
生产地址：南京市溧水经济开发区机场路18号
邮政编码：211200
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网 址：.com